狂犬病疫苗国内外研究内容

论狂犬病疫苗的研究进展

摘要 概述了狂犬病疫苗的研究进展，以期为合理应用疫苗及了解其发展趋势提供参考。

关键词 狂犬病；传统疫苗；细胞疫苗；新型疫苗；研究进展

中图分类号 r512.9903 文献标识码 a 文章编号 1007-5739（2009）05-0223-02

1 传统疫苗

1885年巴斯德尝试用感染狂犬病毒固定毒的兔脊髓并于室温干燥，经此制备的疫苗试验后在1885年首次应用于人并获得了成功。1908年fermi通过在室温下用1%酚处理组织改进了巴斯德的方法。1911年semple 应用羊脑组织的匀浆物制备疫苗，提高了疫苗的易感性。应用化学方法如酚、β－丙内脂制备了无毒性的semple 疫苗。我国自1949年起，一直使用由山羊脑组织制备的semple 疫苗，直到1980年停止使用，由原代地鼠肾细胞和bhk细胞疫苗取代。脑组织疫苗由于注射量大（每针2ml），接种次数多（14针以上），接种后易引起神经变态反应，抗体产生慢而且水平低等原因，who狂犬病专家委员会在第七次报告（1984年）中支持限制和放弃生产脑组织疫苗，并极力提倡使用灭活的细胞培养疫苗。

2 细胞疫苗

2.1 人二倍体细胞疫苗（hdcv）

1964年wiktor在wistar研究所首次描述hdcv，并进一步通过比较试验最终将来源于semple疫苗生产用pm狂犬病毒株适应到w1～38人二倍体细胞株（后来又适应到mrc 5细胞）。该疫苗于1974年首次获准生产，并于1978年开始商品化。hdcv不含任何神经毒因子，并不含任何外源动物杂质，因而可以解释它在重复注射后较好的耐受。采用nih法检测疫苗的稳定性证实，疫苗在4℃和37℃放置1个月后，无明显差异。进一步将5批效价为4.3～5.6的疫苗4℃存放3.5年，所有批号滴度均大于2.5iu/剂。早期调查发现，hdcv预防接种后1个月或3个月达到抗体峰值（10iu左右），随后便逐渐降低，但1～2年内滴度始终大于0.5iu，通过1～3年内加强免疫后，抗体滴度迅速增加10～15倍，肌肉注射和皮下注射途径相近。

1

人用皮卡佐剂狂犬病疫苗取得临床突破狂犬病临床表现分四期

2

近日，依生生物制药有限公司宣布，其自主开发的人用皮卡佐剂狂犬病疫苗已经在新加坡完成临床一期研究并取得了良好结果，并预计2016年在新加坡完成临床二期研究。

据了解，狂犬病是一种目前已知的危害最严重的急性传染病之一，一旦出现临床症状，感染死亡率几乎达100%。据不完全统计，2013年全球有60，000人因此丧生，在中国、印度和许多其他发展中国家是一个严重的公共健康威胁。另据中国广西疾控中心的研究报道，被动物咬伤后进行狂犬病疫苗接种，但仍然死于狂犬病的案例仍然是一大挑战，78.1%的疫苗免疫失败案例发生在疫苗接种后的第6 到27天，因此研发出能够快速产生中和抗体（达到血清抗体阳转）的狂犬病疫苗具有特别的临床意义。

据介绍，人用皮卡佐剂狂犬病疫苗将用于狂犬病病毒暴露后（动物咬伤后）的免疫治疗。该产品是由依生生物制药有限公司自主开发的，采用全新的能够激活免疫细胞Toll 样受体3（TLR-3）（“PIKA”）的皮卡佐剂技术。该项目于2013年被国家科技部列为“重大新药创制”项目，获得国家专项资金支持，并于2014年在国内获得临床受理通知书，目前处于药品评审阶段。 3

关于狂犬病知多少

狂犬病又称恐水病，是由狂犬病毒引起的主要侵犯中枢神经系统的一种人畜共患的急性传染病。人狂犬病通常由病犬以咬伤的方式传给人。主要有恐水、怕风、光、声等临床症状，病死率几乎100%。

狂犬病病毒属于RNA型的弹状病毒科狂犬病病毒属。病毒在动物体内主要存在于中枢神经组织、唾液腺和唾液内。在唾液腺和中枢神经尤其在脑海马角、大脑皮层、小脑细胞的胞浆内形成狂犬病特异的包涵体，叫内基氏小体，呈圆形或卵圆形，嗜酸性染色。

病毒对过氧化氢、高锰酸钾、新洁尔灭、来苏儿等消毒药敏感。1%～2%肥皂水、43%～70%酒精、0.01%碘液、丙酮、乙醚都能使之灭活。病毒不耐湿热；50℃加热15分钟，60℃数分钟，100℃2分钟以及紫外线照射均能灭活，但在冷冻或干状态下可长期保存病毒。在50%甘油缓冲溶液中或4℃下存活数月到一年。

国产动物狂犬病疫苗有效期的探索

狂犬病是一种由病毒感染引起的致命性疾病，几乎所有哺乳动物都可能感染并患上狂犬病，其中包括狗、猫、狐狸等。狂犬病对人类的威胁尤为严重，一旦感染，几乎没有治疗的方法，因此疫苗预防显得尤为重要。

我国推行的《动物源性疫苗质量控制指南》（以下简称《指南》），对国产狂犬病疫苗的有效期进行了详细的规定。根据《指南》，国产狂犬病疫苗有效期至少为1年，最长不超过3年。

研究表明，狂犬病疫苗的免疫效果与疫苗接种后诱发的免疫反应有关。疫苗接种后，人体或动物的免疫系统会产生抗体，这些抗体能识别并攻击身体中的病毒。有效的疫苗应该能够引起免疫系统产生足够多的抗体，以保护人体或动物免受病毒感染。而抗体的产生量和持续时间与疫苗的免疫原性、免疫时程等因素有关。

根据国际上的相关研究和实践经验，一般认为狂犬病疫苗的有效期为3年。这是因为狂犬病疫苗接种后，免疫系统产生的抗体一般可以持续3年以上。许多国家也将狂犬病疫苗的有效期设定为3年。

在我国，由于狂犬病疫苗的质量、生产工艺、疫苗接种策略等方面的原因，国产狂犬病疫苗的有效期设定为1年至3年。这意味着，即使狂犬病疫苗的抗体产生能力较强，能够持续3年以上，但在我国，每年都需要进行狂犬病疫苗的强化免疫，以保证免疫效果的持续。

在探索国产狂犬病疫苗有效期的过程中，有必要加强疫苗质量监管，确保疫苗的免疫原性。只有充分了解国产狂犬病疫苗的免疫效果和持续时间，才能确保疫苗的有效性，从而保护人类和动物不受狂犬病的侵害。

还需要进一步研究国产狂犬病疫苗的免疫时程，推动疫苗接种策略的科学化。目前，我国的狂犬病疫苗接种策略主要是每年接种一次，这种策略在一定程度上可以保护人类和动物的健康。但如果国产狂犬病疫苗的免疫效果能够持续3年以上，那么每年接种一次的策略是否还需要调整，是否可以更加灵活、科学地制定狂犬病疫苗接种计划，是需要进一步研究的问题。

狂犬疫苗5针法程序的保护性研究分析

一、狂犬疫苗5针法程序的保护性研究

2009年，RupprechtCE对1976年至2008年间发表的12篇狂犬病疫苗研究进行meta分析。全部研究共包含1000名受试者，所有受试者在第1针疫苗免疫后14天均产生中和抗体，使用细胞培养疫苗进行免疫接种后产生的抗体滴度一般高于10IU/ml。

王凌云等发现，对2-67岁健康人群按5针法免疫程序分别接种国产和进口冻干Vero细胞疫苗，接种后7天、14天两种疫苗血清抗体水平无显著性差异，且首剂接种后45天的抗体阳转率均达100%，14、45天血清中和抗体GMT均大于0．5IU/ml，两种疫苗间无统计学差异。叶茂华等发现，经实验室确诊为狂犬病的犬只咬伤的7例暴露者使用5针法免疫后，全部获得保护。ZhangXiaowei一项使用5针法免疫的持续5年的疫苗持久性研究显示，接种后产生的中和抗体具有良好持久性及免疫记忆效应。分析

二、狂犬疫苗出口市场广阔

在一些发展中国家，人们对狂犬病疫苗接种的认识相对较低，导致狂犬病疫苗接种率较低，例如孟加拉国、埃及和印度等。随着这些国家疫苗接种工作的推进，未来疫苗接种率上升潜力空间大，国内疫苗公司将有更多机会开发和拓展海外市场。随着发展中国家狂犬病暴

露后疫苗接种率提高、医疗保健意识增强和可支配收入增加，这些新兴国家和地区的狂犬病疫苗接种需求保持稳定增长。在中国一带一路政策的支持，以及国内疫苗企业产品质量持续提高的背景下，未来中国狂犬疫苗出口的市场规模还将继续增长。

三、中国动物狂犬病现状

在2004年至2018年期间，科研人员从17个省的185只疑似狂犬病动物中收集了动物脑组织，FAT（directfluorescentantibodytext（FAT），直接荧光抗体检测）检测后发现其中有144株（77．8％）为狂犬病病毒阳性样品。在阳性物种中，狗是主要感染动物，占总病例数的68．8％（99/144），其次是牛（12．5％），绵羊（9．7％），骆驼（4．2％），狐狸（2．1％），猪（1．4％），（0．7％）和驴（0．7％）。同时，研究人员在对中国7个省的健康犬进行主动监测的10，118个脑组织样本中，有33个（0．33％）呈FAT阳性。在33份阳性样本中，有31份来自随机检测狗和无主人的狗（包括流浪狗），另外2份来自紧急情况下被处死的狗（具体不详）。而对于畜禽狂犬病，科研人员查询到2013-2018年期间内蒙古和新疆报告了29例牛、绵羊和骆驼病例，且所有这些病例都是由狐狸叮咬引起。