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《病理生理学》课件：10细胞信号转导异常与疾病

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动物医学-病理生理学《细胞信号转导障碍与疾病》课件

动物医学-病理生理学《细胞信号转导障碍与疾病》课件

PKA底物举例
底物名称
受调节的通路
糖原合酶
糖原合成
磷酸化酶 b 激酶 丙酮酸脱氢酶 激素敏感脂酶
糖原分解 丙酮酸→乙酰辅酶A 甘油三脂分解和脂肪酸氧化
酪氨酸羟化酶
多巴胺、肾上腺素和去甲肾 上腺素合成
组蛋白H1 、组蛋白 H2B DNA聚集 蛋白磷酸酶1抑制因子1 蛋白去磷酸化
转录因子CREB
转录调控
• cGMP作用于cGMP依赖性蛋 白激酶，即蛋白激酶G （protein kinase G，PKG）
• 蛋白激酶不是cAMP和cGMP 的唯一靶分子
• 一些离子通道也可以直接受 cAMP或cGMP的别构调节。
2、脂类也可作为胞内第二信使
• 二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） • 花生四烯酸（arachidonic acid，AA） • 磷脂酸（phosphatidic acid， PA） • 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） • 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） • 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-
信号转导 应答反应
m7G
NH2 AAAAA
Translation
转录因子 染色质相关蛋白 RNA加工蛋白 RNA转运蛋白 细胞周期蛋白
细胞骨架
一、信号转导
（signal transduction）
指外界信号（如光、电、化 学分子）与细胞表面受体作用， 通过影响细胞内信使的水平变化， 进而引起细胞应答反应的一系列 过程。
• PKB还参与多种生长因子如PDGF、EGF、 NGF等信号的转导。
• 在细胞外基质与细胞相互作用的信号转导过 程中，PKB亦是关键信号分子。

第七章细胞信号转导异常与疾病精品PPT课件

第七章细胞信号转导异常与疾病精品PPT课件

ßR 融入， 证实该途径 。
用异丙肾致cAMP增多，
用心得安可阻断该反应。
（二）、Gi途径
Ach-M2R\Adr- α 2R-Gi- AC (-) - cAMP -PKA (-)
16
β-肾上腺素能受体、 胰高血糖素受体
α1-肾上腺素能受体 M2-胆碱能受体、血管紧张素Ⅱ受体
Gs蛋白
(＋) (－) 腺苷酸环化酶（CA）
11
12
分类: 根据G α 功能可分 Gs： stimulationG ，分子量4 . 5万，能使 AC激活，都有CTx结合区。 Gi ： inhibitionG，分子量4万，能使AC抑 制，都有PTx结合区。 Gp-激活磷酯酶（phospholipiase）的G蛋白 Gq-激活PLCβ介导IP水解。 Gt-与视觉有关 Ggust-与味觉有关 其他功能不明者用x、o或数字表示 如：Go 或Gx
岛素在糖代谢中的作用。
18
2. RTK介导的信号转导通路 （一）、 RTK-Ras-MAPK-ERK通路 （二）、 RTK-PLCr-DG-PKC- MAPK通路 （三）、 RTK-PI3K- MAPK通路 RTK的配体包括EGF，PDGF，Insuline, 多种应激原，促炎细胞因子也可激活MAPK 通路。
13
GPCR：G蛋白偶联受体，有7个跨膜段，目前是受体 中最大的超家族（人类基因组中第三大家族），包
括肽类激素受体、 α、ß、M受体等 GPCR配体：
激素类：PTH、TRH、ADH、NA、Ach等 神经递质、神经肽、趋化因子、光、气 味 多种药物： ß阻滞剂（心得安），组胺拮抗
剂（酮替芬），抗胆硷药（阿托 品），阿片等。
7
4、转录因子：AP-1、SRF、CREB、NFkB、 ERK、STAT等

病理生理学：第十章 细胞信号转导异常与疾病

病理生理学：第十章 细胞信号转导异常与疾病
不同信号转导通路之间存在交互通话(cross talk)
5
信号转导系统的构成
受体介导的信号通路5 个步骤组成：
受体特异性识别并结合胞外信号 分子， 形成受体－配体复合物， 导致受体激活
受体构象改变，导致信号初级跨 膜转导，靶细胞内产生第二信使 或活化的信号蛋白
胞内第二信使或胞内信号蛋白复 合物装配，起始胞内信号放大的 级联反应
（TGF-β）2
ⅡⅠ
GS
ⅡⅠ
Smad4 Smad4
Smad2
Smad2 -P Smad2 -P
细胞膜
SARA （—） Smad6,7
胞浆
P300
P300
Fast2
Smad4 Smad2 -P
P15、P21
核膜
Fast2
56
诱导CDK抑制因子的产生，将细胞阻滞与G1期
（二）高血压与心肌肥厚
►促增殖信号增多： 牵张刺激-心脏负荷 激素信号：AngII、ET-1 局部体液因子：TGF，FGF
15
3、与PTK（酪氨酸蛋白激酶）连接的受体 细胞因子受体、粘附分子（JAK-Stat） 4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 TGF-β受体超家族， PKA、PKC 5、TNF受体家族 死亡区，caspase蛋白，NF-kB 6、离子通道型受体 7、核受体介导的信号通路 配体依赖的转录调节因子，乙酰化组蛋白， 促进转录
2. 旁分泌型 信号释放至附近基质，作用于局部。如生长因子。
3. 化学突触型 信号为神经递质，释放至突触间隙，作用于突触 后膜（另一个神经元）。如乙酰胆碱与其受体。
4. 内分泌型 信号为激素，经血液作用于全身靶细胞。如性激 素与其受体（低浓度、全身、长效）。
5. 自分泌型 信号释放至周围基质，作用于自身。如细胞因子。

病理生理学课件：细胞信号转导异常与疾病

病理生理学课件：细胞信号转导异常与疾病
27
胰岛素不足与疾病
CST异常与疾病
胰岛细 胞受损
抗胰岛 素抗体
胰岛素↓
高血糖
糖尿病(Ⅰ型)
28
CST异常与疾病
儿茶酚胺过多与疾病
嗜铬细胞瘤细胞
儿茶酚胺
激动β1受体 激活Gs
cAMP-PKA 途径 心肌收缩加强、血压升高
29
信号转导异常与疾病
• 信号异常与疾病 ——信号分泌不足或过度
• 受体异常与疾病 ——遗传性、免疫性、继发性
细胞信号转导异常与疾病
Dysfunction of Cell Signal Transduction in Disease
1
主要内容
• 细胞信号转导的概述 • 细胞信号转导异常与疾病 • 信号转导调控与疾病的防治
2
概述
细胞信号转导的概念
• Cell Signal Transduction(CST) ：细胞通过 位于胞膜或胞内的受体，接受胞外信号， 通过复杂的细胞内级联信号转导，进而调 节胞内靶蛋白的活性或基因表达，使细胞 发生相应的生物学效应的过程。
CST异常与疾病
19p的IR突变
35
CST异常与疾病
受体异常与疾病
• 遗传性受体病
•
自身免疫性受体病
☆自身免疫性甲状腺病 ☆重症肌无力
• 继发性受体异常病
36
☆自身免疫性甲状腺病
CST异常与疾病
下 TRH 腺 TSH 甲 T3T4 靶
丘
垂
状
组
脑
体
腺
织
刺激性抗体
37
☆ Graves病（毒性甲状腺肿）
cAMP-PKA途径
受体
Gs
Gi

细胞信号转导异常与疾病(ppt)

细胞信号转导异常与疾病(ppt)

细胞信号：
• 生物细胞所接受是的信号既可以物理信号（光、 热、电流），也可以是化学信号，但是在有机 体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信 号。
• 化学信号一般通过受体起作用，故又称为配体 （ligand），从产生和作用方式来看可分为内 分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气 体分子等。
• 一种配体常可以有两种以上的受体。
细胞信号转导异常 与疾病(ppt)
（优选）细胞信号转导异常与 疾病
Cell signal transduction
signal
cell
Biological change
Proliferation Differentiation
Metabolism Function Stress Apoptosis
GDP
G
GTP
G
◆ G蛋白激活：GTP与Gα相结合 ◆ G蛋白失活：GTP酶水解GTP
激活态和失活态可以相互转化。
G蛋白活性的调节
受体
GDP
GDP G
G
GTP
效应蛋白 G
效应蛋白
GTP G
• G蛋白与激活态G蛋白的相互转换，在信号转 导的级联反应中起着分子开关的作用。当 GPCR被配体激活后， G 上的GDP被GTP所 取代，这是G蛋白激活的关键步骤。
oror lossdisease
第一节 细胞信号转导的概述
细胞信号转导的概念：（concept）
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信号分子的刺激， 经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程。
signal
cell
Biological change
Proliferation Differentiation

病理生理课件细胞信号转导异常与疾病

病理生理课件细胞信号转导异常与疾病

二、受体异常
（一）遗传性受体病
遗传性受体病概念：由于编码受体的基因突变使受体缺 失、减少或结构异常而引起的疾病。
1.受体数量改变引发的疾病
受体合成数量减少 组装或定位障碍 受体生成减少或受体降解增加 最终导致受体数量减少或缺失，出现受体功能丧失 导致靶细胞对配体不敏感。
家族性高胆固醇血症（FH）
(二)、抑制细胞增殖的信号转导过弱 ——生长抑制因子受体减少、丧失
第四节 细胞信号转导调控与疾病防 治的病理生理基础
• 临床已经试用了“信号转导疗法”
• 例如，多种受体的激动剂和拮抗剂，离子 通道的阻滞剂，蛋白激酶的抑制剂等。
类型
自身免疫性甲状腺病
刺激性TSH受体抗体↑——甲亢（Graves病） 抑制性TSH受体抗体↑——甲减（桥本病）
• （三）继发性受体异常
• 许多疾病过程中，可因配体的含量、PH、磷 脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变 化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中 有的是损伤性变化，有的是代偿性调节。
一、家族性尿崩症
V2R Gs cAMP PKA
AC ATP
H2O H2O H2O
集合管管腔膜
尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致：
Байду номын сангаас
ADH分泌减少
中枢性尿崩症
ADH-V2受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常
集合管上皮细胞对ADH的反应性降低
家族性肾性尿崩症
肢端肥大症和巨人症
adh分泌减少中枢性尿崩症adhv受体变异肾小管上皮细胞水通道蛋白aqp异常集合管上皮细胞对adh的反应性降低家族性肾性尿崩症垂体腺瘤gsgs生长抑素生长抑素gigi编码编码gsgs的基因点突变的基因点突变gsgs的的gtpgtp酶活性降低酶活性降低gsgs持续激活状态持续激活状态腺垂体腺垂体ghrhacghrhaccampcampghgh骨骼生长过度骨骼生长过度巨人症巨人症肢端肥大症肢端肥大症儿童儿童成人成人肿瘤细胞信号转导的改变是多成分多环节的肿瘤的早期主要是与增殖分化凋亡有关的基因发生改变造成调控细胞生长分化和凋亡信号转导异常使细胞出现高增殖低分化凋亡减弱等特征肿瘤晚期则主要是控制细胞黏附和运动性的基因发生变化使肿瘤细胞获得了转移性近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程导致肿瘤细胞增殖与分化异常

《病理生理学》课件：10细胞信号转导异常与疾病


细胞内效应分子
效应调节分子
细胞信号转导的典型过程
❖ 配体与细胞膜受体的识别与结合； ❖ 跨膜信号传递； ❖ 细胞内蛋白级联的信号转导； ❖ 细胞反应； ❖ 信号终止。
细胞信号的种类
物理信号
➢电 ➢磁场 ➢光 ➢声 ➢辐射 ➢热 ➢力 ➢渗透压
Integrin Signaling
ECM b a a b
❖ 非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞 内酪氨酸激酶偶联。
G蛋白偶联受体
G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特 征。
❖调节AC活性的GPCR：第二信息cAMP
兴奋性：b-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体 及味觉分子受体 抑制性：a-肾上腺素能受体
❖激活PLC- 的GPCR：第二信使DAG和IP3
❖ 抗受体抗体的类型：
➢ 刺激型抗体 ➢ 阻断型抗体
刺激型抗体： 可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转 导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病：又称毒 性弥漫性甲状腺肿，是最常见的一种甲状腺功能亢 进症。
阻断型抗体： 该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合， 从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶 细胞功能低下。如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺 炎）、重症肌无力。
❖ 蛋白激酶磷酸化是信号转导最重要和最普遍的调 节形式（ 1992年获诺贝尔奖）；
❖ G蛋白的鉴定和功能研究获1994年诺贝尔奖； ❖ 1998年Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro,
Ferid Murad三位美国科学家因对NO信号转导机 制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。
特点： ❖ 多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配
体结合的区域和产生效应的区域; ❖ 当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启

病理生理学 细胞信号转导与疾病 ppt课件


1、通过刺激或抑制型G蛋白 胰高血糖素 受体激活 催化 Gs的 β肾上腺素能 GDP与GTP交 ACTH 换—— αs- GTP AC ATP cAMP
βr复合体（与α亚基拮抗）
医学 10
2、通过抑制型G蛋白 α2肾上腺素能 M2胆碱能 生长激素抑制素 胰岛素 cAMP是重要的第二信使，其对细胞的调节作 用是激活蛋白激酶A， PKA来实现的。
医学 18
钙通路：
Ca++作为第二信使 启动多种细胞反应
(+) β细胞—胰岛素
触发肌收缩
与钙调蛋白结合（+） Ca++ -CaM激酶
医学
19
Ca++-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路： （Ca++-CaM－K）
钙调蛋白为钙结合蛋白，是细胞内重要的 调节蛋白。CaM是一条多肽链组成的单体 蛋白。人体的CaM有4个Ca++结合位点， Ca++与CaM结合，其构象发生改变而激活 Ca++-CaM-K。
一、G蛋白介导的细胞信号转导途径 G蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性
结合，位于细胞膜浆面的外周蛋白，分两 类①由αβγ 三个亚基组成三聚体，在
膜受体与效应器之间的信号转导中起中介
作用；②小分子G蛋白,只具有G蛋白α亚 基的功能，在细胞内进行信号转导。
医学 7
G蛋白偶联受体为只含一条肽链的糖蛋白，N端 在细胞外侧，C端在细胞内侧，中段形成七个 跨膜结构和三个细胞外环和内环，浆面第三个
环能与鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding
protein）——G蛋白相偶联，当受体被激活时， Gα上GDP为GTP取代 酶活性 第二信使 GTP-Ga和Gβγ 影响 蛋白激酶 生物效应。

细胞信号转导异常与疾病-PPT文档

如：糖皮质激素受体；性激素受体；甲状腺素受体等。
一、细胞信号转导的过程 （二）细胞信号的接受和转导
2.细胞信号转导的基本过程
受体 信号转导 生物效应
信息分子 信号分子
细胞内信号转导
细胞膜
膜受体介导的跨膜信号转导 核受体介导的信号转导
跨膜信号转导
Transmembrane signal transduction
（一）遗传性受体病
(Genetic disorders of receptor)
3、非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径
G H
GH receptor
JAK
JAK
STAT
P STAT
STAT
P STAT
Target gene
Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway
4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体
一、细胞信号转导的过程 （二）细胞信号的接受和转导
1.细胞受体 受体是指细胞或细胞内一些能与细胞 外信号分子相互作用的分子（蛋白质， 糖脂等）。 （1）膜受体：一般是跨膜糖蛋白，具有 膜外区、跨膜区和细胞内区。 如G蛋白偶联受体家族等 （2）核受体
核受体(Nuclear receptor)
位于胞浆或核内的受体，激活后作 为转录因子，在核内调节靶基因的转录 活性，从而诱发细胞特定的应答反应。
一、细胞外信号发放异常
（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少
如嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺
（二）病理性或损伤性刺激 1、病原体及其产物的刺激 Toll样受体
2、导致细胞损伤的理化刺激如多环芳烃使小鼠k-Ras突变，GTP酶突变
二、受体异常
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❖ 非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞 内酪氨酸激酶偶联。
G蛋白偶联受体
G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特 征。
❖调节AC活性的GPCR：第二信息cAMP
兴奋性：b-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体 及味觉分子受体 抑制性：a-肾上腺素能受体
❖激活PLC- 的GPCR：第二信使DAG和IP3
生物信号
主要指生物大分子的结构信号
➢ 蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三 维结构；
➢ 多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和 糖蛋白组成；
➢ 脂类：Caveolae介导的信号； ➢ 核酸：遗传信号传递系统的基础。
受体（receptor）
概念：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号 分子）并产生特定生物学效应的大分子物质。
血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受 体
❖光子受体：第二信使cGMP
G蛋白转导素
核受体
➢ 这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞 核，配基受体复合物在核内直接影响基因 表达。
➢ 包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视 黄酸受体、甲状腺素受体等。
图 4-2 蛋白激酶催化结构域的典型分区
GxGxxGxVAxK E
50aa
HRDLKxxN DFG APE DxWxxG R
N I II III IV V VIa VIb VII VIII IX X XI C
图 4-3 蛋白激酶家族结构示意图
激酶催化区
AGC group
CaMK group CMGC group
PTK group
“Other” group
T
TxY
特点： ❖ 多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配
体结合的区域和产生效应的区域; ❖ 当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启
动一系列过程，最终表现为生物学效应; ❖ 受体与配体间的作用具有三个主要特征：①特异
性；②饱和性；③高亲和力。
细胞受体分类
离子通道型受体
膜受体
具有酶活性的受体
G蛋白偶联型受体
b aa b
Src Tal FAK Pax
Vin
CAS
Tal
p
Pax
FAK Vin
p
p
பைடு நூலகம்
p
p
Src or kinas
Crk
SH2 SH3
Fyn e
Actin Cytoskeleton
JNK
SH2
p SH3 Sos SH3 Grb 2
Ras
ERK
化学信号 ➢ 小分子化学物质：cAMP、cGMP、 Ca2+、IP3、DAG ➢ 激素：GF ➢ 神经递质：Ach ➢ 细胞因子：TNF、IL-2 ➢ 多肽：
核受体
甾体激素受体
Transmembrane receptors
❖ 酪氨酸激酶受体，如PDGF受体、胰岛素受体、 EGF受体、FGF受体；
❖ 酪氨酸磷酸酶受体，如T细胞和巨噬细胞的CD45 蛋白；
❖ 鸟嘌呤环化酶(GC)受体，如心房肽受体; ❖ 丝氨酸/苏氨酸激酶受体，如activin和TGF-b受体;
第十章 细胞信号转导异常与疾病
基本要求
❖ 掌握细胞信号转导的概念; ❖ 熟悉细胞信号转导的过程的分子基础; ❖ 了解细胞信号转导异常性疾病防治的病理生
理基础。
第一节
细胞信号转导的概述
信号转导的研究历史
❖ 20世纪50年代受体和生长因子的鉴定为现代信号 转导奠定了坚实的基础；
❖ 第二信使cAMP的发现推动了信号转导研究的迅 速发展（1971年获诺贝尔奖）；
❖Specificity ❖Amplification ❖Transient ❖Reversible ❖Regulation ❖Network
Stage II
❖Proliferation ❖Differentiation ❖Transformation ❖Apoptosis ❖Activation ❖Migration ❖Aging
细胞内效应分子
效应调节分子
细胞信号转导的典型过程
❖ 配体与细胞膜受体的识别与结合； ❖ 跨膜信号传递； ❖ 细胞内蛋白级联的信号转导； ❖ 细胞反应； ❖ 信号终止。
细胞信号的种类
物理信号
➢电 ➢磁场 ➢光 ➢声 ➢辐射 ➢热 ➢力 ➢渗透压
Integrin Signaling
ECM b a a b
❖目前全球研究最热门的五大研究方向之一: 信号 转导;
❖目前全球药物开发四分之一集中在：信号通路上 的蛋白激酶。
The control of cellular processes by signal transduction
细胞信号（ Cell signal ）：
引起细胞反应的各种刺激或环境变化。
S
Y
Myr-
SH3 SH2 TM
AAD LIM LIM
TM PDZ
Y SxxxxxS/T
PKA PKG PKC
CaMK
CDK MAPK GSK-3
Src EGFR
MEK Raf TGFR LIMK
细胞信号转导 （Cell signal transduction）
❖ Intercellular communication ❖ Intracellular signal transduction ❖ 细胞水平的信号传导是指信号从细胞外到细胞
内的转移。
Stage I
Signaling Events
细胞信号转导研究是 当前生命科学领域的一个核心
❖当前细胞生物学研究的三大基本问题之一：基因 表达产物—主要是大量活性因子与信号分子，它 们是如何调节细胞最重要的生命活动过程的？
❖当前细胞基本生命活动研究的四大课题之一: 细 胞信号转导的研究;
❖全世界自然科学研究中论文发表最集中的三个领 域之一: 细胞信号转导;
❖ 蛋白激酶磷酸化是信号转导最重要和最普遍的调 节形式（ 1992年获诺贝尔奖）；
❖ G蛋白的鉴定和功能研究获1994年诺贝尔奖； ❖ 1998年Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro,
Ferid Murad三位美国科学家因对NO信号转导机 制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。
Cell signaling
Signaling cell Target cell
1. Synthesis 2. Release 3. Transport 4. Binding 5. Signaling 6. Desensitization
细胞信号转导的构成
细胞外信号分子 受体 细胞内信号分子
细胞外信号过程 细胞内信号转导