以环氧氯丙烷为原料合成药物阿伐他汀中间体ATS

题目：阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究姓名：髙晔学号：************指导老师：***时间：2014-06-14摘要：阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。

大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。

本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。

希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。

关键词：阿托伐他汀中间体合成目录摘要 (I)第一章他汀类药物的研究背景及意义 (1)1.1他汀类药物简介 (1)1.2阿托伐他汀的简介 (2)第二章阿托伐他汀中间体的合成 (5)2.1 4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成52.2异丁酰乙酸酯的合成 (5)2.3 4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成 (6)2.3 4-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成 (6)2.4 4-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成6 第三章阿托伐他汀的合成路线 (7)3.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料 (7)3.2路线二；以异丁酰乙酰苯胺为起始原料 (8)3.3路线三 (8)3.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料 (9)3.5路线五；以苯乙酸为起始原料 (10)3.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料 (11)3.7路线七： (11)第四章总结 (13)参考文献 (14)第一章他汀类药物的研究背景及意义1.1他汀类药物简介心血管疾病(包括冠心病和动脉粥样硬化)是一类严重威胁人类健康的疾病。

近年来，随着人们生活水平的提高和工作节奏的加快，心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显的上升态势。

研究表明，血浆胆固醇(CH)水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平的增高，是早发性动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。

阿托伐他汀钙中间体合成研究作者：刘艳玲乔向勇来源：《卷宗》2016年第06期摘要：本文以2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺和（4R，6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸特戊酯通过Paal–Knorr反应合成出了阿托伐他汀钙中间体缩合物，分析得出了合成阿托伐他汀钙缩合物的最佳反应时间为28h，且收率高达85%。

这对阿托伐他汀钙工业化生产具有重要意义。

关键词：阿托伐他汀钙；Paal–Knorr反应；中间体；合成Abstract：The Intermediate of Atorvastatin Calcium was synthesized from 2-（2-（4-fluorophenyl）-2-oxo-1-phenylethyl）-4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamide and 1-（（4R，6R）-6-（2-aminoethyl）-2，2-dimethyl-1，3-dioxan-4-yl）-3-（neopentyloxy）propan-2-one by Paal-Knorr reaction with yield of about 85%. Also， the best reaction condition is made certain： if the resulting mixtureis heated under reflux for 28h. The present method is advantageous for the large-scale synthesis.Key words：Atorvastatin Calcium， Paal-Knorr reaction， Intermediate， Synthesis7-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯胺基甲酰基）-5-（2-丙基）吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙（阿托伐他汀钙）可治疗其总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高，载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。

阿托伐他汀侧链中间体的合成阿托伐他汀侧链中间体的合成摘要：阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，能有效地降低血脂。

本文着重对其活性中心侧链中间体的合成进行了专题分析，以寻求较好的合成路线。

关键词：阿托伐他汀侧链中间体合成中图分类号：文献标志码：文章编号：阿托伐他汀是目前全球处方量最多的降胆固醇药物。

由于其含有（3R,5S）-双羟基的侧链，并且要求e.e.≥99.5%，因此合成此侧链的中间体很有挑战性，人们通过各种方法合成，得到的侧链中间体也就有所差别，本文就介绍一下几种中间体的合成路线。

1 中间体TBIA（tert-Butyl isopropylidene amine）的合成主要是通过DERA（EC4.1.2.4）突变体Ser238Asp催化的醛醇缩合反应得到内酯化合物，再经过一系列的反应得到TBIA，具体的合成步骤如下：N31O+O+ODERA6d2OHBr2,BaCO3N3OOMeONa,MeOH,83%t-BuOK,t-BuOH,72%[1]OHN3OHOORcamphorsulfonic acid2,2-dimethoxypropane,76%N3OOOOMeMeOH-H2OLiOH,83: R=Me3b R=t-BuON35O4OOHBoc2ODMPA,86%N37536OOPh3P3d,72%OOOH2NOOOTBIA2 阿托伐他汀钙中间体ATS-8的合成ATS-8的中文名称为6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-乙酸叔丁酯，英文名称为(4R,6R)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate，其合成以高烯丙醇为原料生成碘代的内酯，具体合成步骤如下：OOHBuLi/THF,CO2,I291%1I2ONC4t-BuOH,DCC,DMAP/CH2Cl2,rtOH6NCATS-8[2]OOp-TsOH,acetone,rt90%IOO3ONC5OCH O°KCN/DMSO,40 C75~80%OOsO4-NaIO4/dioxane-H2O orO3,Me2S65~70%OO°CrO3-H2SO4/acetone,0 C70%NCOOOOO3 阿托伐他汀侧链的1，3-二醇中间体的合成该方法主要是通过L-脯氨酸催化正丁醛发生α-氨基氧化以及碘发生的分子内亲电子[3]环化反应，具体的合成路线如下：OHBnO1CHOaBnO2 R=H3 R=MsORbBnO3OcOOOI9ORBnO4 R=H5 R=BocdXOBoceN36 X=OH7 X=OMs8 X=N3OHOgN310OHOHCN11 (1,3-diol)fN3°Reagents and conditions:(a)(i)PhNO,L-proline(25mol%),CH3CN,-20 C,24h then MeOH,NaBH4;(ii)CuSO4(30mol%),°MeOH,0 C,10h,87%(qver twosteps);(b)(i)MsCl,Et°N,CHCl,0C,15min,92%;(ii)KCO,MeOH,rt,1h,95%;(c)vinylma32223gnesium bromide,THF,CuI,-40 C,1h,92%;(d)(i)(Boc)2O,DMAP,CH3CN,rt,5h,95%;(ii)DDQ,CH2Cl2:H2O(2:1),rt,20h,°°85%,(e)(i)MsCl,Et3N,CH2Cl2,0 C,30min,94%;(ii)NaN°3,DMF,60C,2h,83%;(iii)NIS,CH3CN,-40 to 0 C,20h,87%;(f)°K2CO3,MeOH,0 C tort,2h,96%;(g)NaCN,Ti(OPr)°4,n-Bu4NI,DMSO,70 C,6h,80%.4 中间体R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成以环氧氯丙烷为原料得到2-羟基-1，3-二氰基丙烷，此合成的关键步骤就是利用腈水解酶催化该化合物发生不对称反应，从而得到目的产物。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011130406.3(22)申请日 2020.10.21(71)申请人 江苏阿尔法药业有限公司地址 223800 江苏省宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人 陈本顺　石利平　叶金星　李大伟　徐春涛　马骧　张维冰　程瑞华　钱若灿　何义　郭炳华　王欢　(74)专利代理机构 南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙) 32288代理人 吕鹏涛(51)Int.Cl.C07D 319/06(2006.01)B01J 31/10(2006.01)(54)发明名称一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法(57)摘要本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法，以化合物II与2,2‑二甲氧基丙烷为原料，在填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应，待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，得到化合物I粗品，其合成路线如下。

采用本发明的合成方法，反应时间短，收率和纯度较高，反应连续化进行，自动化程度高，工艺步骤简单，生产成本低，适合工业化大规模生产。

权利要求书1页 说明书4页CN 112250659 A 2021.01.22C N 112250659A1.一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：在氮气保护和温度不高于10℃的条件下，将化合物II与2,2-二甲氧基丙烷混合均匀后，将得到的混合液泵入填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应，反应温度为5～30℃，反应时间为15～70s；待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，淬灭温度为5～30℃，淬灭时间为15～70s；待淬灭反应后，将得到的料液经脱溶、萃取和析晶后，得到化合物I粗品，其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸性树脂为Amberlite -15树脂；所述碱性树脂为Amberlite IRA -93树脂。