23.抗生素
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第 23 章
抗
生中产生的化学
物质，这些物质以极小的浓度对其它微生 物产生抑制和杀灭作用。 来源：微生物代谢（发酵）、动植物、合成 作用范围：细菌、肿瘤、原虫、病毒、
刺激动植物生长
分类：按产生菌
按临床用途
﹡按化学结构
1.β-内酰胺类抗生素：青霉素、头孢氨苄
+
O CHCH2CH2CH2C NH N O
S O CH2OCCH3 COOH
头孢菌素C
头孢菌素C由α-氨基己二酸与7-ACA缩合而成
H2N N O
S CH2OCOCH3 COOH
7-ACA，7-Aminocephalosporanic acid 7-ACA为头孢菌素类抗生素的基本结构，其分 子结构中C=C与N共轭使得其比青霉素稳定。 头孢菌素C制菌效力低，但毒性小，过敏反应 少，与青霉素少或无交叉过敏反应，对酸和酶 稳定. 研究重点：扩大抗菌谱，提高抗菌效力.
2. 半合成头孢菌素的构效关系
（1） 7位酰胺侧链
1）7位侧链引入亲脂性基团，如苯环、双烯环、 噻吩 或其它含氮杂环，同时对3位取代基进行优化组合， 可扩大抗菌谱，提高活性。
O S CH2C NH N O S O CH2OCCH3 COOH
N N N CH2 S S CH3
头孢噻吩 (Cephalothin)
O RC NH N O
S R' COOH
R=
CH NH2
R' = CH3
头孢氨苄(Cefalexin)
CH NH2 R' = CH3
R=
HO
头孢羟氨苄(Cefadorxil)
R'=Cl
R=
CH NH2
头孢克洛(Cefaclor)
3) 7位侧链引入C=NO—，可阻止酶分子靠近β内酰胺环，并增强了对G-外膜的渗透作用， 故使药物耐酶、广谱。构成了第三代头孢菌 素，该类药物第一个投放市场的是头孢噻肟， 另还有头孢曲松等。
H H RCONH N O H H S CH3 CH3 COOH O RCONH N S CH2R COOH
青霉素类
头孢菌素类
非典型的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂主要有：碳 青霉烯类、氧青霉烷类、青霉烷砜类、单环β-内酰胺类
H H R1 N O COOH SR' N O COOH H O R'
青霉素G，苄青霉素，第一个在临床上使用的抗 生素。毒性小，临床用钠盐或钾盐，二者均溶 于生理盐水及葡萄糖溶液。用于如链球菌、葡 萄球菌、肺炎球菌等阳性菌引起的全身或严重 局部感染。 青霉素G抗菌谱窄，易产生耐药性，少数还会产 生严重的过敏反应，不能口服，容易分解。因 四元内酰胺环不稳定，而该结构又为抗菌活性 所必需。故对青霉素G进行结构改造。 目前临床使用的产品有40多种。
头孢曲松 Ceftriaxone
O H5C2 N
O O N NH H H H S N N O COOH S N N H3C N N
N H2N S NOCH3 O
HO
O
头孢哌酮
结构特征：7位氨基侧链以2-氨基噻唑α甲氧亚氨基乙酰基 （甲氧肟基及氨噻唑）居多，由于亚氨基双键的引入， 使其具有顺反异构，其中Z型体的侧链部分与β-内酰胺 环接近，故对β-内酰胺酶高度稳定，而E型体对β-内酰胺 酶稳定性差。另外，抗菌谱更广，即具有耐酶、广谱的 特性。
碳青霉烯
头孢烯
单环β-内酰胺
β-内酰胺环是发挥生物活性的必需基团。在和细菌作用 时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，从而抑制细 菌的生长。由于β-内酰胺分子张力比较大，化学性质不 稳定，易开环。
临床上常用的β-内酰胺抗生素又可被分为： 青霉素类 头孢菌素类 非典型的β-内酰胺抗生素类 β-内酰胺酶抑制剂
H H H2N N O
S H2N CH COOH CH2
H H N O
S Cl COOH
1. 分类及发展概况
第一代头孢菌素代表：
CH2 O O H H H S N N CH2OCOCH3 COOH
S
头孢噻吩 (Cephalothin)
N
N N N O
H H H S N N O COOH S CH3 S N N
3. 广谱青霉素
D-α-氨基己二酸， 尤其侧链氨基
NH2 HO O
O N H O
H H N
S
CH3 CH3 COOH
青霉素N 对G+作用很弱，对G–作用较强于青霉素
带氨基侧链，不仅对阴性、阳性菌有效， 还对绿脓杆菌、变形杆菌等有效。
RCOHN N O
S
CH3 CH3 COOH
R=
CH NH2
氨苄青霉素（氨苄西林） Ampicillin
头孢唑啉 (Cefazolin)
NH2
H H H S N N O CH3 COOH
NH2
H H H S N N O CH3 COOH
O
HO
O
头孢氨苄 (Cefalexin)
NH2 H H H S N N O CH3 COOH
头孢羟氨苄(Cefadorxil)
O
头孢拉定 Cephradine
第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐其他β-内酰胺酶， 主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等阳性球菌和某 些革兰氏阴性球菌的感染，口服效果差。
（二）半合成青霉素
1）耐酸（口服） 2）耐酶（耐药性） β-内酰胺酶 3）广谱
H H H2N N O S CH3 CH3 COOH
6-APA （6-氨基青霉烷酸） 6-Aminopenicillanic acid
1. 耐酸青霉素
O C6H5OCHC HN CH3 O
O C6H5OCHC HN C2H5 O N S CH3 CH3 COOH
3）将6-APA环上羧基制成酯，可改进吸收。 无论口服还是注射，吸收均快而完全，血药浓 度高，且对酸稳定。
O CH C HN NH2 O N S CH3 CH3 O COOCH2OCC(CH3)3
吡呋氨苄青霉素
Pivampicillin
又名：匹氨西林
广谱青霉素构效关系
1）含有芳核的侧链，在α碳上引入极性或亲水 基团，如—NH2、 —COOH、 —SO3H 等， 具有广谱性，尤其对绿脓杆菌有效；
S
CH3 CH3 COOH
双氯青霉素（双氯西林）
Dicloxacillin
氟氯青霉素（氟氯西林）
Cl R= N F O CH3
Flucloxacillin
苯甲异噁唑类构效关系
1）异噁唑环上有甲基及苯基双取代， 单取代无耐酶作用； 2）取代基之一如大于甲基，抗菌效果 下降； 3）苯环上引入卤原子，活性增强，且 利于口服。
O N H2N S C C NH NOCH3 N O S O CH2OCCH3 COOH
头孢噻肟 (Cefotaxime)
O N H2N S N H N O OMe
H H N
S S COOH N
2. 四环素类抗生素：土霉素、四环素、金 霉素 3. 氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素 4. 大环内酯类抗生素：红霉素、麦迪霉素 5. 多肽、多烯类抗生素：制霉菌素 6. 其它抗生素：氯霉素
第一节 β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺基本母核:
☆
O N S
S O N
青霉烷
☆
O N
O N S
青霉烯
☆
N O
2）适当增大侧链，如引入杂环，不仅广谱，
也耐酸、耐酶； 3）2位羧基酯化后，有利于增进吸收、分布。
二、头孢菌素类
（一）概况
头孢菌素是从与青霉素近缘的顶头孢菌中衍 生出来的。从此种真菌中分离出三种化合物， 头孢菌素C、头孢菌素N和头孢菌素P。头孢 菌素P耐药性差，头孢菌素N活性差。
H3N _ OOC
第四代头孢菌素代表：
N H2N S C CONH N O COO+ N
S CH2R
NOCH3
R=
头孢匹罗(Cefpirome)
+ N
CONH2
头孢克定(Cefclidin)
结构特征：3位存在季铵基团，与羧基形成内盐。对β内酰胺酶亲和性低，对青霉素结合蛋白亲和力强。对β内酰胺酶稳定性，穿透力强，故抗菌活性更强。
H N O
Ⅲ
RCONH
S
Ⅳ
CH2OCOCH3 COOH
Ⅱ Ⅰ
H N O
Ⅲ
提高活性，构成新 型的头孢菌素， 如氧头孢菌素和碳 头孢烯类
RCONH
S
Ⅳ
CH2OCOCH3 COOH
提高活性，改善 药代动力学性质
半合成头孢菌素常用母核：
H H H2N N O S H2N CH2OCOCH3 COOH 7-ACA N O H H S CH3 COOH 7-ADCA
S RCONHCH CO N H COOH
R1
CONH N O
S CH2R2 COOH
抗原决定簇 青霉素及头孢菌素类抗生素的 抗原决定簇 ——交叉过敏的问题
（二）半合成头孢菌素的发展概况 和构效关系
可改造的部位一般有四个， 一般认为其发展过程经过了四代。
甲氧基替换， 增强环稳定性
Ⅱ Ⅰ
扩大抗菌谱， 提高活性
与第一代头孢菌素在结构上无明显区别，但对多数β-内酰 胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌作用较第 一代强，但抗革兰氏阳性菌作用与第一代相当或稍弱。
第三代头孢菌素代表：
O N H2N S N H NOCH3 O H H N S CH2OCOCH3 COOH
头孢噻肟(Cefotaxime)
O N H2N S N H N O OMe N COOH H H S S N O CH3 N NH O
抗
生中产生的化学
物质，这些物质以极小的浓度对其它微生 物产生抑制和杀灭作用。 来源：微生物代谢（发酵）、动植物、合成 作用范围：细菌、肿瘤、原虫、病毒、
刺激动植物生长
分类：按产生菌
按临床用途
﹡按化学结构
1.β-内酰胺类抗生素：青霉素、头孢氨苄
+
O CHCH2CH2CH2C NH N O
S O CH2OCCH3 COOH
头孢菌素C
头孢菌素C由α-氨基己二酸与7-ACA缩合而成
H2N N O
S CH2OCOCH3 COOH
7-ACA，7-Aminocephalosporanic acid 7-ACA为头孢菌素类抗生素的基本结构，其分 子结构中C=C与N共轭使得其比青霉素稳定。 头孢菌素C制菌效力低，但毒性小，过敏反应 少，与青霉素少或无交叉过敏反应，对酸和酶 稳定. 研究重点：扩大抗菌谱，提高抗菌效力.
2. 半合成头孢菌素的构效关系
（1） 7位酰胺侧链
1）7位侧链引入亲脂性基团，如苯环、双烯环、 噻吩 或其它含氮杂环，同时对3位取代基进行优化组合， 可扩大抗菌谱，提高活性。
O S CH2C NH N O S O CH2OCCH3 COOH
N N N CH2 S S CH3
头孢噻吩 (Cephalothin)
O RC NH N O
S R' COOH
R=
CH NH2
R' = CH3
头孢氨苄(Cefalexin)
CH NH2 R' = CH3
R=
HO
头孢羟氨苄(Cefadorxil)
R'=Cl
R=
CH NH2
头孢克洛(Cefaclor)
3) 7位侧链引入C=NO—，可阻止酶分子靠近β内酰胺环，并增强了对G-外膜的渗透作用， 故使药物耐酶、广谱。构成了第三代头孢菌 素，该类药物第一个投放市场的是头孢噻肟， 另还有头孢曲松等。
H H RCONH N O H H S CH3 CH3 COOH O RCONH N S CH2R COOH
青霉素类
头孢菌素类
非典型的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂主要有：碳 青霉烯类、氧青霉烷类、青霉烷砜类、单环β-内酰胺类
H H R1 N O COOH SR' N O COOH H O R'
青霉素G，苄青霉素，第一个在临床上使用的抗 生素。毒性小，临床用钠盐或钾盐，二者均溶 于生理盐水及葡萄糖溶液。用于如链球菌、葡 萄球菌、肺炎球菌等阳性菌引起的全身或严重 局部感染。 青霉素G抗菌谱窄，易产生耐药性，少数还会产 生严重的过敏反应，不能口服，容易分解。因 四元内酰胺环不稳定，而该结构又为抗菌活性 所必需。故对青霉素G进行结构改造。 目前临床使用的产品有40多种。
头孢曲松 Ceftriaxone
O H5C2 N
O O N NH H H H S N N O COOH S N N H3C N N
N H2N S NOCH3 O
HO
O
头孢哌酮
结构特征：7位氨基侧链以2-氨基噻唑α甲氧亚氨基乙酰基 （甲氧肟基及氨噻唑）居多，由于亚氨基双键的引入， 使其具有顺反异构，其中Z型体的侧链部分与β-内酰胺 环接近，故对β-内酰胺酶高度稳定，而E型体对β-内酰胺 酶稳定性差。另外，抗菌谱更广，即具有耐酶、广谱的 特性。
碳青霉烯
头孢烯
单环β-内酰胺
β-内酰胺环是发挥生物活性的必需基团。在和细菌作用 时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，从而抑制细 菌的生长。由于β-内酰胺分子张力比较大，化学性质不 稳定，易开环。
临床上常用的β-内酰胺抗生素又可被分为： 青霉素类 头孢菌素类 非典型的β-内酰胺抗生素类 β-内酰胺酶抑制剂
H H H2N N O
S H2N CH COOH CH2
H H N O
S Cl COOH
1. 分类及发展概况
第一代头孢菌素代表：
CH2 O O H H H S N N CH2OCOCH3 COOH
S
头孢噻吩 (Cephalothin)
N
N N N O
H H H S N N O COOH S CH3 S N N
3. 广谱青霉素
D-α-氨基己二酸， 尤其侧链氨基
NH2 HO O
O N H O
H H N
S
CH3 CH3 COOH
青霉素N 对G+作用很弱，对G–作用较强于青霉素
带氨基侧链，不仅对阴性、阳性菌有效， 还对绿脓杆菌、变形杆菌等有效。
RCOHN N O
S
CH3 CH3 COOH
R=
CH NH2
氨苄青霉素（氨苄西林） Ampicillin
头孢唑啉 (Cefazolin)
NH2
H H H S N N O CH3 COOH
NH2
H H H S N N O CH3 COOH
O
HO
O
头孢氨苄 (Cefalexin)
NH2 H H H S N N O CH3 COOH
头孢羟氨苄(Cefadorxil)
O
头孢拉定 Cephradine
第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐其他β-内酰胺酶， 主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等阳性球菌和某 些革兰氏阴性球菌的感染，口服效果差。
（二）半合成青霉素
1）耐酸（口服） 2）耐酶（耐药性） β-内酰胺酶 3）广谱
H H H2N N O S CH3 CH3 COOH
6-APA （6-氨基青霉烷酸） 6-Aminopenicillanic acid
1. 耐酸青霉素
O C6H5OCHC HN CH3 O
O C6H5OCHC HN C2H5 O N S CH3 CH3 COOH
3）将6-APA环上羧基制成酯，可改进吸收。 无论口服还是注射，吸收均快而完全，血药浓 度高，且对酸稳定。
O CH C HN NH2 O N S CH3 CH3 O COOCH2OCC(CH3)3
吡呋氨苄青霉素
Pivampicillin
又名：匹氨西林
广谱青霉素构效关系
1）含有芳核的侧链，在α碳上引入极性或亲水 基团，如—NH2、 —COOH、 —SO3H 等， 具有广谱性，尤其对绿脓杆菌有效；
S
CH3 CH3 COOH
双氯青霉素（双氯西林）
Dicloxacillin
氟氯青霉素（氟氯西林）
Cl R= N F O CH3
Flucloxacillin
苯甲异噁唑类构效关系
1）异噁唑环上有甲基及苯基双取代， 单取代无耐酶作用； 2）取代基之一如大于甲基，抗菌效果 下降； 3）苯环上引入卤原子，活性增强，且 利于口服。
O N H2N S C C NH NOCH3 N O S O CH2OCCH3 COOH
头孢噻肟 (Cefotaxime)
O N H2N S N H N O OMe
H H N
S S COOH N
2. 四环素类抗生素：土霉素、四环素、金 霉素 3. 氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素 4. 大环内酯类抗生素：红霉素、麦迪霉素 5. 多肽、多烯类抗生素：制霉菌素 6. 其它抗生素：氯霉素
第一节 β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺基本母核:
☆
O N S
S O N
青霉烷
☆
O N
O N S
青霉烯
☆
N O
2）适当增大侧链，如引入杂环，不仅广谱，
也耐酸、耐酶； 3）2位羧基酯化后，有利于增进吸收、分布。
二、头孢菌素类
（一）概况
头孢菌素是从与青霉素近缘的顶头孢菌中衍 生出来的。从此种真菌中分离出三种化合物， 头孢菌素C、头孢菌素N和头孢菌素P。头孢 菌素P耐药性差，头孢菌素N活性差。
H3N _ OOC
第四代头孢菌素代表：
N H2N S C CONH N O COO+ N
S CH2R
NOCH3
R=
头孢匹罗(Cefpirome)
+ N
CONH2
头孢克定(Cefclidin)
结构特征：3位存在季铵基团，与羧基形成内盐。对β内酰胺酶亲和性低，对青霉素结合蛋白亲和力强。对β内酰胺酶稳定性，穿透力强，故抗菌活性更强。
H N O
Ⅲ
RCONH
S
Ⅳ
CH2OCOCH3 COOH
Ⅱ Ⅰ
H N O
Ⅲ
提高活性，构成新 型的头孢菌素， 如氧头孢菌素和碳 头孢烯类
RCONH
S
Ⅳ
CH2OCOCH3 COOH
提高活性，改善 药代动力学性质
半合成头孢菌素常用母核：
H H H2N N O S H2N CH2OCOCH3 COOH 7-ACA N O H H S CH3 COOH 7-ADCA
S RCONHCH CO N H COOH
R1
CONH N O
S CH2R2 COOH
抗原决定簇 青霉素及头孢菌素类抗生素的 抗原决定簇 ——交叉过敏的问题
（二）半合成头孢菌素的发展概况 和构效关系
可改造的部位一般有四个， 一般认为其发展过程经过了四代。
甲氧基替换， 增强环稳定性
Ⅱ Ⅰ
扩大抗菌谱， 提高活性
与第一代头孢菌素在结构上无明显区别，但对多数β-内酰 胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌作用较第 一代强，但抗革兰氏阳性菌作用与第一代相当或稍弱。
第三代头孢菌素代表：
O N H2N S N H NOCH3 O H H N S CH2OCOCH3 COOH
头孢噻肟(Cefotaxime)
O N H2N S N H N O OMe N COOH H H S S N O CH3 N NH O
