难治性精神分裂症的诊断和治疗精神分裂症是以思维、情感、行为等方面的障碍以及精神活动的不协调为主要表现的一组精神病，是一种极其严重且愈后不良的重性精神疾病。
目前发现有30%~60%的精神分裂症患者对药物治疗无效或仅有部分效应［1］，以致迁延为难治性精神分裂症。
因而，难治性精神分裂症的诊断和治疗问题，便成为当今精神医学临床工作所关注的重点和热点问题。
1 难治性精神分裂症的诊断在临床精神医学领域，由于精神分裂症的诊断标准不同，对抗精神病药物治疗疗效的评估方法的不同，至今仍没有一个适合所有难治性精神分裂症的描述性定义，治疗有效与治疗无效之间难以划出严格的界限，什么样的反应才算有效，不同医院、不同医生有各自不同的理解。
目前，国内外比较公认的、影响较大的是Kane1996年创建的难治性精神分裂症的定义：①过去5年对3种药物剂量和疗程适当的抗精神病药物（3种药物至少有2种化学结构是不同的）治疗反应不良；②患者不能耐受抗精神病药物的不良反应；③即使有充分的维持治疗或预防治疗，患者仍然复发或恶化［2，3］。
国内舒良［4］的观念为：病程至少5年，用3种抗精神病药物（3种中至少有2种化学结构不同）足量、足疗程治疗。
汪志良［5］等认为：病程至少2年，用3种抗精神病药物，剂量相当于氯丙嗪600~800mg/d，疗程﹥12周。
刘铁榜［6］等认为：病程至少6年，用2种不同化学结构的药物，剂量方面强调是否达到有效血药浓度，是否常规有效治疗剂量，疗程﹥12周。
王连仲［7］等认为：病程在3~5年，用3种以上抗精神病药物，其中必须包括氯氮平，剂量相当于氯丙嗪450~600mg/d，疗程﹥2个月。
张民明圆［8］认为：PANSS量表分≥60分；还有以BPRS量表分≥35分或SANS量表分≥60分为标准者。
以上各标准中对病程、治疗周期的要求有较大差异，在疗效的评定上必然大相径庭。
为便于临床操作，应尽快制定统一的难治性精神分裂症的诊断标准。
2 难治性精神分裂症的治疗2.1 对难治性精神分裂症的再认定对于已经用3种抗精神病药物治疗无效的精神分裂症患者，进行重新评估是必要的，这包括：①全面复习病史，进一步明确诊断，排除误诊，确定有无共病。
②复习既往用药史，有无用药不合理的现象，如药物选择不当，没有针对靶症状；用药剂量不足或加药过慢，没有达到有效的治疗剂量；用药剂量过高或加药过快，病人难以忍受；换药过频，治疗时间不充分。
③是否存在影响疗效的因素，如服药依从性茶、伴发躯体疾病、过多合并用药、大量吸烟、体重因素等。
④识别与精神症状相混淆的药物副反应，如淡漠迟钝、静坐不能、药源性谵妄状态等。
⑤必要时作停药试验，以显露疾病的原形，排除药源性精神障碍。
停药后可出现3种结果：a.病情好转，可能是消除了药物毒副反应之故，宜继续观察；b.病情无变化，表明药物治疗作用不大；c. 病情恶化，说明治疗有效，应恢复用药，并加大剂量。
通过全面的梳理和评估，重新审定诊断，排除人为的无效因素，以便选择合理的治疗方案。
2.2 药物治疗2.2.1 经典抗精神病药物治疗难治性精神分裂症的治疗是精神科临床中的一大难题，经典抗精神病药物往往疗效不佳。
也有研究认为，经典抗精神病药物对阳性症状改善作用相对较好，在大剂量时与第二代抗精神病药疗效相当［9］，但由于其副作用多，患者依从性差，临床使用受到限制。
可采用增大剂量、换药治疗的方法提高疗效。
增大剂量：用某药物有轻度改善，可能加大剂量会有良好反应，特别是对有敌对或攻击行为者，选用大剂量、低效价、低锥体外系反应、镇静作用强的抗精神病药物，效果较好；换药治疗：临床工作中不少患者对一种传统抗精神病药疗效欠佳时，可通过换用化学结构不同的另一种传统抗精神病药治疗来获得缓解。
2.2.2 非经典抗精神病药物治疗2.2.2.1 氯氮平氯氮平是非典型抗精神病药物的代表。
目前国内外一致认为，氯氮平是治疗难治性精神分裂症疗效最为肯定的抗精神病药［10］，可使30%~60%既往治疗无效的患者获显著的临床改善。
在中国，氯氮平仍广泛使用，用于约25%~60%的分裂症患者。
氯氮平的主要药理特点为D1 、5-HT2受体的阻滞作用明显大于D2受体的阻断，同时有较强D3、D4、5-HT2A、5-HT2C受体拮抗作用和抗胆碱能及抗肾上腺素能作用。
相对特异性的对中脑DA系统作用较显著，对黑质-纹状体的作用相对较弱。
氯氮平通过阻断D2受体、a1受体、拟M4受体和短期拟谷安酸受体治疗阳性症状。
又阻断5-HT2A受体，导致多巴胺脱抑制性释放，阻断a2受体导致去甲肾上腺素脱抑制释放，加上短期拟谷安酸能治疗阴性症状。
氯氮平不仅对精神分裂症的阴性症状和阳性症状有效，而且对自伤、自杀等冲动和攻击行为也相当有效。
氯氮平的另一个优点是不容易产生锥体外系不良反应，提高了患者的服药依从性。
但氯氮平的不良反应也较多，而且有的具有致命性，如粒细胞缺乏症。
2.2.2.2 利培酮利培酮通过阻断D2受体、抗5-HT2A受体a1受体三条途径治疗难治性精神分裂症，疗效与氯氮平相当。
王荣芝［11］等分别用利培酮和氯氮平治疗难治性精神分裂症，结果有效率分别为62.9%和60.0%；余国汉［12］等利用利培酮和氯氮平治疗135例难治性精神分裂症进行对照研究，结果有效率分别为35.3%和31.3%，两药疗效相当。
但利培酮缺点在于，它可以在有效治疗量时，减少脑垂体催乳素组织的多巴胺活动而刺激催乳素分泌的增加，而且其锥体外系不良反应多见，显效时间晚。
2.2.2.3 奥氮平奥氮平通过阻断D2受体、抗5-HT2A受a1受体、拟谷氨酸受体、拟r-氨基丁酸5条途径治疗难治性精神分裂症，国外文献报道奥氮平对难治性精神分裂症的疗效优于传统抗精神病药，在治疗无效时换用奥氮平，仍可提高有效率。
奥氮平对难治性精神分裂症有肯定疗效。
王艳君［13］分别用奥氮平和氯氮平治疗难治性精神分裂症，结果有效率分别为77.14%和48.15%。
2.2.2.4 喹硫平喹硫平化学结构上属于二苯氮卓类衍生物，在脑内与5-HT2受体的结合强度高于D1及D2受体，5-HT2A/D2之比为2：1，对精神分裂症阳性症状和阴性症状均有效，有良好的安全性，几乎不引起锥体外系反应和催乳素升高。
阮江红［14］等分别用喹硫平和氯氮平治疗难治性精神分裂症，结果有效率分别为56.6%和60.0%。
2.2.2.5 阿立哌唑阿立哌唑对D2和5-HT1A受体起拮抗作用，可改善阳性症状、阴性症状和认知功能，疗效肯定。
阎宝昌［15］分别用阿立哌唑和氯氮平治疗100例难治性精神分裂症患者，结果2组疗效无显著性差异，而且阿立哌唑无严重不良反应。
2.2.2.6 齐拉西酮齐拉西酮是5-HT2A和D2受体的强拮抗剂，对阳性症状、阴性症状和情感症状有治疗作用。
刘明山［16］等用齐拉西酮和利培酮治疗84例难治性精神分裂症患者，结果有效率分别为83.33%和76.19%，无显著差异性。
2.3 联合用药主要是典型抗精神病药和非典型抗精神病药，两种不同化学结构的非典型抗精神病药以及抗精神病药联合心境稳定剂及抗抑郁药2.3.1 典型抗精神病药和非典型抗精神病药联用由于两药联用时药物剂量要比单一用药时小，不良反应也较轻，易被患者接受，同时，由于药物作用的相互补充可使部分难治性病例的症状得到改善。
药物之间的联用常用的为：舒必例合并氯氮平，氯丙嗪合并氯氮平，葵酸氟哌啶醇合并氯氮平，哌泊棕榈噻嗪合并氯氮平等，均有报道说明其治疗有效，而且实际临床工作也确实用到过不少，均有一定的疗效。
2.3.2 两种不同化学结构的非典型抗精神病药联用由于其有不同的化学结构，不同的作用机理，两者联用可产生较好的治疗效果，可有效的改善患者的阳性症状、阴性症状及情感症状，而且不良反应并未增加。
①氯氮平合并利培酮：对阳性症状及阴性症状均有良好的作用，在单用效果不佳时，两者联用会有明显疗效。
王树阳［17］等对68例难治性精神分裂症用小剂量氯氮平和利培酮治疗，结果有效率达76.5%。
②氯氮平和阿立哌唑合用，对阳性和阴性症状均有较好疗效，而且减少单用氯氮平镇静作用过强使其服药依从性差，但单用阿立哌唑时又镇静作用不够，不能较快控制患者的兴奋、躁动及冲动行为等。
③氯氮平和齐拉西酮，合用时由于齐拉西酮剂量减少，其引起锥体外系不良反应的机会减少，而且氯氮平剂量也减少了，其相应的不良反应也减少。
2.3.3 联合心境稳定剂2.3.3.1 联合碳酸锂一些研究提示，抗精神病药加碳酸锂对情感症状的难治性患者有效，也能缓解分裂症的核心症状。
临床用的最多的是氯氮平联合碳酸锂治疗。
陈列［18］等对30例难治性患者用氯氮平联合碳酸锂治疗，结果提示其有效性较单用氯氮平好。
2.3.3.2 联合卡马西平对那些伴有兴奋冲动、攻击行为，以及脑电图显示出非特异性异常的难治性精神分裂症可获得改善。
但氯氮平合并卡马西平可增加对骨髓的毒性，故应慎用［4］。
2.3.3.3 联合丙戊酸盐一些研究提示，抗精神病药联合丙戊酸盐不仅对阳性症状、阴性症状及一般精神病理症状有效，而且对其情感症状效果好。
2.3.4 联合抗抑郁药对伴有抑郁、心境恶劣、消极行为者或有持续的阴性症状者，联用效果好。
本人较常用为氯氮平联合帕罗西汀、文拉法薪等治疗难治性精神分裂症，均能取得较好效果．2.3.5 联合苯二氮卓类药对伴有紧张、焦虑、激越、有敌意的难治性分裂症患者有效，但长时间用易成瘾。
3 非药物治疗3.1 电休克治疗电休克治疗是一种非药物的生物学治疗，被证实是一种疗效很高的治疗选择，具有良好的安全性和耐受性。
电休克治疗的早期治疗可以减少慢性和难治性精神障碍的比率，各种指南和规范也推荐电休克治疗作为氯氮平无反应者的增效策略。
Safferman报道，对那些非典型抗精神病药无效，单用氯氮平治疗也无效者，予氯氮平和电休克治疗联用，对部分病例既安全又奏效［19］。
3.2 精神外科治疗精神外科自1891年Burckhardt首创至今已有100多年的历史。
1960年Knight将立体定向术应用到精神外科后，疗效明显提高，副反应明显减少。
尤其是近年来伽玛刀的临床应用，其安全、方便、无创伤的特点，易被人们所接受。
汤宜朗［20］等综述了1987年后数百例脑立体定向术治疗慢性、难治性分裂症的疗效，有效率在60%~75%左右。
汪志良［5］等认为，对伴有严重的暴力、冲动、自杀等危害行为者，经过各种保守治疗无效时，精神外科仍不失为最后的一种治疗选择。
3.3 心理治疗当急性精神病性症状获得控制后，心理治疗是很必要的。
目前有包括各种形式的个体心理治疗、集体心理治疗、家庭治疗、行为治疗、认知行为治疗等治疗方法。
尽管目前尚无统一的关于难治性精神分裂症的诊断标准，但治性精神分裂症的普遍存在已是不争的事实，而且目前已有了较多的治疗方案，尤其随着非典型抗精神病药物种类越来越多，更为治性精神分裂症的治疗带来了新的希望。
