热门新型医药中间体及其制备工艺介绍[1]

重要的含氟医药中间体介绍2,4-二氯氟苯2,4-二氯氟苯是合成氟喹诺酮类抗菌药物的起始原料，目前主要用于合成广谱抗生素——环丙沙星即环丙氟哌酸。

环丙氟哌酸具有药效高、耐交叉使用、广谱抗菌、无毒副作用且不需皮试等优点，近年发展迅速，在德国、美国、法国、日本、印度、西班牙等都建有环丙氟哌酸生产装置，产品销售到40多个国家和地区。

然而，作为基础原料的2,4-二氯氟苯却大部分依赖进口。

国内也有多家生产企业，总装置能力约1000吨。

作为起始原料，2,4-二氯氟苯消耗量约为环丙氟哌酸的3～5倍。

随着国内外环丙氟哌酸生产装置的增加及扩大，可以预计2,4-二氯氟苯的市场需求较大，发展前景广阔。

工业上目前普遍采用3-氯-4氟-硝基苯氯化制备2,4-二氯氟苯，也可以2,4-二硝基氟化苯为原料经氟化生成2,4-二硝基氟苯，然后氯化取代硝基制得2,4-二氯氟苯。

另外，还可以二氯苯为起始原料，用混合二氯苯亦可用邻二氯苯，经硝化、氟化、氯化制得2,4-二氯氟苯；此方法采用搪瓷釜，设备简单，操作安全可靠、三废少、产品纯度高。

反应中间产物3-氯-4-氟硝基苯又是医药、农药的中间体，若以混合二氯苯为起始原料只需将氯苯蒸馏后的产物直接用于生产，为混合二氯苯的综合利用找到了出路。

此方法是工业化生产较为合适的方法，但尚须改进工艺，提高收率，逐步完善。

3-氯-4-氟苯胺（氟氯苯胺）3-氯-4-氟苯胺近年发展十分迅速，这主要是因为上世纪80年代国外以3-氯-4-氟苯胺为基础原料，成功开发出新一代氟喹诺酮类抗菌素——氟哌酸。

氟哌酸因抗菌能力强、适应范围广、副作用小、疗效显著而得到快速发展，品种增加到几十种，成为广受欢迎的强效广谱抗菌消炎药。

另外，3-氯-4-氟苯胺也是合成氟农药除草剂、植物生长调节剂、杀菌剂等的重要中间体。

国内3-氯-4-氟苯胺生产能力约为1000吨，产量仅几百吨，且产品质量欠佳，不能满足国内尤其是制药业的需求。

由于国内生产企业规模小，产品质量和产量不能满足需求，特别是高质量医药级产品远远不能满足国内市场需求，因此部分依靠进口，而3-氯-4-氟苯胺在国际市场上也十分紧俏。

药物中间体合成技术随着药物的研发越来越注重效果与安全性，药物的生产工艺也越来越受到关注。

药物是通过中间体来合成的，中间体合成技术的发展对药物工业的发展具有重大意义。

本文将从中间体的定义、中间体合成的优势、中间体合成技术发展现状、问题及未来发展等几个方面来阐述药物中间体合成技术。

一、中间体的定义中间体是合成化学中经过一系列化学反应之后还没有到达最终产物的中间化合物。

在药物的合成中，中间体是从原有化合物经过一步步多样的转化反应而来的，如芳香族化合物合成至取代基芳香环，非芳香族化合物合成至醛酮类化合物等。

中间体的产生与转化反应的稳定性、选择性是药物合成中的关键环节。

二、中间体合成的优势1.纯度高用中间体合成药物可以去除杂质及有害物质，使药物纯度提高，从而增加了药物的安全性和效果。

2.收率高中间体合成技术可以获得较高的药物产量。

此外，中间体的处置较容易，可获得更高的产值。

3.环保中间体可以降低废水及其他有害废物的产生，同时可以消解环境污染。

三、中间体合成技术发展现状随着生命科学和化学技术的发展，中间体合成技术有了巨大的发展。

传统的药物合成法利用氢氧化钠、盐酸、过氧化氢等强碱强酸进行反应，反应条件苛刻且副反应多，产物纯度低，对环境与人体健康造成负面影响。

而精细有机合成技术可以用更加温和、有效、高效的条件进行反应，很好地解决了药物合成中的问题，国内外的许多医药化学研究所和药物企业都在积极进行中间体合成技术开发以提高药物质量和降低制造成本。

四、中间体合成技术存在问题1.中间体合成难度大中间体合成难度大，生产成本高，且中间体的不稳定性、选择性问题不断出现。

2.制备中间体需要特殊条件中间体合成还存在孕育条件，受温度、气压等影响严重，且使用药剂对环境与人体健康造成负面影响。

3.合成中容易产生污染物药物中间体合成过程中，易产生有害的副产物及污染，如氯代烷、亚硝基化合物等。

因此，可持续并环保型的中间体合成技术需要不断研究和实践。

医药中间体生产工艺
医药中间体生产工艺如下：
1、将含有1%至25%盐的医药中间体原料依次通过微滤膜和超滤膜除去溶液中大分子颗粒、有机物和胶体。

2、将去除大分子颗粒、有机物和胶体的原料液冷却降温至10℃至25℃。

3、将冷却后的原料液依次通过增压泵和高压泵增压，采用纳滤恒容脱盐技术进行医药中间体洗盐和浓缩，在脱盐过程中加入渗滤液的速率与膜通量相等，控制温度2℃至45℃，操作压力2.0Mpa至3.8Mpa。

4、脱盐后浓缩液直接进入下一工序。

5、采用纳滤恒容脱盐技术进行医药中间体洗盐和浓缩过程中，对透过液中有经济价值的物质可以选择性的浓缩回收。

热点农药含氟中间体的开发周飞摘要：表达近年来国内外进展的新农药如氟虫腈、溴虫腈、七氟菊酯、四氟苯菊酯、氯氟吡氧乙酸、吡氟禾草灵等相关的含氟中间体的开发，包括对三氟甲基苯胺、2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺、2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼、3,5-二氯-4-氨基-6-氟吡啶酚、2,3,5,6-四氟苄醇、2,3,5,6-四氟-4-甲基苄醇、2-氯-5-三氟甲基吡啶和2.3-二氯-5-三氟甲基吡啶等合成方法和国内生产情形。

关键词：农药中间体；含氟农药；含氟中间体吡啶；吡咯`农药是持久进展的产业,是现代国民经济进展的重要组成部分。

农药作为防治病虫草害、爱护作物的重要手段在农业生产中起着不可替代的重要作用，在林业和非农业的各个领域的应用也十分广泛。

世界农药通过半个多世纪的连续不懈的努力与探究已取得了长足的进展，市场日臻成熟。

近十多年来，农药的进展方向是高效、低毒、低残留和无污染。

具体表达为追求〝三高〞：①安全性高，这不仅要求毒性低，残留低，而且要求能降解、无公害；②生物活性高，新开发的化合物有效剂量大都在5-100g/140m2，部分除草剂甚至达到了1g/140m2；③选择性高，几乎所有的新品种都具有作用方式，对靶标害物以外的作物、益虫无活性。

这〝三高〞基于一个共同点，即爱护人类生存的环境。

新农药的化学结构也越来越复杂，要紧以含氟，含杂环和单一光学活性化合物为进展重点[1]，其中含氟化合物近年来进展专门快，品种专门多，带动了含氟中间体的开发。

本文介绍了近年来进展的新农药如氟虫腈、溴虫腈、七氟菊酯、四氟苯菊酯、甲氧苄氟菊酯、氯氟吡氧乙酸等含氟农药中间体的开发及有关合成方法和国内生产情形。

1 含氟苯杂环胺类化合物1.1对三氟甲基苯胺对三氟甲基苯胺是重要的农药和医药中间体，能够制备农药杀虫剂氟虫腈、氟幼脲、氟胺氰菊酯，杀菌剂氟啶胺，除草剂乙丁氟灵、乙丁烯氟灵等，医药如新型免疫抑制剂来氟米特和抗抑郁药物氟伏沙明。

专门要提出的氟虫腈[2]，其杀虫机制不同于有机磷对乙酰胆碱酯酶的抑制，而是阻碍昆虫γ-氨基丁酸操纵的氯化物代谢。

一种医药中间体2-氰基噻唑的制备方法随着医药技术的发展和医疗需求的增加，越来越多的医药中间体成为医药制备中的关键原料。

其中，2-氰基噻唑作为一种重要的医药中间体，在药物合成中具有广泛的用途。

针对2-氰基噻唑的制备方法，科研人员进行了大量的实验和研究，最终开发出了一种高效、绿色、环保的制备方法，为医药制备领域提供了重要的技术支持。

一种医药中间体2-氰基噻唑的制备方法，其制备过程如下：1. 原料准备：准备好2-氨基吡啶、碘乙腈和碳酸钠这三种原料，并按照一定的摩尔比进行配比。

2. 反应条件设定：在化学实验室中，设置合适的反应条件，如温度、压力、搅拌速度等参数，为后续的化学反应做好准备。

3. 反应进行：将2-氨基吡啶与碘乙腈在碳酸钠的存在下进行氰基化反应，生成2-氰基吡啶。

该反应是关键的步骤，需要控制反应条件，保证反应的高效进行，以及产物的纯度和收率。

4. 提取纯品：经过氰基化反应后，需要对反应体系进行提取和纯化，得到纯度较高的2-氰基吡啶产物。

5. 活化操作：将得到的2-氰基吡啶以及碘乙腈进行活化处理，生成2-氰基噻唑。

6. 终产物提取：对活化后产生的2-氰基噻唑进行提取和纯化，得到目标产物。

7. 产物性质检测：对得到的2-氰基噻唑进行性质检测，包括物理性质和化学性质等方面的测试与分析。

通过以上方法，可以制备出高纯度、高产率的2-氰基噻唑中间体，为医药制备提供了重要的原料支持。

这种方法具有以下优点：1. 制备工艺简单，反应条件温和：本方法所涉及的化学反应条件较为温和，易于控制，能够在常规的化学实验室条件下进行。

反应氛围环保，无需使用高温高压条件，符合绿色化学的发展潮流。

2. 产率高，纯度好：经过该方法制备的2-氰基噻唑中间体产率高，纯度好，适用于医药合成中对产物纯度要求较高的情况。

3. 反应条件可调控：本方法中的反应条件可灵活调控，可根据实际需求对反应的温度、时间等参数进行调整，以获得更理想的反应结果。

阳离子染料医药中间体生产工艺1.1 工艺技术的选择1.1.1 X-GRL红生产工艺①N-甲基-N-苄基苯胺合成在3000L反应釜中加水825kg、纯碱350kg、N-甲基苯胺593kg 和催化剂15kg、氯化苄700kg，然后用蒸汽夹套加热到80℃，并控制温度在94℃～96℃之间。

加毕后在搅拌下保温12h。

保温结束后加水564kg，继续搅拌15分钟，然后开夹套冷却水冷却到40℃～45℃，静置分层6小时以上，得N—甲基—N—苄基苯胺。

②三氮唑合成在3000L反应釜中先加入甲酸475kg，慢慢加入氨基胍盐1028kg，反应蒸出水分，在80℃下保温9h，即得三氮唑。

③母体合成在3000L搪瓷反应釜中，加冰水550kg，开启搅拌、开夹套冷冻盐水冷却。

从计量槽中加入530kg硫酸（温度控制在70℃以下）。

加完后继续冷却至8℃～12℃，再吸入N—甲基—N—苄基苯胺282kg。

搅拌15分钟后，在8℃～12℃温度下开始从亚硝酸钠溶液高位槽滴加亚硝酸钠溶液（103kg亚硝酸钠和180kg水配制而成），温度控制在20℃以内。

加完后用碘化钾淀粉试纸测终点。

然后在20℃保温搅拌4h，保温期间要求物料保持对碘化钾淀粉试纸呈兰色。

保温结束后，加自来水到1800～2000L，继续搅拌30分钟，用滤纸测物料渗圈，要求渗圈清，然后放料于抽滤桶中抽滤。

将滤饼重新放入反应釜中加水至1800L～2000L，开启搅拌、夹套蒸汽，加热至50℃～60℃，打浆15分钟，然后再放料于抽滤桶中抽滤。

滤饼用清水洗涤至pH=7，抽干后，滤饼用甩水机甩干作为母体滤饼。

④甲基化在2000L甲基化釜中加水（或上述母液）600L，开启搅拌，投入一批母体滤饼，打浆1h，并调整pH=7，控制温度在20℃左右，加氧化镁20kg，再继续打浆1h，开冷却水将物料温度冷却至0℃～10℃，然后慢慢细流滴加硫酸二甲酯约311kg，发生甲基化反应，并严格控制温度在5℃～15℃之间。

含氟医药中间体原料摘要：一、引言二、含氟医药中间体的定义和作用三、含氟医药中间体的分类1.含氟有机化合物2.含氟无机化合物四、含氟医药中间体的制备方法1.化学合成法2.生物合成法五、含氟医药中间体的应用领域1.抗感染药物2.抗肿瘤药物3.神经系统药物4.其他领域六、含氟医药中间体的发展趋势1.绿色化学2.生物制造3.新型含氟化合物的研究七、结论正文：一、引言含氟医药中间体是医药领域中一类非常重要的化合物，它们在药物合成过程中起着关键作用。

随着医药行业的发展，对含氟医药中间体的需求不断增加，推动了研究和生产的发展。

本文将详细介绍含氟医药中间体的相关知识。

二、含氟医药中间体的定义和作用含氟医药中间体是指在医药合成过程中，分子结构中含有氟原子的化合物。

它们通常作为药物合成的前体、中间体或关键片段，起到连接不同结构单元的作用。

含氟医药中间体的引入可以改变药物的生物活性、药代动力学和药效学性质，从而提高药物的治疗效果和安全性。

三、含氟医药中间体的分类含氟医药中间体可以根据其化学结构和性质进行分类。

1.含氟有机化合物含氟有机化合物是一类以碳为主要骨架，分子中含有氟原子的化合物。

这类化合物具有多种官能团，如氟代烃、氟代醇、氟代酸等。

它们在药物合成中具有广泛的应用，如用于合成抗感染药物氟喹诺酮类和抗肿瘤药物多氟脲嘧啶等。

2.含氟无机化合物含氟无机化合物是指在无机化合物中，分子中含有氟原子的化合物。

这类化合物通常具有良好的生物活性，如某些含氟的抗生素和抗病毒药物。

四、含氟医药中间体的制备方法1.化学合成法化学合成法是制备含氟医药中间体的主要方法，主要包括氟化反应、卤代反应、磺化反应等。

该方法具有操作简便、反应条件温和等优点，但存在副反应多、环境污染等问题。

2.生物合成法生物合成法是利用生物体内的酶或微生物进行含氟医药中间体的制备。

该方法具有条件温和、环境友好等优点，但技术要求较高，目前尚处于研究阶段。

五、含氟医药中间体的应用领域1.抗感染药物含氟医药中间体在抗感染药物中具有广泛应用，如氟喹诺酮类、氟磺胺类等。

甘油磷酸钠制备工艺
甘油磷酸钠是一种重要的医药中间体，广泛用于抗肿瘤、降脂、降血压等药物的合成。

其制备工艺主要包括以下几个步骤：
1. 甘油磷酸三酯的水解：将甘油磷酸三酯与稀酸进行水解反应，生成甘油磷酸二酯和甘油。

2. 甘油磷酸二酯的磷酸化：将甘油磷酸二酯与磷酸进行磷酸化反应，生成甘油磷酸。

3. 甘油磷酸的钠化：将甘油磷酸与氢氧化钠进行反应，生成甘油磷酸钠。

4. 甘油磷酸钠的精制：通过蒸馏、结晶等方法对甘油磷酸钠进行精制，得到纯度较高的甘油磷酸钠产品。

以上是甘油磷酸钠的制备工艺的基本流程，不同厂家或研究机构可能根据自己的需求和条件进行微调或优化，但总的来说，这些步骤是制备甘油磷酸钠的核心步骤。

- 1 -。

快速度。

现阶段，甲氧胺盐酸盐的制备工艺正处于不断发展过程中，但仍旧存在很大的问题和不足，普遍面临着三废严重、生产工艺技术落后的缺陷。

本课题通过具体的研究和分析，构建绿色环保的甲氧胺盐酸盐合成工艺。

整个实验过程中通过对硫酸二甲酯甲基化乙酰羟胺反应的分析，将其和传统催化剂进行比较分析，有效带动生产效率的提高，实现绿色生产的作用。

1.3 具体实验步骤整个实验过程首先需要工作人员将准备好的乙酰羟胺放入四口烧瓶中，并在四口烧瓶中加入适量的溶剂，静置一段时间后，等到温度保持在10 ℃左右时，滴加硫酸二甲酯到烧瓶中。

整个实验过程都需要对pH 值进行时刻检验，并使得pH 值能够始终处于10，滴加时长为6 h 。

之后，在室温状态下将实验溶剂进行充分搅拌2 h ，将固体过滤出来[1]。

最后，使用甲醇完成洗涤工作，甲醇含量约为50 mL 。

2 实验结果分析2.1 反应原理本课题主要通过硫酸二甲酯甲基化-N-OH 基团完成，整个反应流程通过溶剂本身的极化作用，使得硫酸二甲酯甲基化-N-OH 基团中的氧原子电子能够朝向氮原子方向进行不断移动，并将其和催化剂互相作用生成络合物，在此过程中，氧负离子能够通过供给甲基基团完成实验，而催化剂在此过程中能够通过和CH 3SO 4-进行反应进而完成副产物的生成[2]。

2.2 催化剂对反应的影响通常而言，在对硫酸二甲酯甲基化时，都会选用碱性催化剂完成整个化学反应。

常见的碱性催化剂包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。

碱性催化剂能够形成良好的碱性实验环境，在这种情况下，实验物能够通过环境作用生产氧负离子，进而出现亲核反应。

亲核反应是一种有机化学反应类型，能够促使亲核基团朝向实验反应物中的正电部分展开进攻，各种化学溶剂亲核性是指当试剂形成过渡态后，试剂本身对于碳原子0 引言甲氧胺盐酸盐作为一种重要的医药中间体，又可以将其称为甲氧基胺盐酸盐，广泛应用于医药行业使用，经常被用于制作头孢呋辛酸(酯)等各类药品，还可以将其应用于医院进行外科手术。

●科技成果简介●医药中间体3-羟基丙腈合成新工艺 本项目研究的3-羟基丙腈选择氯乙醇和氰化钠一步合成反应的技术路线,采用以丙酮为活性溶剂和在相转移催化剂存在下的合成新工艺。

该合成工艺经小试和中试生产试验证明,其合成工艺先进、成熟、工艺设计合理、易于安全操作、适合于工业化生产。

本研究合成技术的创新点:①以丙酮为反应的活性溶剂,转化率高,总收率高达86%以上,远远高于文献报道值(80%),产品纯度达98%以上,完全符合原料药生产的技术要求;②合成中采用相转移催化技术,使原料间的反应更加容易,大大提高了反应效率。

经查新在溶剂选择与催化剂应用方面未见有文献报道,合成技术有所创新,该研究的合成工艺居国内领先水平。

3-羟基丙腈产品的技术指标 外观 无色至淡黄色透明液体 含量 ≥98% 水份 ≤0.4%本项目研制的3-羟基丙腈是合成抗肿瘤药物环磷酰胺和治疗心血管病药物心得安和心可定的重要中间体原料。

其中的环磷酰胺抗癌谱较广,是已知各种免疫制剂中作用最强的药物之一,用它可治疗急性白血病、慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤,对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等多种癌症具有较好的疗效。

心得安和心可定是治疗高血压、心律不齐、防治各种原因所致的心率失常等心血管疾病的药物。

目前世界上对人体生命危害最大的疾病一个是癌症,另一个是心血管病,后者的发病率很高。

从1987年至今,一直位居世界药品市场首位的是心血管药物和抗肿瘤药物,年增长率10%,其中钙拮抗剂环磷酰胺类药物位居第1位,占市场份额的18.5%,β-受体阻滞剂心得安位居第3位,占心血管药物市场的13%。

据1987年统计资料显示:全世界因心脑血管疾病而死亡人数占全部死亡人数的65%,心血管病已成为危害人类健康的第一杀手。

我国的情况也与此类似。

特别是我国所面临的人口老龄化问题日趋严重,患心血管病的人数肯定会逐年增多,因此大力发展研制抗癌药物和治疗心血管病药物及其配套的中间体是急待解决的课题,在世界各国都受到政府的大力支持,属朝阳产业。

医药中间体生产工艺医药中间体是指在制药过程中作为药物合成的中间步骤产生的化学物质，也称为合成中间体。

中间体通常是通过化学合成的方式制备，并且是制药工业中不可或缺的重要组成部分。

下面将介绍一种常见的医药中间体生产工艺。

以某一药物中间体X为例，其生产工艺可以分为以下几个步骤：步骤一：原料准备首先，需要准备药物中间体X的原料。

这些原料可能是化学试剂、溶剂或其他需要用于反应的物质。

原料的选择需要考虑其价格、可获得性以及对生产过程和产品质量的影响。

步骤二：反应合成反应合成是制备药物中间体X的关键步骤。

这个步骤需要在适当的反应条件下进行，包括温度、压力、反应时间和催化剂等。

通过化学反应，原料中的化学键被断裂和形成，生成目标中间体X。

步骤三：产品分离与纯化生成的中间体X与其他反应物、产物和杂质混合在一起，需要进行分离和纯化。

常见的分离技术包括结晶、蒸馏、萃取和色谱等。

这些技术可以根据组分的物理和化学性质进行选择，以获得高纯度的中间体X。

步骤四：中间体转化在得到纯化的中间体X之后，可以进行进一步的化学转化。

这个步骤通常是为了生成药物的最终结构或在合成过程中需要的其他中间体。

转化的方法包括氧化、还原、酯化、缩合等，根据具体需求选择适当的合成方法。

步骤五：产品收集和储存当中间体转化完成后，需要对产品进行收集和储存。

有些中间体可能需要在制药过程中立即使用，而其他中间体可能需要经过特定的储存条件来保持稳定性和质量。

这个步骤需要仔细操作，以确保产品的完整性和性能不受损害。

步骤六：质量控制在整个生产过程中，质量控制是不可或缺的一环。

通过使用各种分析方法和检测技术，对中间体X进行质量检验。

包括红外光谱、核磁共振、质谱等多种分析技术，以确保产品的纯度、结构和其他特性符合要求。

总结起来，医药中间体的生产工艺是一个复杂而严谨的过程。

它涉及原料准备、反应合成、产品分离与纯化、中间体转化、产品收集和储存以及质量控制等多个步骤。

通过严格的操作和质量控制，可以制备出高纯度和高质量的药物中间体，为后续药物合成和制备打下坚实的基础。

部份医药中间体及其用途部分医药中间体及其用途近年来，医药行业取得了长足的发展，在新药研发过程中，医药中间体起到了至关重要的作用。

医药中间体是合成活性药物的关键中间产物，对于药物研发和生产至关重要。

本文将介绍一些常见的医药中间体及其用途，以期增进对医药行业的了解。

一、环丁烷酮环丁烷酮是一种重要的医药中间体，广泛应用于药物合成反应中。

其化学结构稳定，易于贮存和运输，因此成为制备许多生物活性分子的关键中间体。

环丁烷酮通过氧化、还原、烯丙基化等反应，可制备出多种抗生素、抗癌药物以及抗病毒药物。

二、苯丙醇苯丙醇是一种丰富多样的医药中间体，常见于多种药物中的合成过程。

它是合成多种药物的核心结构单元，例如抗生素、抗癌药物、镇静催眠药等。

通过羧酸的还原、醚化、酯化等反应，苯丙醇可以被进一步合成出多种具有生物活性的药物。

三、吡咯类化合物吡咯类化合物是一大类医药中间体，具有广泛的应用领域。

通过吡咯类化合物的合成，可以合成出许多重要的药物，如抗焦虑药、抗抑郁药和抗精神病药等。

此外，吡咯类化合物还被广泛用于合成有机杂环化合物，为药物分子的修饰和改良提供了重要的工具。

四、氨基酸及其衍生物氨基酸是构成蛋白质的基本组成单元，也常被用作医药中间体。

通过氨基酸及其衍生物的合成，可以制备抗生素、免疫调节剂以及生长因子等。

氨基酸的官能化修饰也使其成为合成具有特定功能和活性的肽类药物的重要中间体。

综上所述，医药中间体在新药研发和生产中起到不可替代的作用。

环丁烷酮、苯丙醇、吡咯类化合物以及氨基酸及其衍生物是常见的医药中间体，它们在药物合成过程中的应用广泛。

通过合理选择医药中间体，可以有效提高合成效率和产物纯度，为研发创新药物提供有力保障。

然而，医药中间体的研制和合成仍然面临许多挑战，包括制备成本高、催化剂选择、副反应控制等。

因此，未来需要继续加强对医药中间体的研究，并不断探索新的中间体合成方法，以满足日益增长的医药需求。

总之，医药中间体在药物研发和生产中具有重要的地位和作用。

医药中间体甲氧胺盐酸盐的绿色合成工艺申宏丹,刘德驹,朱驯,项东升(盐城工业职业技术学院九洲药学院,江苏盐城2240051)摘要:以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化剂,硫酸二甲酯(M e2S O4)作为甲基化试剂,制备了甲氧胺盐酸盐㊂分析了反应机理,考察了溶剂㊁反应温度㊁反应时间㊁p H值及摩尔配比等因素对实验结果的影响㊂结果表明,较佳合成工艺为:以二氯甲烷和甲醇(体积比2ʒ1)混合物为溶剂,反应物摩尔比1ʒ0.7,p H值9~10,反应温度10ħ,反应时间6h,总收率达到86.2%㊂关键词:甲基化1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯硫酸二甲酯催化绿色合成中图分类号:T Q463+.5文献标识码:A甲氧胺盐酸盐是一种重要的医药化工中间体,主要用于合成头孢呋辛㊁头孢地尼㊁新诺明㊁炔诺明㊁苯氧菌酯等医药产物㊂随着市场需求不断增加,国内外对甲氧胺盐酸盐的需求量也逐步增加㊂目前,甲氧胺盐酸盐的生产方法[1-4]普遍存在工艺落后,三废严重产品成本高等问题㊂本课题组经过前期对比,确定了环保节能的合成路线,其中硫酸二甲酯对乙酰羟胺甲基化为第二步反应,也是关键反应㊂在实际生产中由于硫酸二甲酯第一个甲基的反应速率较快,硫酸二甲酯甲基化基本利用第一个甲基[5-7]㊂张晓晓等[8]在吡唑酮的甲基化研究过程中,发现硫酸二甲酯的两个甲基都能参与反应,并做了大量动力学实验㊂石玉香等[9]通过改变加料方式,在不需要相转移催化剂的条件下,也可以部分利用硫酸二甲酯的第二个甲基,进而提高产品收率㊂硫酸二甲酯是优良的甲基化试剂,但也是2A 类致癌物㊂本课题研究了硫酸二甲酯甲基化乙酰羟胺反应,对比传统催化剂与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(D B U)区别,分析溶剂效应及反应机理,优化了反应条件,意在提高收率,减少硫酸二甲酯用量,实现绿色生产㊂1实验1.1试验原料乙酰羟胺,自制;硫酸二甲酯㊁氢氧化钠㊁碳酸氢钠㊁丙酮㊁石油醚㊁二氯化碳㊁二甲基亚砜(D M-S O)㊁N,N-二甲基甲酰胺(D M F)㊁1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(D B U),分析纯,天津市凯通化学试剂有限公司㊂1.2实验步骤将一定量乙酰羟胺加入四口烧瓶,加入定量溶剂,降温至10ħ,搅拌下,滴加硫酸二甲酯,时刻检测p H值,并控制在10左右,6h滴加完毕,室温下继续搅拌反应2h㊂过滤出固体,用50m L 甲醇洗涤,洗涤液与滤液合并㊂1.3分析方法采用美国W a t e r s公司的W a t e r s-515型高效液相色谱仪进行定量分析,配置W a t e r s2487型紫外检测器,色谱柱为W a t e r sS y mm e t r y S h i e l d R P18型(0.15mˑ3.9mm),流动相为甲醇与水体积比为7ʒ3的混合溶液,流量为0.4m L/ m i n,柱温为40ħ,紫外光波长为254n m㊂2结果与讨论2.1反应机理目前,文献中硫酸二甲酯甲基化 N O H 基团反应机理报道较少,与酚羟基反应机理[10-11]类似,反应历程是:由于溶剂的极化作用,氧原子中电子向氮方向移动,与碱性催化剂形成络合物, O负离子攻击硫酸二甲酯中的甲基基团,形成产物,催化剂与氢正离子络合物和C H3S O-4或S O2-4反应形成副产物㊂收稿日期:20190102;修改稿收到日期:20190429㊂作者简介:申宏丹(1983),女,讲师,从事医药化工方面的研究㊂E-m a i l:s h e n h o n g d a n1983@163.c o m㊂基金项目:盐城工业职业技术学院科研基金项目资助㊂9第36卷第3期2019年5月精　细　石　油　化　工S P E C I A L I T YP E T R O C H E M I C A L S2.2催化剂的影响硫酸二甲酯甲基化一般使用碱性催化剂[12],主要作用一是在碱性环境下,反应物容易生产氧负离子,从而发生亲核反应㊂二是碱可以和生成物反应,降低反应物浓度,使反应向右移动㊂本课题选择乙酰羟胺甲基化反应催化效果较好的几种催化剂,用于甲基化的反应,实验结果见表1㊂表1催化剂对反应的影响催化剂转化率,%选择性,%收率/%备注无10.25.20.5N a O H40.192.136.9N a H C O338.591.335.1催化剂用量较大D B U65.292.360.2注:以二氯甲烷为溶剂,n(乙酰羟胺)ʒn(硫酸二甲酯)=1ʒ0.5,p H=10,反应温度10ħ,反应时间6h㊂从表1可以看出,无催化剂时,甲基化反应进行得很慢,转化率和收率都很低㊂上述催化剂都为消耗性催化剂,从选择性指标看,效果均佳㊂其中,用D B U为催化剂时,转化率超过50%,意味着硫酸二甲酯第一个甲基被取代后部分第二个甲基也被取代,可以减少硫酸二甲酯用量㊂D B U催化机理有两种可能,一是D B U 不但呈碱性还有催化效果,使部分硫酸二甲酯的两个甲基同时反应,而其它催化剂仅显碱性;二是由于D B U是一个强碱性试剂,但却是一个弱的亲核试剂[13],易与质子结合而不易与碳原子结合,当与甲基磺酸结合后,由于π键作用,仍具有一定甲基化活性㊂2.3溶剂的影响溶剂的种类对亲核反应有很大影响[14]㊂结合反应机理,考虑到反应物中的氮羟基要脱氢形成亲核基团,质子性溶剂容易给出质子,抑制氮羟基中H+的游离,反而降低反应活性,因此实验选择非质子型溶剂为佳㊂以D B U为催化剂,n(乙酰羟胺)ʒn(硫酸二甲酯)=1ʒ0.5㊁p H=10㊁反应温度10ħ㊁反应时间6h时,考察溶剂种类对甲基化反应的影响,结果见表2㊂从表2可以看出,溶剂不同时,反应效果也不相同,溶剂不同,转化率㊁收率也不相同㊂从表中看出,选择性较好的溶剂有二氯化碳㊁D M S O㊁D M F都达到90%以上,转化率较好的有甲醇㊁二氯化碳都达到65%以上㊂在上述溶液中,石油醚和丙酮的极性较小,转化率和选择性均较差,主要因为极性小,对 N O H极化影响程度弱,不宜形成O负离子,阻碍反应进程[15-18];D M S O和D M F为强极性溶剂,选择性较高,但转化率较低,原因可能是加快D B U 和酸反应进程,使得硫酸二甲酯的第二甲基来不及取代,进而降低转化率㊂甲醇和二氯化碳为中极性溶剂,反应效果较佳㊂表2溶剂对反应的影响溶剂转化率,%选择性,%收率,%备注丙酮48.281.339.2石油醚51.380.641.3溶解性较差甲醇66.286.557.3二氯化碳65.292.360.2D M S O52.393.348.8D M F54.391.849.82.4工艺条件的优化2.4.1温度的影响以D B U为催化剂,二氯甲烷为溶剂,n(乙酰羟胺)ʒn(硫酸二甲酯)=1ʒ0.5,p H=10,反应时间为6h时,考察温度对甲基化反应的影响,结果见表3㊂表3温度对反应的影响温度/ħ收率,%温度/ħ收率,%056.43045.31060.24042.62050.3从表3可见,收率先增加后降低,该反应是放热反应,从热力学角度来看升高温度对反应不利,但从动力学角度升高温度对反应有利,同时温度升高也会加快硫酸二甲酯分解㊂因此,较好的反应温度为10ħ㊂2.4.2反应时间的影响以D B U为催化剂,二氯甲烷为溶剂,n(乙酰羟胺)ʒn(硫酸二甲酯)=1ʒ0.5,p H=10,反应温度为10ħ时,考察反应(滴加)时间对甲基化反应的影响,结果见表4㊂表4反应时间对反应的影响滴加时间/h收率,%滴加时间/h收率,%335.3760.1450.2856.2556.4950.9660.2随着反应时间的增加,收率先增加后降低㊂甲基化反应和硫酸二甲酯分解反应竞争,如果硫酸二甲酯滴加过快,就会造成浓度过高,分解速度加快㊂因此,硫酸二甲酯加入方式一定要缓慢,充01 精　细　石　油　化　工2019年5月分搅拌,时间控制在6h较佳㊂2.4.3p H值的影响以D B U为催化剂,二氯甲烷为溶剂,n(乙酰羟胺)ʒn(硫酸二甲酯)=1ʒ0.5,反应温度为10ħ,反应时间6h,考察p H值对反应的影响,结果见表5㊂表5p H值对反应的影响p H值收率,%p H值收率,%617.2960.2740.41058.3856.91156.3在酸性条件下,副反应较多,降低产物的收率,同时增加了分离的难度,因此必须在碱性条件下㊂反应过程中时刻监测溶液的p H值,当发生变化时,要通过催化剂调节,若控制p H值较高,需加入D B U量也将加大,副反应也会增加㊂从表5可见,乙酰羟胺甲基化反应p H控制在9~10为佳㊂2.4.4混合溶剂对反应的影响实验所选用的溶剂中,甲醇的转化率较高,二氯甲烷选择性最好㊂以D B U为催化剂,n(乙酰羟胺)ʒn(硫酸二甲酯)=1ʒ0.5,反应温度为10ħ,反应时间6h,考察甲醇与二氯甲烷混合比对反应的影响,结果见表6㊂表6混合溶剂比对反应的影响V(甲醇)ʒV(二氯甲烷)转化率,%选择性,%收率,% 1ʒ366.294.361.51ʒ267.994.163.91ʒ167.990.661.52ʒ168.388.660.53ʒ167.287.558.8从表6可看出,混合溶剂组成比例不同,对反应的影响也不同,对比单溶剂的时候,不管是转化率还是选择性都有提高,说明两溶剂之间有相互促进作用㊂当溶剂按照甲醇与二氯甲烷体积比为1ʒ2时,乙酰甲氧胺收率最高,为63.9%,比单溶剂时最高提升6.2%㊂2.4.5物料配比比对收率的影响以D B U为催化剂,混合溶剂为溶剂,反应温度为10ħ,反应时间6h,考察物质的量比对反应的影响,结果见表7㊂用硫酸二甲酯对盐酸羟胺甲基化时,硫酸二甲酯的用量对产品的收率会产生一定影响㊂当硫酸二甲酯用量少时收率低,过量时会造成甲基体副产物的含量增加㊂由表7可见,当硫酸二甲酯与盐酸羟胺的摩尔比为1ʒ0.7时,收率最高㊂表7物料配比对反应的影响n(盐酸羟胺)ʒn(硫酸二甲酯)收率,%n(盐酸羟胺)ʒn(硫酸二甲酯)收率,% 1ʒ0.563.91ʒ0.786.21ʒ0.671.61ʒ0.879.23结论a.硫酸二甲酯的两个甲基都能参与甲基化反应,但其贡献的难易及程度不同,第一个甲基的反应速率较快㊂以D B U为催化剂,选择合适反应条件,可以使硫酸二甲酯的第二个甲基也能部分参与反应,进而减少了硫酸二甲酯的用量,为绿色生产甲氧胺盐酸盐提供技术参考㊂b.除催化剂影响外,此反应的硫酸二甲酯滴加速度也是关键,滴速的快慢会影响硫酸二甲酯的第二个甲基取代效果,在加入过程中时刻监测溶液的p H值,滴加时间应控制在6h为易㊂c.混合溶剂对反应有促进作用,甲醇与二氯甲烷体积比为1ʒ2时,乙酰甲氧胺收率最好,比单溶剂时最高提升6.2%,其促进机理有待进一步探讨㊂参考文献[1]匡滨海,张和安.2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵的合成[J].江西医药学报,2003,43(3):86-87.[2] O t t s t i e i nG,W i l l i a mJ.B a c t e r i c i d a lC e p h e m a c a r b o x y l a t e s:E 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c h n o l o g y C o l l e g eJ i u z h o uP h a r m a c y I n s t i t u t e,Y a n c h e n g224005,J i a n g s u,C h i n a)A b s t r a c t:T h em e t h y l a t i o nr e a c t i o no fH y d r o x y l a m i n ew a ss t u d i e db y u s i n g1,8-d i a z a b i c y c l o[5.4.0]u n d e c-7-e n e(D B U)a s c a t a l y s t a n d d i m e t h y l s u l f a t e(M e2S O4)a sm e t h y l a t i o n r e a g e n t.T h e r e a c-t i o nm e c h a n i s m w a s a n a l y z e d,a n d t h e e f f e c t s o f s o l v e n t,r e a c t i o n t e m p e r a t u r e,r e a c t i o n t i m e,p H v a l u e a n dm o l a r r a t i o o n t h e e x p e r i m e n t a l r e s u l t sw e r e i n v e s t i g a t e d.T h e r e s u l t s h o w e d t h a t t h e o p t i-m u m r e a c t i o n sw e r e a s f o l l o w s:am i x t u r e o f t w o c h l o r o m e t h a n e a n dm e t h a n o l(v o l u m e r a t i o2ʒ1) a s as o l v e n t,h y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d ea n dd i m e t h y l s u l f a t e m e t h y l a t i o n,w i t h m o l a rr a t i oo f 1ʒ0.7,p Hv a l u e o f910,r e a c t i o n t e m p e r a t u r e10ħ,r e a c t i o n t i m e6h,t h e t o t a l y i e l d r e a c h e d86.2%.T h i s p r o c e s sc a nu s e t h es e c o n d m e t h y l o f s o m ed i m e t h y l s u l f a t e t or e d u c e t h ea m o u n to fd i me t h y ls u lf a t e,a n d p r o v i d eat e c h n i c a l r e f e r e n c ef o rt h ei n d u s t r i a l p r o d u c t i o no f m e t h y l a m i n e h y d r o c h l o r i d e.K e y w o r d s:m e t h y l a t i o n;1,8-d i a z a b i c y c l o[5.4.0]u n d e c-7-e n e;d i m e t h y l s u l f a t e;c a t a l y s i s;g r e e ns y n-t h e s i s21 精　细　石　油　化　工2019年5月。

医药中间体制备及其质量控制医药中间体是指在药物合成过程中，通过化学反应转化出来的中间产物，通常是一种具有生物活性的化合物。

在制药工业中，中间体是非常重要的一环，可以说是药物合成的核心环节。

因此，中间体的制备和质量控制对于药物的质量和安全都有着至关重要的作用。

一、中间体制备中间体的制备通常需要进行一系列的化学反应。

这种反应需要严格的反应条件、催化剂和有效的反应控制技术来实现。

在现代工业制药中，常见的中间体制备方法包括化学合成法、酶催化合成法、微生物合成法等等。

化学合成法是中间体制备最常用的方法。

这种方法通常需要高度纯度的原料，以保证反应产物的质量和纯度。

在化学反应过程中，中间体的转化需要通过温度、pH值和反应时间等因素的控制来实现。

其中，温度和反应时间的控制是最为关键的因素，因为它们会直接影响到化学反应的速率和产物的质量。

酶催化合成法是通过酶催化反应来实现中间体制备。

这种方法与传统的化学合成法相比，具有更高的反应选择性和更少的污染物生成。

在这种方法中，酶作为生物催化剂，可以在较温和的反应条件下促进反应的进行，从而得到高纯度的产物。

但是，酶催化合成的成本较高，并且受到酶的稳定性和反应底物多样性的限制。

微生物合成法，则是利用分离或修饰微生物来进行合成反应。

这种方法的优点在于微生物的特异性和活性，可以促进反应的进行并提高产物的产量和质量。

但是，微生物合成的反应条件对于微生物酶和菌株有着很高的要求，因此需要进行较多的预处理和培养。

二、中间体质量控制中间体的制备中，质量控制是至关重要的环节。

一方面，中间体的质量直接影响到最终药品的质量。

另一方面，中间体的预处理、储存和运输等过程中，也需要进行有效的质量控制和管理，以确保安全无风险的研究和生产。

1. 检测方法目前，中间体的质量控制通常涉及到了一系列的检测方法。

常用的检测方法包括物理学、化学分析和生物学检测等。

其中，常用的物理学方法包括颜色、密度、凝胶、热力学和光谱等，这些方法可以快速地对中间体进行大规模的检测和分析。

医药中间体制氮机设备工艺原理
医药中间体制氮机设备是医药行业中常用的一种工业氮气制备设备。

它采用压缩空气为原料，经过一系列处理和分离后获得高纯度氮气。

本文将介绍医药中间体制氮机设备的工艺原理。

气体处理预处理
在医药中间体制氮机设备中，首先要进行气体处理预处理环节，即
将压缩空气送入处理设备进行初步净化和除水处理。

目的是除去压缩
空气中的水分和杂质，确保后续气体分离工艺的高效运行。

【净化处理】
净化处理主要是采用吸附剂、原子筛等材料将压缩空气中的油、水
和杂质等吸附除去。

吸附剂和原子筛吸附后的杂质可以通过加热或减
压再生，从而达到净化空气的效果。

【除水处理】
除水处理是将压缩空气中的水分和水蒸气除去。

常见的方法有冷凝
除水、吸附除水和膜式除水。

在医药行业中，为了确保氮气的纯度，
常采用吸附除水法进行除水。

气体分离工艺
气体处理预处理完毕后，下一步就是进行气体分离工艺。

医药中间
体制氮机设备中通常采用以下两种气体分离工艺。