常见抗MRSA抗菌药物

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06 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

耐药机制及治疗进展

凡对甲氧西林、苯唑西林、头孢拉定耐药或Mec基因阳性的金黄色葡萄球菌定义为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicilin

resistant staphylococcus aureus,MRSA)。随着抗生素的广泛应用和滥用,MRSA的感染率也在逐年增高。欧洲的感染率普遍达到40-60%，澳洲Alford医院血培养分离的金葡中，MRSA高达60-75%。美国NNIS报道1975年182所医院MRSA占金黄色葡萄球菌感染总数的2.4%，1991年上升至24.8%。而日本Kansai医科大学附属医院MRSA的分离率1993年达到41%。国内在70年代发现有MRSA，北京医科大学附属医院1996年分离MRSA达58.3%，近几年MRSA的检出率正在逐年上升，国内多家医院报道MRSA达到53.88-84.6%，已成为院内感染的重要病原菌之一。[1]因而，MRSA感染、乙型肝炎和获得性免疫缺陷综合征同时列为世界上最难解决的三大感染性顽症。

1 MRSA的特性

1.1 MRSA的生物学特性[2]

MRSA为直径约1μm的球状细菌,易于存在于呼吸系统及皮肤表面,属革兰阳性、溶血性、兼性厌氧菌,过氧化氢酶阳性,氧化酶阴性。它可在15～45℃生长,并可在15%的NaCl溶液中生长。据美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)标准,MRSA的最低抑菌浓度(MIC)≥16μg/ml,而MSSA为MIC≤8μg/ml。

MRSA可导致一系列的化脓性感染,食物中毒及中毒休克综合征。其化脓性感染从小的皮肤病变如疖、痈到严重的感染如肺炎、乳腺炎、静脉炎、脑膜炎、泌尿系统炎症,并可到达深部引起骨髓炎、心内膜炎等。MRSA是医院感染的一种严重病原菌,常见于外伤或手术后,体内留置的导管周围。MRSA还可通过向食物中排出肠毒素而引起食物中毒,向血液中释放超级抗原而引起中毒休克综合征。MRSA感染致病后常在局部或全身引起非特异性炎症反应,并可引起难以控制的致命的败血症。

1． 万古霉素: 万古霉素( Vancomycin) 是糖肽类抗生素的代表，是治疗MRSA感染的经典药物。万古霉素的常见不良反应是过敏反应、红人综合征和肾损害，属于妊娠C 类药物。其在体外对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌( MSSA) 的杀菌作用明显慢于β 内酰胺类，治疗MSSA 菌血症和感染性心内膜炎方面的疗效显著低于β 内酰胺类，因此不能将万古霉素作为金黄色葡萄球菌感染的一线药物。近年来已经出现了VRSA 和敏感株的MIC 逐渐升高现象，部分治疗效果差与万古霉素剂量不足有关，因此需要根据药敏试验和血药浓度监测来指导万古霉

素的使用。预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是AUC /MIC 比值，目标是AUC /MIC≥400。如果MIC≤1 μg /ml，要达到此目标需要的万古霉素谷浓度为15～20μg /ml;如果MIC≤0．5μg/ml则全部能够达到此目标; 如果MIC≥2 μg /ml

则即使应用强化治疗，也不能达到目标。在肾功能正常者，要使万古霉素谷浓度达到15 ～ 20 μg /ml，推荐剂量为15 ～ 20 mg /kg /次静脉注射( 按实际体重计算) 、每8 ～ 12 小时1 次，单次最大剂量不超过2 g。对于怀疑为MRSA 感染的危重病例( 脓毒症、肺炎、脑膜炎或感染性心内膜炎) ，可以考虑应用万古霉素25 ～ 30 mg /kg( 实际体重) 作为负荷剂量，但应延长输注时间到2 小时。给药4 ～5 次后，万古霉素的谷浓度可以达到稳定状态。对于严重感染者以及有病态性肥胖、肾功能不全或者分布容积随时变化的患者，建议监测万古霉素的谷浓度。如果分离株对万古霉素的MIC≤2μg /ml，根据临床反应决定是否继续使用万古霉素，如有临床或微生物应答则可以继续应用并严密随访，否则建议应用其他替代药物。万古霉素MIC ＞ 2μg /ml 的分离株( 如VISA、VRSA) ，应使用其他替代药物。

常见耐药致病菌及抗菌药物选择

1、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）万古霉素是治疗MRSA和肠球菌感染的首选抗生

素。MRSA全身性感染可选用糖肽类的万古霉素、替考拉宁，或依药敏加用利福平、磷霉

素等。虽然糖肽类抗生素是抗MRSA最有效的药物，但随其广泛应用和不合理用药，已有

耐万古霉素金黄色葡萄球菌消失。半合成链阳菌素类新药Synercid （由哇奴普汀quinupristin

和达福普汀dafopristin两药以3（）： 7（）比例混合而成）对其他药物治疗无效的MRSA （包括

耐万古霉素的MRSA）有较好疗效。ΠI期临床试验表明对MRSA感染有效率达91%。新讨

论的碳青霉烯类BO-3482抗MRSA活性与万古霉素相同；噗烷酮类新药Linezolid对MRSA

同样有效。

2、耐万古霉素肠球菌（VRE）肠球菌是人和动物肠内的正常菌群，该菌是条件致病菌，可

引起亚急性细菌性心内膜炎、菌血症、腹腔和尿道感染。近年来越来越多的成为医院内感染

的主要致病菌。肠球菌由于其细胞壁坚厚，对很多抗菌药物表现为有耐药。肠球菌对青霉素

耐药机制为细菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白（PBP5）,马青霉素亲合力降低而导致耐药,

此种耐药性以屎肠球菌多见。近年来肠球菌对β-内酰胺类及氨基糖甘类抗生素耐药性严峻,

特殊是由于临床上大量使用万古霉素及其不合理用药，导致耐万古霉素肠球菌（VRE）的消

失。肠球菌对糖肽类耐药主要是由于靶位转变，通过质粒和转座子将耐药基因从一种肠球菌

染色体转移到另一种肠球菌染色体中。

目前尚无抱负的治疗VRE感染药物，普遍采纳联合用药，如氨苇西林+高浓度庆大霉素或

链霉素、环丙沙星+高浓度庆大霉素+磷霉素等。依据VRE临床药敏试验，如对西林类耐

药可选用环丙沙星+庆大霉素+磷霉素；如对氨基糖昔类耐药可用替考拉宇+环丙沙星。对

于多重耐药菌株可选用抗菌新药如喳奴普汀/达福普汀（Quinupristin/Dalfoprision）,此药对

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众所周知，目前细菌耐药日渐加剧，已成为全球性的问题，加上病原学的变迁，我们仍然面临感染性疾病的威胁。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是一种流行范围广、治病力强、发病率和死亡率高的病原菌。人体一旦感染，特别是抵抗力降低的患者如住重症监护室的患者、应用免疫抑制剂者、较长时间应用光谱抗菌药物的患者和老年人，可引起败血症、肺炎和毒血症等，延长患者住院时间，如治疗不及时，可危及患者的生命。笔者对比了临床上常用的三种抗MRSA抗菌药物的基本信息，以供临床使用时参考。

利奈唑胺 万古霉素 替考拉宁

抗菌谱

MSSA + + +

MRSA + + +

屎肠球菌 + + +

屎肠球菌(VRE) + ± ±

粪肠球菌 + + +

结核菌 + 0 0

艰难梭菌 ± + +

利奈唑胺 万古霉素 替考拉宁

作用机制 抑制细菌起始蛋白质的合成药物 抑制细胞壁合成

抑制细菌细胞浆内RNA合成

影响细胞膜的通透性 抑制细胞壁合成

分子量 337.5 1486 1885

半衰期 针剂：4.8小时

片剂：5.4小时 5.75小时 77小时

吸收 口服（约100%），给药后1-2h达峰浓度 口服不吸收

腹腔内给药（38%） 口服不吸收

肌注（94%）

分布 快速分布于灌注良能渗入骨髓、骨组快速在组织（尤其精品文档

收集于网络，如有侵权请联系管理员删除 好的组织

可透过血脑屏障

血浆蛋白结合率31% 织、关节液、腹水

脑膜炎时，能进入脑脊液

血浆蛋白结合率30~55% 是皮肤和骨）作用，后在肾、支气管、肺和肾上腺达很高浓度，可进入白细胞

不进入脑脊液、脂肪

血浆蛋白结合率94%

代谢 氨基乙氧基乙酸（A）和羟乙基氨基乙酸（B） 体内基本不代谢 体内基本不代谢

排泄 肾：35%（原形药物），40%（代谢产物B），10%（代谢产物A） 肾：90%