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新药临床试验的生物统计学指导原则.pptx

新药临床试验的生物统计学指导原则.pptx

二、整个临床试验需考虑的问题
(2)复合变量
如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定 单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个 指标组合起来构成一个复合变量(composite variable)。临 床上常采用的量表(rating scale)就是一种复合变量。
2019-11-7
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13
二、整个临床试验需考虑的问题
(1)随机化
随机化(randomization) 。包括分组随机和试验顺序 随机，与盲法合用，有助于避免在受试者的选择和分 组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。临床试 验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化方法。
2019-11-7
2019-11-7
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27
分为优效性（Superiority）检验
等效性（Equivalence）检验
非劣效性（Non-inferiority）检验
（1）优效性检验的目的是显示试验药优于对照 药，包括优于安慰剂，优于阳性对照药，剂量 间的优于比较。
H0： Hα：
或 双侧检验
2019-11-7
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28
（2）等效性检验的目的是确认两种或多种治疗 的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试 验药与阳性对照药在治疗上相当。
（3）非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效 果在临床上不劣于阳性对照药
在等效和非劣效检验中阳性对照药，需是正广 泛使用的，对相应适应症的疗效和用量已被证 实，使用它可以有把握地期望在阳性对照试验 中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法 和用量不得任意改动。
因素有关： • 设计的类型 • 主要变量的性质(数值变量或分类变量) • 临床上认为有意义的差值 • 检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。

医学统计学实验设计与临床试验设计PPT课件

医学统计学实验设计与临床试验设计PPT课件
精品课件资料
实验效应
c、观察指标的准确度和精密度 ►准确度：观察值与真实值的接近程度。主要受系统误 差影响。 ►精确度：相同条件下同一对象的同一指标进行重复观 察时，观察值与其均数的接近程度。主要受随机误差影 响。
精品课件资料
实验设计三原则
对照原则 control
随机化原则 randomization
重复原则 replication
在实验中应设立对照组，其目的是通过与对 照组效应对比鉴别出实验组的效应大小。
是指每个受试对象有相同的概率或机会被分 配到不同的处理组。
是指在相同实验条件下重复进行多次观察， 是消除非处理因素影响的又一重要方法。
精品课件资料
对照原则
只有设立了对照组，才能消除非处理因素对实验结果 的影响，从而使处理因素的效应得以体现。
等效性试验 equivalence
研究目的是要显示两种或多种处理的反应间 差异的大小，在临床上并无重要性的试验。
非劣效性试验 研究目的是显示所试验药的反应，在临床意 non-inferiority 义上不差于(非劣于)对照药的试验。
精品课件资料
临床试验的比较类型
检验假设
优效性检验 等效性检验
非劣效性检验
对处理因素的影响
影响评估
1.安排多个处理因素
1.因素或水平较多时，所需
2.分析多个因素的主效应和 试验组和样本量均较大
交互作用
精品课件资料
临床试验的比较类型
临床上认为一种药物的疗效与另外一种药物的疗效是 等效的，并不是指两者的疗效相等，而是两种药物的疗 效相差（πT－πC）不超过一个允许的范围（－Δ＜ πT －πC ＜Δ）。
精品课件资料
平行组设计 精品课件资料

临床试验相关统计知识教材 第二讲.ppt

临床试验相关统计知识教材 第二讲.ppt
G n X1X2 Xn
上式计算时需作连乘，还要开n次方，比较麻烦，一 般采用对数形式计算。
lg
G

lg x1

x2

x3

xn
1 n

1 n
lg
x1
lg
x2
lg
x3
lg
xn
1 lg x
n
G lg 1 lg x n
14
4～
22
8～
29
12～
18
16～
15
20～
6
24～
1
28～
2
累计频数ΣfL 14 36 65 83 98 104 105 107
累计频率(%) 13.1 33.6 60.7 77.6 91.6 97.1 98.1
100.0
结果：
百分位数
百分位数是一种位置指标，用PX表示。
百分位数是一个有序数列百等分的分割值。第50 百分位数(P50)也就是中位数，中位数是一个特 定的百分位数。
第十四章
数值变量 的统计描述
要求：
掌握★★★★
– 1．描述数值变量资料集中趋势常用指标（均数、 几何均数、中位数）的计算及适用条件。
– 2．描述数值变量资料离散趋势常用指标（极差、 四分位间距、方差、标准差、变异系数）的计算及 适用条件。
– 3.参考值范围的估计
熟悉★★★ 1. 频数分布表的编制方法 2.正态分布的概念、特征
组中值 3.90 4.10 4.30 4.50 4.70 4.90 5.10 5.30 5.50 5.70 5.90
频数 2 6 11 25 32 27 17 13 4 2 1

临床试验的设计和统计PPT

临床试验的设计和统计PPT
• 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 • 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 • 注意可操作性
单次给药试验递增方案(爬坡试验）
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快,以后按+1/3递增,即 +100%, +67%, +50%, +30%∽+35%, …… 以后均按 +1/3 递增
0
50.
• 观察时间：至少用药后24h，有不良反应观察至消失 设计与定量计算涉及：量效关系，LD10, ED50, PD-PK
不宜从假想的II期试验反推I期用药量
皮疹
□无 □有
活动限定：轻微运动，不出汗为宜
耐受反应观察表
不适主诉
□无 □有
用药局部反应
□无 □有
皮疹
□无 □有
瘙痒
□无 □有
巩膜黄染
□无 □有
168
61.6
55.4 – 67.8
170
63.0
56.7 – 69.3
172
66.4
58.0 – 70.8
174
65.8
59.2 – 72.4
176
67.2
60.5 – 73.9
178
68.6
61.7 – 75.5
180
70.0
63.0 – 77.0
标准体重kg = 0.7 (身高cm - 80 ) 也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2， 在20-27间
• Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100
• 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30

临床试验中的研究设计与统计分析问题PPT课件

临床试验中的研究设计与统计分析问题PPT课件


配对样本
2 1 m 2 1,
2C
m
双侧检验水准为5%时，样本大小为：
C

2
2
Table 1 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 Table 2
Proportion outcomes – Two independent samples 0.2 0.3 0.4 32(42) 82(109) 356(477) 0.5 20(26) 39(52) 93(125) 388(519) 0.6 14(17) 23(30) 42(56) 97(130) 388(519) 0.7 10(12) 15(19) 24(31) 42(56) 93(125) 356(477) 0.8 7(9) 10(13) 15(19) 23(30) 39(52) 82(109) 294(392) 0.9 5(6) 7(9) 10(12) 14(17) 20(26) 32(42) 62(82) 199(266) Continuous outcomes -- Two independent samples 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
199(266) 62(82) 294(392) -
80% power
90% power Table 3
527
176
235
100
133
64
86
45
60
33
44
26
34
21
27
Continuous outcomes -- Paired samples 0.1 0.2 200 265 0.3 90 119 0.4 52 68 0.5 34 44 0.6 24 32 0.7 19 24 0.8 15 19 0.9 12 15

临床试验中的数据管理与统计分析幻灯片

临床试验中的数据管理与统计分析幻灯片
118，研究者判断为正常，而疗后是119判断为异
数据核查的内容
❖ 合并用药 ❖ 合并用药有无违背方案规定； ❖ 合并用药表的数据是否和各访视所填数据有矛盾； ❖ 药物名称、适应症用语是否标准； ❖ 用药的次数及剂量是否正确完整的填写，剂量需
写上单位 ❖qd 每日一次
bid 一日两次 tid 一日三次 qid 一日四次
格检查等基线资料进展统计分析
不同变量类型的数据分析方法选择
因变量 数值变量 分类变量 有序变量 生存时间

t检验,方差分析，协
相关分析，多元回归
相关分析，多元回归
方差分析，多元
分析
分析
回归分析
t检验,方差分析， logistic回归分 析,判别分析， 聚类分析
c2检验，logistic回 归分析
数据核查的内容
❖ 生命特征 ❖ 收缩压和舒张压是否填反 ❖ 心率和呼吸是否填反 ❖ 每次访视的生命体征指标的变化是否不合常理 ❖ 身高，不同访视期间的变化是否过大 ❖ 体重 ❖ 心率 ❖ 心电图、CT等 ❖ 对缺失的值得确定是未做，还是未填 ❖ 治疗前后2次的判断，同样的病症疗前疗后临床意
数据核查的内容
Master Clinical Data DB
•编写核查程序 •找出疑问
疑问表
Query System DB
偏离方案和违反方案〔PDV〕
❖定义：“the definitions of deviations and violations is that a deviation is a small violation and a violation is a big deviation 〞 即认为偏离方案只是轻微的违反方案，而违反 方案却是比较严重的偏离方案。

医学统计学--临床试验设计 PPT课件

医学统计学--临床试验设计 PPT课件

IV期临床试验
上市后的监测 由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的 是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不 良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的 利益与风险关系；改进给药剂量等。 试验例数不少于2000人。
新药研发申办人（Pharmaceutical R&D Sponsor） 国家药品临床试验机构（以前称基地）：SFDA认定
III期临床试验
扩大的多中心临床试验 治疗作用的确证阶段，为药物注册申请的审 查提供充分依据。 最全面、最严格的新药临床科学研究 试验组一般不少于300例 特点：大样本、多中心、随机、可双盲、有 干预、有对照。
多中心临床试验
Multi-center clinical trial 优点:可以在较短的时间内搜集所需的病例; 病例范围、临床条件广，结果具代表性 问题：中心的间杂性：各中心结果不一致？ 实施： 统一组织领导 统一试验方案 统一人员培训 统一监控措施
SARS疫苗I期临床试验
此次所用SARS病毒灭活疫苗分为两个剂 型：16SU/1.0ml/支和32SU/1.0ml/支。研 究专门设置了安慰剂用于对照组，安慰剂 不含SARS 病毒灭活疫苗的有效成分，但 其外观与试验疫苗相同并采用统一标签， 使医生和受试者不能区分。
SARS疫苗I期临床试验
I期临床试验采用单一中心的随机双盲试 验设计，在实行自愿报名、知情同意、遵 从入选和排除标准后，共筛选受试者36人， 为21～ 40岁的健康成人，其中男女各半。 试验中，12名受试者接种16SU试验疫苗， 12名受试者接种32SU试验疫苗，12名受 试者接种对照疫苗。
I期临床试验—药代动力学研究
PK研究应提供以下参数： 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 总清除率（CL） 血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2）

临床试验设计中的统计学基础课件

临床试验设计中的统计学基础课件
②被观察者方：受试对象及其亲属或监护人 ③双盲：使观察者方和被观察者方在整个试验过程中不
知道受试者接受的是何种处理 ④单盲：被观察者方处于盲态。 ⑤意义：避免观察者和被观察者的主观因素对试验结果
的干扰 ⑥用途：对受主观因素影响较大的指标，必须使用双盲
试验。 对客观指标，应尽量使用双盲试验。
2023/12/26
者和参与试验效应评价的研究人员最好不是
同一个人。
2023/12/26
临床试验设计中的统计学基础
GO
19
2. 双盲双模拟(double dummy)技术
在双盲临床试验中，无论是安慰剂对照，还是阳性 药物对照，都要求与试验药物在剂型、外观、溶 解度、气味等方面一致。若难以实现，可采用双 模拟技术，即为试验药与阳性对照药各准备一种 安慰剂，以达到试验组与对照组在外观与给药方 法上的一致。
多中心临床试验质量控制
1. 试验前必须共同拟定一个试验方案。在试验过程 中保证各中心严格遵循该方案是多中心临床试验 成功的关键。
2. 对各分中心的测量仪器进行校验，人员进行培训。 3. 制定统一的病例报告表，统一各观察指标的测量
方法。
4. 进行一致性检验(consistency test)，几位评分 者对同一病例的独立检查结果的检验和一个评估 者对同一病例多次检查的检验。GO
临床试验设计中的统计学基础
GO
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八、 多中心临床试验
多中心临床试验是指由多位研究者按同一试验方案 在不同地点和不同医疗单位同时进行的临床试验。
各中心同期开始与结束试验。 多中心试验由一位主要研究者总负责，或设立一个
专家组。 新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。
2023/12/26

新药临床试验的生物统计学指导原则.pptx

新药临床试验的生物统计学指导原则.pptx
新药临床试验的生物统计学 指导原则
xx 教授 上海第二医科大学 生物统计学教研室
2019-11-7
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1
按照国家药品监督管理局的要求，本指导原则应引进 先进的思想和现代方法，与国际接轨，又需结合我国 实际，具有连续性、前瞻性和可操作性。
依据的文件： （1）《中华人民共和国药品管理法》 （2）《新药审批办法》 （3）《药品临床试验管理规范》 （4） ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 （5） FDA. Guideline for Format and content of Clinical and
三、试验设计中所考虑的问题
3) 在多中心临床试验中，对主要变量的分析需考虑中心 效 应 ， 可 用 CMH 方 法 或 混 合 效 应 模 型 (mixed effect model)等。由于多中心临床试验中样本含量的估计是 在假设各中心间处理效应相同的前提下进行，因此， 在各中心间处理存在差异时，主效应的检验效能会降 低。
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二、整个临床试验需考虑的问题
(1)主要变量和次要变量
a) 主要变量(primary variable)又称目标变量(target variable)或主要终点（primary endpoint）。
b) 次要变量(secondary variable)。
2019-11-7
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10
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30
--试验药均值
--阳性对照均值
为与阳性对照差值的下限和上限
H0 ：
或 H0：
Hα：
一般取α=0.05,β<0.20

新药临床试验的生物统计学指导原则.pptx

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30
--试验药均值
--阳性对照均值
为与阳性对照差值的下限和上限
H0 ：
或 H0：
Hα：
一般取α=0.05,β<0.20
2019年11月8
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三、试验设计中所考虑的问题
4．成组序贯设计(group sequential design)。
成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由 于多次重复进行假设检验会使I型误差增加，故需对每次 检验的名义水准进行调整，以控制总的I误差不超过预先 设定的水准(比如α=0.05)。试验设计中需写明α消耗函数 (alpha spending function)的计算方法。
三、试验设计中所考虑的问题
3) 在多中心临床试验中，对主要变量的分析需考虑中心 效 应 ， 可 用 CMH 方 法 或 混 合 效 应 模 型 (mixed effect model)等。由于多中心临床试验中样本含量的估计是 在假设各中心间处理效应相同的前提下进行，因此， 在各中心间处理存在差异时，主效应的检验效能会降 低。
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三、试验设计中所考虑的问题
1．试验设计的类型
平行组设计 (parallel group design) 交叉设计(crossover design) 析因设计 (factorial design)
2019年11月8
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平行组设计（Parallel group design）
新药临床试验所用的统计学方法必须是国内外 认可的统计方法。
统计软件须是国内外通用的统计分析软件。
2019年11月8
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8
二、整个临床试验需考虑的问题

临床试验统计设计与分析含笔记PPT课件

临床试验统计设计与分析含笔记PPT课件
《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技 术指导原则》2005年
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临床试验的特点
是以人为试验对象 是对干预措施进行前瞻性的追踪研究 易受多个因素影响，试验结果有偏倚 试验病例需要一点时间的积累
4
临床试验的基本知识
分期（探索和验证）
I期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药的耐受 程度和药物代谢动力学。
临床试验的统计学问题
设计阶段
样本量估计 随机化分组
数据管理
盲态核查
统计分析
统计计划书 统计方法 编写程序 出具报告
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样本量估计方法(2组1:1分配)
定量资料
非劣效检验
n = 2[ (Z1 -α+ Z 1 -β) ( S/δ) ] 2
等效检验
n = 2[ (Z1 –α/2+ Z 1 -β) ( S/δ) ] 2
II期：在病人中随机对照进行，对有效性和安全性作出 初步评价，推荐临床给药剂量
III期：扩大的多中心临床试验，进一步考察药物的有 效性和安全性
IV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕 见的不良反应
5
临床试验的基本知识
多中心试验
由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总体负 责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时 进行的临床试验。
13
临床试验的设计方案
平行组设计（parallel group design） 交叉设计（cross-over design） 成组序贯设计（group sequential
design） 动态设计（adaptive design）
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交叉设计
试验进程：
（时期1）
（时期2）
准备阶段

临床试验中的统计学要求【范本模板】

临床试验中的统计学要求【范本模板】

临床试验中的统计学要求临床试验是以病人为研究对象,比较临床治疗干预措施和对照措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。

临床试验以人为研究对象，与动物实验不同。

在临床试验中,研究者不能完全支配病人的行为,只能要求病人避免采用某些干扰试验的治疗或行为，因此必须考虑病人的依从性问题。

临床试验还必须考虑医学伦理学问题，当新药已被证实对病人弊大于利，尽管试验仍未完成,也要中止.当已经存在经医学验证对试验疾病有效的药物时，使用安慰剂对照是不适当的。

当病人出现紧急情况需要额外治疗措施时，也必须给予。

因此临床试验要面对比动物实验更多的问题，在设计上有着更严格的特殊要求。

新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期：Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据;Ⅱ期临床试验是随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，遵循随机对照原则，进一步评价有效性和安全性；Ⅳ期临床试验是新药上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。

本节主要讨论II期和III期临床试验的统计学要求。

例11。

1 临床观察发现急性心肌梗塞后，梗塞区膨出和左心室重构常导致左心室增大和心功能不全.为研究急性心肌梗塞后长期使用卡托普利治疗对心脏的保护作用，需设计一个药物疗效评价的临床试验，在设计中要考虑以下问题。

1．观察变量的选择（1)主要变量和次要变量主要变量（primary variable)又称目标变量(target variable）,即能够为临床试验目的提供可信证据的变量.临床试验的主要变量一般只有一个，必要时可有多个.主要变量应易于量化、客观性强、被相关研究领域所公认。

次要变量（secondary variable）是指与试验主要目的有关的附加的变量,也可以是与试验次要目的有关的变量。

两种变量均应在临床试验的设计方案中明确定义，并说明其被选择的理由。

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