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叶酸拮抗剂类药物研究进展孙居锋郭志雄潘惠英陈立功*(天津大学药物科学与技术学院天津 300072)摘要由于叶酸在细胞内生物合成中所起的关键作用，细胞内叶酸代谢已成为癌症化疗的一个重要的有吸引力的作用靶点，作用于叶酸途径的各种酶尤其是二氢叶酸还原酶(DHFR)和胸苷合成酶(TS)成为药物设计和开发的重要研究对象。
本文主要讨论了作用于叶酸代谢途径上几种主要酶的拮抗剂，包括经典和非经典等结构多样的叶酸拮抗剂及其研究进展。
关键词经典叶酸拮抗剂非经典叶酸拮抗剂二氢叶酸还原酶(DHFR) 胸苷合成酶(TS)Progress of Antifolate DrugsSun Jufeng, Guo Zhixiong, Pan Huiying, Chen Ligong *(College of Pharmaceutical and Biotechnology, Tianjin University, Tianjin 300072 )Abstract The folate metabolism became an important and attractive target of cancer chemotherapy because of the essential role in the biosynthesis of cell. The enzymes which depend on folate, especially dihydrofolate reductases(DHFR) and thymidylate synthase(TS), have been the most interesting subject of drug design and development.This article presents the state of inhibitors of a few kinds of key enzymes, including classical antifolates and non-classical antifolates mainly and the progress of the research.Key words Classical-antifolate, Nonclassical-antifolate, Dihydrofolate reductases(DHFR), Thymidylate synthase(TS)存在于自然界的叶酸有二氢叶酸和四氢叶酸两种形式，而在人体中只有四氢叶酸才具有生理功能，二氢叶酸还原酶(DHFR)催化叶酸或7,8-二氢叶酸(FH2)，将其转化为四氢叶酸(FH4)；四氢叶酸是一碳单元的传递体，而一碳单元是指在人体新陈代谢过程中含有一个碳原子的基团，例如甲基、羟甲基等。
叶酸临床应用研究进展叶酸，这个看似普通却又至关重要的营养素，在临床医学中的应用正不断拓展和深化。
从预防胎儿神经管缺陷到参与多种疾病的治疗，其作用日益受到重视。
一、叶酸的基本概述叶酸，也称为维生素 B9，是一种水溶性维生素。
它在人体内不能合成，必须从食物中摄取，如绿叶蔬菜、豆类、坚果等。
叶酸在细胞分裂和生长过程中发挥着关键作用，尤其是对于快速增殖的细胞，如造血细胞和胚胎细胞。
二、叶酸在预防胎儿神经管缺陷中的应用胎儿神经管缺陷是一种严重的先天性畸形，包括无脑畸形、脊柱裂等。
研究表明，孕妇在孕前和孕早期补充足够的叶酸，可以显著降低胎儿神经管缺陷的发生率。
这一发现使得孕前和孕早期的叶酸补充成为了优生优育的重要措施。
为了达到良好的预防效果，建议备孕妇女从孕前 3 个月开始，每天补充 04 08 毫克的叶酸，直至孕早期结束。
对于有过神经管缺陷生育史的妇女，补充剂量可能需要增加至 4 5 毫克。
三、叶酸与心血管疾病心血管疾病是全球范围内的主要健康问题之一。
近年来的研究发现，叶酸在心血管疾病的预防和治疗中也具有一定的作用。
高同型半胱氨酸血症被认为是心血管疾病的独立危险因素之一。
叶酸可以参与同型半胱氨酸的代谢，降低其水平，从而降低心血管疾病的风险。
一些临床研究表明，补充叶酸可以降低血浆同型半胱氨酸水平，对预防冠心病、脑卒中等心血管疾病具有一定的益处。
然而，叶酸在心血管疾病中的应用仍存在一些争议。
一些大规模临床试验并未得出明确的阳性结果，可能与研究对象的基线特征、叶酸补充的剂量和时间、以及与其他营养素的相互作用等因素有关。
四、叶酸与癌症叶酸与癌症的关系较为复杂。
一方面，叶酸缺乏可能增加某些癌症的发生风险，如宫颈癌、结直肠癌等。
叶酸在 DNA 合成和修复过程中起着重要作用，缺乏时可能导致 DNA 损伤和基因突变，从而促进癌症的发生。
另一方面，在某些癌症的治疗中，叶酸的作用也在被探索。
例如，在一些化疗方案中，叶酸可以增强化疗药物的疗效，同时减轻其毒副作用。
叶酸（folicacid ，FA ）在体内参与一碳单位转移、DNA 甲基化、甲硫氨酸合成、嘌呤合成等多个代谢过程，对细胞分裂、细胞稳态、基因表达具有重要的调控作用。
FA 缺乏导致成人患心血管疾病和癌症的风险增加［1］。
补充FA 使心血管疾病患者血浆同型半胱氨酸（homocysteine ，Hcy ）浓度降低25%，患者发生脑卒中的风险降低［2］。
先天性心脏病（congenital heart defect ，CHD ）是婴幼儿最常见的先天性畸形，约占各种先天畸形的28%，我国每年新增CHD 患者15～20万。
多项研究报道，FA 缺乏是CHD 发生的重要因素［3］。
应用含FA 的复合维生素补充剂可预防40%的CHD ［4］。
此外，FA 还存在抑制血管内皮细胞增殖与迁移的作用［5］，揭示其在抑制血管生成方面的作用。
但过度使用FA ，则可能导致部分人群产生副作用，如在维生素B12缺乏人群中过量使用FA ［6］，其贫血、认知缺陷症状会加重，血浆甲基丙二酸和高半Hcy 浓度升高。
这也提示我们在使用FA 预防、治疗疾病的过程中需要把握好剂量。
本文就FA 在心血管疾病、CHD 及血管新生过程中的作用进行综述。
1叶酸及其受体FA 是1种水溶性B 族维生素，由蝶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸3种成分组成。
人体不能合成FA ，需从食物中获得。
食物中FA 主要以多聚谷氨酸的形式存在，多聚谷氨酸在消化道内被叶酰γ谷氨酰羧肽酶（FGCP ）分解为单谷氨酸，再还原至四氢FA （tetrahydrofolic acid ，THF ），才被小肠吸收。
FA 主要有3种受体：（1）还原FA 载体（RFC ）。
还原FA 载体在人体整个发育过程中均表达，有组织特异性，对还原型FA 有较高亲和力，是最主要的FA 受体。
（2）FA 受体。
FA 受体通过糖基化的磷脂酰肌醇与细胞表面连接，通过受体介导的内吞作用吸收FA 。
FA 受体有α、β和γ3种异构单体。
1鸡机体脂代谢的特殊性肉鸡养殖产业是我国畜禽养殖产业中占比很大的一类，肉鸡养殖产业的发展对于整个畜牧养殖产业的进步有着非常关键的作用。
研究发现肉鸡机体的脂代谢过程和其他动物有所差异，首先是肉鸡脂肪酸的合成位点有所不同，常见的脊椎动物机体中脂肪酸的合成位点主要是消化道上的黏膜细胞、机体的肝脏组织以及脂肪组织等，部分哺乳动物的乳腺组织也是合成脂肪酸的重要位点[1]。
黏膜细胞主要通过利用饲料中的脂肪酸，对脂肪酸进行不同程度的转化，通常这些组织部位可以通过利用乙酰辅酶A 合成脂肪酸。
在反刍动物机体中，脂类物质的合成位点主要是机体中的脂肪组织，同时反刍动物在生长过程中，消化道通过吸收利用日粮中的碳水化合物，转化成为乙酸、丙酸和丁酸等，主要是瘤胃组织，乙酸是畜禽机体中合成脂类物质的重要前体物，包括脂肪组织和乳腺组织中，乙酸均是重要的脂类物质合成来源。
猪的机体中合成脂类物质的情况和反刍动物相类似。
而在肉鸡机体中，脂肪酸主要在肝脏中合成代谢，人类机体也与之类似。
啮齿类动物和兔子的机体中对于脂类物质的合成代谢主要发生在肝脏和脂肪组织中。
动物机体中的脂肪组织在不同的生长阶段的组成也有所差异，在人类机体和大部分哺乳动物机体中，脂肪组织可以分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织，正常生理条件下，白色脂肪组织主要用于储存脂肪和能量，而褐色脂肪组织主要用于产热，机体中脂肪组织中成熟的中脂肪细胞占到总体的1/3～2/3，脂肪组织中还包括血细胞、周皮细胞、上皮细胞等，还存在很多不同分化程度的脂肪组织前体细胞，包括纤维母细胞、免疫细胞等。
在小鼠的试验中发现，小鼠在胚胎期和出生的时候，机体内还没有白色脂肪组织，但是人类机体中以及兔子和猪等动物中，在胚胎生长发育的后期阶段，机体中便会出现白色脂肪组织，肉鸡在胚胎孵化的第12天左右，鸡胚的腿部和颈部组织中便会开始出现白色脂肪组织，但是肉鸡机体中主要是白色脂肪组织，棕色脂肪组织在肉鸡机体中含量较低，而且在肉鸡机体中的研究主要集中在白色脂肪组织，同时肉鸡的脂肪组织中脂肪细胞纯度相对较高，而其他很多动物脂肪组织中不仅只有脂肪细胞，还有很多其他的细胞。
叶酸的临床新用途叶酸(Folic Acid)与DNA 的合成及红细胞生成密切相关，可用于各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞性贫血，妊娠期、哺乳期妇女预防给药及慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏。
此外，本品在治疗婴幼儿腹泻、慢性萎缩性胃炎、肺癌癌前病变等疾病方面也取得了较好效果。
药理作用：叶酸经叶酸还原酶及二氢叶酸还原酶的作用，形成四氢叶酸，后者与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成，并与维生素B共同促进红细胞的生长和成熟。
临床新用途：1.婴幼儿腹泻：婴幼儿腹泻是儿科常见疾病，目前尚无有效治疗方法，此病发生的主要病原为轮状病毒。
叶酸除对病毒DNA 合成起关键作用外，还能在体内合成叶酸盐，后者对小肠黏膜上皮细胞有恢复功能，另外，本品还有恢复机体免疫功能的作用。
静脉补液、抗病毒等治疗的同时口服叶酸，每次1mg/kg,每日3次，静滴西咪替丁液每次10~15 mg/kg,每日1次治疗，疗效显著。
2.溃疡性结肠炎：溃疡性结肠炎患者采用中药灌肠液保留灌肠，每晚1次，在此基础上口服叶酸10 mg,每日3次。
有显著效果。
3.慢性萎缩性胃炎：叶酸缺乏是萎缩性胃炎形成的原因之一。
补充叶酸对慢性胃炎的萎缩、肠化、非典型增生有改善和逆转作用，能改善消化不良症状，阻断胃癌前病变的进展。
4.肺癌癌前病变：吸烟者容易引起支气管黏膜鳞状上皮化生，而鳞状上皮化生可能为肺癌的癌前病变。
吸烟者血中叶酸浓度低于不吸烟者，且烟雾中的氮氧化物和氰化物等致癌物质使叶酸不活化，叶酸不活化容易引起恶变。
补充叶酸可增强细胞抑制致癌物质作用，提高免疫系统功能。
治疗口服叶酸15mg 以及维生素B12 1.5 mg,每天1次;治疗6个月。
5.降低心血管疾病的危险：同型半胱氨酸(HCY)含量升高不仅增加动脉硬化而且也增加血栓形成及引发妊高征。
补充叶酸可以有效降低血浆HCY 水平，从而降低心血管疾病的危险及预防妊高征。
叶酸药理作用研究新进展叶酸是一种广泛存在于绿色蔬菜中的B族维生素，由于它最早从植物叶子中提取而得，故命名为"叶酸"。
叶酸的化学名为"蝶酰谷氨酸"，系由喋啶酸、对氨基苯甲酸与氨酸结合而成。
叶酸对人体的重要营养作用早在1948年即已得到证实，人类（或其他动物）如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。
此外，研究还发现，叶酸对孕妇尤其重要。
如在怀孕头3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷，从而增加裂脑儿，无脑儿的发生率。
其次，孕妇经常补充叶酸，可防止新生儿体重过轻、早产以及婴儿腭裂（兔唇）等先天性畸形。
近几年来，国内外学者陆续发现了叶酸有不少令人感举的新用途，其中包括：1、抗肿瘤作用国外研究人员发现，叶酸可引起发癌细胞凋亡，对癌细胞的基因表达有一定影响，故属于一种天然抗癌维生素。
2、对婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育有促进作用国外研究表明，在3岁以下的婴儿食品中添加叶酸，有助于促进其脑细胞生长，并有提高智力的作用。
美国食品与药物管理局（FDA）已批准叶酸可添加于婴儿奶粉中作为一种健康食品添加剂。
3、其他作用国内外研究人员发现：叶酸可作为精神分裂症病人的辅助治疗剂，它对此病有显著的缓解作用。
此外，叶酸还可用于治疗慢性萎缩性胃炎、抑制支气管鳞状转化以及防治因高同型半胱氨酸血症引起的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌梗塞等。
总而言之，叶酸成为继维生素C、维生素E之后国际市场上新崛起的一种保健维生素产品，其市场前景十分广阔。
叶酸是由喋啶，对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性B族维生素，亦称为维生素BC或维生素M；为机体细胞生长和繁殖所必需的物质。
帮助蛋白质的代谢。
并与维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟。
是制造红血球不可缺少的物质。
在体内叶酸以四氢叶酸的形式起作用，四氢叶酸在体内参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化。
在制造核酸（核糖核酸、脱氧核糖核酸）上扮演重要的角色。
人体在利用糖分和氨基酸时的必要物质。
效用促进乳汁的分泌；防治肠内的寄生虫和食物中毒；增进皮肤的健康；有镇痛剂的作用；与泛酸及对氨基苯甲酸一起服用时，可防止白发；在身体衰弱（健康状态不良）时，可增进食欲；防止口腔粘膜溃疡；预防贫血。
适应症状）因叶酸缺乏而引起的巨幼红细胞性贫血。
或婴幼儿期，妊娠期，哺乳期妇女，长期使用避孕药，止痛药，抗惊厥药，肾上腺皮质激素等所致的叶酸缺乏。
缺乏症叶酸缺乏时，脱氧胸苷酸，嘌呤核苷酸的形式及氨基酸的互变受阻，细胞内DNA合成减少，细胞的分裂成熟发生障碍，引起巨幼红细胞性贫血。
小肠疾病能干扰食物叶酸的吸收和经肝肠循环的再循环过程，故叶酸缺乏是小肠疾病常见的一种并发症。
体内过程叶酸在肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，在肝内二氢叶酸还原酶的作用下，转变为具有活性的四氢叶酸。
后者是体内转移“一碳基团”的载体，是DNA合成的主要因素。
经口服给药，在胃肠道（主要是十二指肠上部）几乎完全被吸收，5—20分钟后可出现在血中，1小时后可达最高血药浓度。
大部分主要贮存在肝内，体内的叶酸主要被分解为喋呤和对氨基苯甲酰谷氨酸。
血浆半衰期约为40分钟。
由胆汁排至肠道中的叶酸可再被吸收，形成肝肠循环。
影响叶酸吸收的原因慢性酒精中毒时，每天从食物中摄取叶酸的量大受限制，叶酸的肝肠扦环也可能由于酒精对肝实质细胞的毒性作用而发生障碍。
但这是很容易纠正的，只要恢复正常饮食，就足以克服酒精的影响。
另外，抑制二氢叶酸还原酶的药物如甲氨喋呤，甲氧苄氨嘧啶和干扰叶酸吸收的药物如某些抗惊厥药，口服避孕药都能降低叶酸的血浆浓度，严重时能引起巨幼红细胞性贫血，这是由这两种药物在细胞内代谢有最后的共同通路所造成的。
还有在妊娠，哺乳期间，都可导致体内叶酸需求增多，是叶酸补充的指征。
每日摄取量成人的建议是180～200mcg，孕妇加倍，哺乳期的妇女在头6个月需要280mcg，之后的6个月则需260mcg；不良反应与注意问题在肾功能正常的患者中，很少发生中毒反应。
偶可见过敏反应。
个别病人长期大量服用叶酸可出现厌食，恶心，腹胀等胃肠道症状。
大量服用叶酸时，可出现黄色尿。
叶酸口服可很快改善巨幼红细胞性贫血，但不能阻止因维生素B12缺乏所致的神精损害的进展，且若仍大剂量服用叶酸，可进一步降低血清中维生素B12含量，反使神经损害向不可逆转方面发展。
药物相互作用维生素C与叶酸同服，可抑制叶酸在胃肠中吸收，大量的维生素C会加速叶酸的排出，所以，摄取维生素C在2g以上的人必须增加叶酸的量；抗生素类药物可影响微生物法测定血清或红细胞中叶酸的浓度，出现浓度偏低的现象。
正使用苯妥英（抗癫痫药），或是服用雌激素、磺胺类药物、苯巴比妥（安眠药与镇定剂）、阿司匹林时，应该增加叶酸的摄取量；大量摄取叶酸会使服食二苯乙内酰脲的癫痫症患者产生痉挛现象。
甲氧喋啶，乙胺嘧啶等对二氢叶酸还原酶有较强的亲加力，能阻止叶酸转化为四氢叶酸，中止叶酸的治疗作用。
叶酸之敌水、磺胺药剂、阳光、雌激素、食品加工（特别是煮沸）、高温。
紫外线可使叶酸溶液失去活性，碱性溶液容易被氧化，在酸性溶液中对热不稳定，故应遮光，密封保存。
建议如果您是常喝酒的人，多摄取叶酸为好；有许多人在短期间内每天摄取1～5mg的叶酸，结果皮肤上的斑点消失了。
如果您感觉到似乎要生病，或者是已经生病了，必须要摄取抗紧张感的营养补品，切记要先查看其中是否含有充分的叶酸。
叶酸不足时，抗体会减少，抵抗力将减弱；富含叶酸的食物深绿叶蔬菜、胡萝卜、蛋黄、杏、南瓜、豆类、全麦面粉叶酸与优生准备受孕之前，准妈妈准爸爸除了基本的戒烟、戒酒之外，还必须保持一份愉快的心情，而准妈妈最好在准备怀孕的前3个月开始摄取叶酸。
根据研究指出在怀孕前开始每天服用400μg的叶酸，可降低70%的新生儿神经管缺陷（NTDs）发生机率。
因此，准备怀孕的女性们，应在怀孕前就开始每天服用400μg的叶酸。
另外，怀孕期的准妈妈们，正确地摄取维他命是很重要的，复合维他命（含丰富的维他命A、B6、B12、C、叶酸）和综合矿物质（要含有1000mg的钙、500mg的镁），对预防宝宝的脑部、神经缺陷也非常重要。
叶酸拼音名：Yesuan英文名：Folic Acid书页号：2000年版二部－137C19H19N7O6 441.40本品为N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢-6-蝶啶) 甲氨基] 苯甲酰基]-L-谷氨酸。
按无水物计算，含C19H19N7O6应为95.0～102.0％。
【性状】本品为黄色或橙黄色结晶性粉末；无臭，无味。
本品在水、乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中不溶；在氢氧化钠或碳酸钠的稀溶液中易溶。
【鉴别】(1) 取本品约0.2mg ，加0.4 ％氢氧化钠溶液10ml，振摇使溶解，加高锰酸钾试液1 滴，振摇混匀后，溶液显蓝绿色；在紫外光灯下，显蓝绿色荧光。
(2) 取本品，加0.4 ％氢氧化钠溶液制成每1ml 中含10μg 的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在256nm、283nm±2nm与365nm±4nm的波长处有最大吸收。
在256nm与365nm波长处的吸收度比值应为2.8～3.0 。
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱光（光谱集93图）一致。
【检查】水分取本品约0.1g，精密称定，加氯仿－无水甲醇(4:1)5ml，照水分测定法（附录ⅧM第一法A）测定，水分不得过8.5％。
炽灼残渣不得过0.1 ％（附录ⅧN）。
【含量测定】照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾6.8g与0.1mol/L氢氧化钾溶液70ml、加水稀释成约850ml 并调节pH至6.3 ±0.1 ，加甲醇80ml，用水稀释成1000ml的溶液为流动相；检测波长为254nm 。
叶酸峰和内标物质峰的分离度应符合要求。
内标溶液的制备取烟酰胺适量，加水溶解并稀释成每1ml中含1.0mg 的溶液，摇匀，即得。
测定法取叶酸对照品约5mg ，精密称定，置25ml量瓶中，加0.5 ％氨溶液约15ml溶解，精密加入内标溶液5ml ，用同一溶剂稀释至刻度，摇匀，取10μl 注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品，同法测定。
按内标法以峰面积计算，即得。
【类别】抗贫血药。
【贮藏】遮光，密封保存。
【制剂】叶酸片孕前正确补充叶酸有六点注意如何正确补充叶酸，可能许多妈妈还不是很熟悉，叶酸是一种水溶性的维生素。
别看叶酸在人体内来起来似乎不太起眼，可它却是蛋白质和核酸合成的必需因子，血红蛋白、红细胞、白细胞快速增生、氨基酸代谢、大脑中长链脂肪酸如DNA的代谢等都少不了它，在人体内具有不可或缺的作用。
孕前正确补充叶酸6点注意1、叶酸补充的关键期胎儿期内，脑的发育最早也最为迅速;孕早期(3～6周)正是胎儿中枢神经系统生长发育的关键时期。
妊娠第4周末胚胎就形成了原始脑泡，虽然在第8周时胎儿的身长只有3公分左右，体重也只增加2克多，但是这时候他的脑细胞增殖迅速，最易受到致畸因素的影响。
如果在此关键时候补充叶酸，可使胎儿患神经管的危险减少50%～70%。
2、爸爸妈妈一起补孕妈妈们在怀孕早期有时会疏忽大意，并不确定自己怀孕了，可能会错过补充叶酸最佳时机。
有专家建议，可能怀孕或者计划要个小宝宝的女性应注意每天补充叶酸，以防止小宝宝来"报到"时，自己还没做好准备，措手不及。
对于计划想当爸爸的男性而言，叶酸不足会降低精液的浓度，还可能造成精子中染色体分离异常，会给未来的宝宝带来患严重疾病的极大可能性。
计划中的准爸爸、准妈妈们，都不要忘记补充叶酸哦!3、每天补充600毫克人体内叶酸总量约5～6毫克，但人体不能自己合成叶酸，只能从食物中摄取，加以消化吸收。
宝宝在妈妈体内不断生长发育，妈妈的叶酸通过胎盘转运给他，胎盘组织与子宫的不断增长，叶酸的需求量越来越大，如不能有意识地补充，会使叶酸水平降低。
专家认为，孕妈妈每天需补充600～800微克叶酸才能满足宝宝生长需求和自身需要。
4、叶酸补充有讲究含叶酸的食物很多，但由于叶酸遇光、遇热就不稳定，容易失去活性，所以人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。
如：蔬菜贮藏2～3天后叶酸损失50%～70%;煲汤等烹饪方法会使食物中的叶酸损失50%～95%;盐水浸泡过的蔬菜，叶酸的成份也会损失很大。
因此，孕妈妈们要改变一些烹制习惯，尽可能减少叶酸流失，还要加强富含叶酸食物的摄入，必要时可补充叶酸制剂、叶酸片、多维元素片。
5、寻找叶酸食物绿色蔬菜莴苣、菠菜、西红柿、胡萝卜、青菜、龙须菜、花椰菜、油菜、小白菜、扁豆、豆荚、蘑菇等新鲜水果橘子、草莓、樱桃、香蕉、柠檬、桃子、李、杏、杨梅、海棠、酸枣、山楂、石榴、葡萄、猕猴桃、草莓、梨、胡桃等动物食品动物的肝脏、肾脏、禽肉及蛋类，如猪肝、鸡肉、牛肉、羊肉等豆类、坚果类食品黄豆、豆制品、核桃、腰果、栗子、杏仁、松子等谷物类大麦、米糠、小麦胚芽、糙米等6、叶酸不能滥补1)、长期服用叶酸会干扰孕妈妈的锌代谢，锌一旦摄入不足，就会影响胎儿的发育。
