骨髓非清除性异基因造血干细胞移植

第二军医奢学学报２ｏｏ２　ｓｅｐ；２３（９）Ａｃａｄ　Ｊ　Ｓｅｃ　Ｍｉ　Ｍｅｄ　Ｕｎｉｖ　ｌ　……　’　・９２９・　异基因造血干细胞移植的几个重要问题　王健民（第二军医大学长海医院血液科，上海２００４３３）　［关键词］　异基因；造血干细胞移植　［中图分类号］Ｒ　４５７．７　［文献标识码］Ａ　［文章编号］０２５８—８７９Ｘ（２００２）０９—０９２９—０４　近年来，干细胞成为生物医学领域研究的热点，　数次被Ｓｃｉｅｎｃｅ杂志列入世界十大科技进展。造血干　细胞作为研究最早、最为深入的成体干细胞，其临床　应用已有４Ｏ余年的历史，美国的Ｔｈｏｍａｓ教授因为　在造血干细胞移植（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓ—　ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＨＳＣＴ）理论和技术方面的开拓性贡献，　于１９９０年获得诺贝尔医学奖。２Ｏ世纪９Ｏ年代以　来，ＨＳＣＴ技术飞速进展，更为安全有效，病例数迅　速增加，已成为当今治愈多种良、恶性血液病与遗传　性疾病的重要手段，受益病种还在不断扩大，比如某　些实体肿瘤和重症自身免疫性疾病等＿１］。本文试从　以下几方面简述异基因ＨＳＣＴ（Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ）相关的　几个问题。　１造血干细胞来源：骨髓、外周血或脐带血　２Ｏ世纪９Ｏ年代以前，Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ主要是骨髓　移植（ＢＭＴ）。自从１９８９年第１例异基因外周血干　细胞移植（Ａｌｌｏ—ＰＢＳＣＴ）报道以来，发展迅速，目前　已占异基因移植病例数的１／３～１／２。大量研究报道　比较了ＰＢＳＣＴ和传统的ＢＭＴ的疗效和不良反应，　包括７个随机对照临床研究。一般认为，ＰＢＳＣＴ对　供受体均有利。对供体来说，外周血干细胞（ＰＢＳＣ）　采集安全简便，能获得大量造血干细胞，受体能在较　短时间内重建造血和免疫功能，治疗相关病死率较　低，住院时间缩短［２　］。同时，由于外周血各类淋巴　细胞（Ｔ、Ｂ、ＮＫ）的含量均明显高于骨髓，达６～２４　倍，可增强移植物抗白血病（ＧＶＬ）作用。许多研究　提示，ＰＢＳＣＴ对预后差的白血病的疗效显著优于　ＢＭＴ。总结７个随机对照研究的结果，ＰＢＳＣＴ和　ＢＭＴ的２年生存率分别为５７　～６８　和５４％～　６５　。多数研究表明ＰＢＳＣＴ的急性移植物抗宿主　病（ａＧＶＨＤ）与ＢＭＴ相当，但慢性ＧＶＨＤ　（ｃＧＶＨＤ）明显高于ＢＭＴ。用于动员造血干细胞的　粒细胞集落刺激因子（Ｇ—ＣＳＦ）等造血生长因子对健　康人的远期不良反应是人们关心的一个问题，但至　今尚无相关报道。　近年来我们应用Ａｌｌｏ—ＰＢＳＣＴ治疗急慢性白血　・专家论坛・　病５Ｏ例，全部患者均获造血重建，中性粒细胞和血　小板恢复的时间分别为移植后１４　ｄ和１７　ｄ。Ⅱ度以　上ａＧＶＨＤ发生率为１８　９，５，较多数报道为低，而存　活６个月以上者ｃＯＶＨＤ发生率为６６．６７　，预期３　年无病生存率６６　９，６口］。　脐带血中富含造血干细胞Ｉｓ］，自１９８９年首例移　植成功以来，发展迅速，截至１９９９年１２月，全世界　已进行了１　８ＯＯ例同胞及无血缘关系脐血移植　（ＣＢＴ）。ＣＢＴ的优点主要有：（１）可较快地获得造血　干细胞；（２）对供体无害；（３）传播传染性疾病如　ＣＭＶ及ＥＢ病毒的机会极低；（４）急慢性ＧＶＨＤ的　危险性较低。与造血重建相关的有利因素主要有受　体体质量≤３Ｏ　ｋｇ、ＡＢＯ血型相合、亲属供体、ＨＬＡ　相合、采集细胞数≥４．６×１０　／ｋｇ或输注细胞数≥　３．７×ｌＯ　／ｋｇ等。这些因素与移植相关死亡率也有　密切关系，其中细胞数是最重要的因素。为解决细胞　数的问题，许多学者致力于体外扩增脐血造血干细　胞的研究，其临床疗效尚待验证。亲属ＣＢＴ的机会　有限，因此，ＣＢＴ的广泛开展有赖于建立严格管理　的脐血库，目前国内已筹建多家，尚待卫生行政主管　部门审批。　２移植供体：ＨＬＡ相合无关供体和ＨＬＡ不全相合　亲属供体　ＨＬＡ相合同胞是Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ的最佳供体，但　即使最乐观的估计，也只有３Ｏ　的患者能找到这样　的供体。由于我国独生子女家庭普及，这种机会更　少。选择替代供体是当务之急，主要有ＨＬＡ相合无　血缘关系供体（ＭＵＤ）和ＨＬＡ不完全相合的亲属　供体（ＰＭＲＤ）。对ＭＵＤ来说，需要建立大规模的供　体资料登记库。目前全世界已有逾６００万的志愿者　登记入库，发达国家患者５０　以上可找到合适的　ＭＵＤ。而我国这方面的工作开展较晚，中华骨髓库　［基金项目］国家自然科学基金资助项目（３９７７０３３０）；上海市卫生　系统百名跨世纪优秀学科带头人培养计划资助项目（９８ＢＲ０２９）．　［作者简介］王健民（１９５７一），男（汉族），主任医师、教授，博士生导　师．Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｍｗａｎｇ＠ｓｍｍｔ１．ｅｄｕ．ｃｎ　■■　■■　＿■　～

中华移植杂志（电子版）２０１０年８月第４卷第３期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ　２０１０，Ｖｏｌ　４，Ｎｏ．３　２００６，３５５（１９）：１９６７．Ｉ９７７．　４　Ｋａｍａｒ　Ｎ，Ｇａｒｒｉｇｕｅ　Ｖ，Ｋａ￣ａｓ　Ａ，ｃｔ　ａ１．Ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｅａｒｌｙ　ｏｒ　ｄｅｌａｙｅｄ　ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ　ｏｎ　ｄｅｌａｙｅｄ　ｇｒａｆｔ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００６，６（５　Ｐｔ　１）：１０４２—１０４８．　５　Ｋａｓｉｓｋｅ　ＢＩ　，Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＨＪ，Ｇｏｅｒｄｔ　ＰＪ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒａｎｄｕｍｉｚｅｄ　ｔｒｉａｌ　ｃｏｎｌ—　ｐａｒｉｎｇ　ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓ－　ｐｌａｎｔ　ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ［Ｊ］Ａｍ　Ｊ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓ，１９９７，３０（５）：６３９—６４５．　６　Ｌｅｂｒａｎｃｈｕ　Ｙ，Ｂｒｉｄｏｕｘ　Ｆ，Ｂ￣ｃｂｌｅｒ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．ｈｎｍｕｎｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ　ｗｉｔｈ　ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｎｔｉｔｈｙｍｏｅｙｔｅ　ｇｌｏｂｕｌｉｎ　ｉｎ　ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ　ＭＭＦ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔｒｉｐｌｅ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｔｒａｎｓ—　ｐｌａｎｔ，２００２，２（１）：４８—５６．　７　Ｈｅｎｒｙ　ＭＬ，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ　ＲＰ，Ｅｌｋｈａｍｍａｓ　ＥＡ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｒｏ—　ｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ＯＫＴ３　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｉｍｎｍｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｅｒａ　［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００１，１５（６）：４１０—４１４．　８　Ｓｌａｋｅｙ　ＤＰ，Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＣＰ，Ｃａｌｌａｔｕｃｅ　ＲＤ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｒａｎｄｏｍ－　ｉｚｅｄ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｑｕａｄｒｕｐｌｅ　ｖｅｒｓｕｓ　ｔｒｉｐｌｅ　ｔｈｅｒａｐ）ｆｏｒ　ｆｉｒｓｔ　ｃａｄａｖｅｒ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｎｕｎｅｄｉａｔｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１　９９３，５６　（４）：８２７—８３１．　９　Ｗｅｂｓｔｅｒ　ＡＣ，Ｗｏｏｄｒｏｆｆｅ　ＲＣ，Ｔａｙｌｏｒ　ＲＳ，ｅｔ　ａｔ．　Ｆａｃｒｏｌｉｍｕｓ　ｖｅｒｓｕｓ　ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　ａｓ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｉｍｍｕｎ（｝ｓｕｐｐｒｅｓｓｉ０ｎ　ｆｏｒ　ｋｉｄｎｅ）ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　ｒｅｃｉｐｉ—　ｅｎｔｓ：ｎｌｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｍｅｔａ—ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｔｒｉａｌ　ｄａｔａ［Ｊ］．　ＢＭＪ，２００５，３３１（７５２０）：８１０．　１０　Ｅｋｂｅｒｇ　Ｈ，Ｔｅｄｅｓｅｏ—Ｓｉｌｖａ　Ｈ，Ｄｅｍｉｒｂａｓ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｄｕｃｅｄ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｔｏ　ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｉｎ　ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，　２００７，３５７（２５）：２５６２—２５７５．　１　１　ｔｅｒ　Ｍｅｕｌｅｎ　ＣＧ．ｖａｎ　Ｒｉｅｍｓｄｉｊｋ　Ｉ．Ｈｅｎ４　ＲＪ．ｅｔ　ａｌ　Ｓｔｅｒｏｉｄ．ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ　ａｔ　３　ｄａｙｓ　ａｆｔｅｒ　ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ａｎｔｉ－ＩＬ－２　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｌｐｈａ　ｔｈｅｒ－　ａｐｙ：ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｅｅｎｔｅｒ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｔｒａｎｓ—　ｐｌａｎｔ，２００４，４（５）：８０３—８１０　１２　Ｗｏｏｄｌｅ　ＥＳ，Ｆｉｒｓｔ　ＭＲ，Ｐｉｒｓｃｈ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，　ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ｔｒｉａｌ　ｃｏｍｐａｒｉｎｇ　ｅａｒｌｙ（７　ｄａｙ）ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ　ｃｅｓｓａｔｉｏｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ，ｌｏｗ—ｄｏｓｅ　ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅ—　ｒｏｉｄ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｓｕｒｇ，２００８，２４８（４）：５６４—５７７．　１　３　Ｖｉｎｃｅｎｔｉ　Ｆ，Ｓｃｈｅｎａ　ＦＰ，Ｐａｒａｓｋｅｖａｓ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉ．　ｃｅｎｔｅｒ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｓｔｅｒｏｉｄ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ，ｅａｒｌｙ　ｓｔｅｒｏｉｄ　ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ　ｏｒ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ｓｔｅｒｏｉｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｋｉｄｎｅｙ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｆ　Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，　２００８．８（２）：３０７—３１６．　（收稿日期：２０１０—０７．３１）　（本文编辑：沈敏）　本文文献引用格式：陈江华，何强．《ＫＤＩＧＯ临床实践指南：肾移植受者的诊治》免疫抑制部分对我们的启示［Ｊ／ＣＤ］．中　华移植杂志：电子版，２０１０，４（３）：１７８—１８１．　

重庆医学２００８年２月第３７卷第４期　

・综　述・　

ＨＬＡ单倍体异基因造血干细胞移植治疗进展　

高　蕾，张　曦综述，陈幸华审校　

（第三军医大学新桥医院血液科，重庆４０００３７）　

关键词：造血干细胞移植；异基因；单倍体；移植物抗宿主病；复发　

中图分类号：Ｒ６１７；Ｒ３９４．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７１—８３４８（２００８）０４—０４２５—０３　

异基因造血干细胞移植（ａｌｌｏ—ｈｅｍａｔｏｐｏｉｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐ１ａｎｔａｔｉｏｎ，ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ）是目前治疗多种恶性血液系统疾　

病、免疫缺陷性疾病以及某些遗传代谢性疾病的最有效手段。　

人类主要组织相容性抗原（ｈｕｍａｎ　ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ　ａｎｔｉｇｅｎ，ＨＬＡ）相　

合的亲缘相关或无关供者是ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ最合适的供者。然而，　

仅有２５　～３ｏ　的患者能找到ＨＬＡ相合的亲缘供者；在无关　

人群中找到相合供者的概率是１／５万～１／１０万，甚至更低。　

若进行ＨＬＡ单倍体ＨＳＣＴ，则有９ｏ　的患者能够找到供者，　

可为更多需接受移植治疗而无ＨＬＡ相合供者的患者带来福　

音。本文将就单倍体异基因造血干细胞移植的概念、特点、预　

处理方案、移植物抗宿主病（ｇｒａｆｔ　ｖｅｒｓｕｓ　ｈｏｓｔ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＧＶＨＤ）　

预防措施及预后问题作一综述。　

１　ＨＬＡ单倍体异基因造血干细胞移植的概念　编码人类白细胞抗原的基因群称为ＨＬＡ复合体，位于第　

６号染色体短臂。其在一条染色体上的等位基因构成一个单　

体型（ｈａｐｌｏｔｙｐｅ），两个单体型构成基因型，分别来自父亲和母　亲，呈共显性表达。ＨＬＡ单倍体异基因造血干细胞移植是指　

将ＨＬＡ一条单体型相合的供者造血干细胞（骨髓、外周血、脐　

带血）移植给受者。也就是说供受者之间至少具有一条完全匹　

配的单模标本，而另一条不匹配的单模标本上ＨＬＡ—Ａ、Ｂ、ＤＲ　

３个位点可以是１、２或３个不匹配＿１　ｊ。　

２　ＨＬＡ单倍体异基因造血干细胞移植的特点　成功进行同种ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ需要克服２个免疫屏障，即宿主　

骨髓移植和（自体外周血）造血干细胞移植都是为了移植造血干细胞，由于造血干细胞主要存在于骨髓，因此早期提取造血干细胞只能靠骨髓穿刺，用针管抽取骨髓进行提取和移植，这也就是您所说的骨髓移植；这样做的缺点是明显的，首先给骨髓捐献者造成痛苦，试想针管硬生生扎进你的脊椎那多疼啊，而且恢复慢，风险很大；由于造血干细胞也少量存在于自体外周血，于是后来诞生了取而代之的（自体外周血）造血干细胞移植，这种方法是通过将干细胞捐献者的血液引出体外并在体外通过特殊的设备循环，最终还入体内，相关设备将分离血液中的造血干细胞；其优点在于避免骨髓穿刺，无痛苦，且恢复快，风险很小；

骨髓移植及（自体外周血）造血干细胞移植的种类简介：

（1） 自体骨髓移植（ABMT）或自体外周血造血干细胞移植（APBCT）：ABMT和APBSCT治疗CML的目的主要是延长慢性期或使晚期病人重新回到慢性期，从而延长病人的生存期。

（2） 同基因骨髓移植：此种BMT是对CML病进行BMT治疗和最早尝试。

（3） 同种异基因骨髓移植：同种异基因骨髓移植（ALLo-BMT）几乎是目前能够彻底治愈CML的惟一手段，也是CML治疗的最佳方法。

（4）加速期和急变期的治疗 CML 一旦进入加速期病期病情多不稳定，约有2/3的病人会继而发生急变。此阶段已为CML的晚期，治疗比较困难。