高分子药物载体

基金项目:国家“863”基金资助项目(2002AA327100),国家自然科学基金(30270365),国家重点基础研究发展计划(973计划,2005CB724306);作者简介:王华杰(1979-),男,博士生,研究方向为生物医用高分子材料;通讯联系人:E-mail:jywang@mail.sioc.ac.

cn.综　述

天然高分子药物微球载体材料的研究进展

王华杰1,刘新铭2,王瑾晔1,23

(1上海交通大学生命科学技术学院;　2中国科学院上海有机化学研究所,上海　200030)

摘要:综述了国内外在天然高分子药物微球载体材料研究及应用中的进展状况,主要从天然高分子药物微

球载体材料的分类、微球的制备方法及特点、载药微球的给药途径和应用等进行概括,并对目前所存在的问题

进行了描述。

关键词:天然高分子;微球;载体;缓释

药物的控制释放涉及化学、医学、材料学、药物学、生物学等诸多领域,已经在医学、生物、农业、环保、

船舶涂料和日常生活中得到广泛应用。药物输送系统(drugdeliverysystem,DDS)就是将药物或者其它生

物活性物质和载体材料结合在一起使药物通过扩散等方式在一定的时间内,以某一速率释放到环境中或

者是输送到特定靶组织,对机体健康产生作用;主要包括药物和载体两部分[1]。因而除药物本身以外,药

物载体材料也扮演着重要角色。它们可以同药物被加工成不同的控制释放体系,如微球、微囊和丸剂等。

本文仅就天然高分子药物载体材料的研究现状进行综述。

一般来讲,微球(microspheres)是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状结构,粒

径在1～250μm之间,属于基质型骨架微粒[2]。微球用于药物载体的研究开始于20世纪70年代中期,由

于其对特定器官和组织的靶向性及药物释放的缓释性,已经成为了缓控释剂型研究的热点。微球可以供

注射(静注、肌注)、口服、滴鼻、皮下埋植或是关节腔给药使用。天然高分子药物缓释体系既具有一般药

高分子载体在药物控释体系中的应用

纳　榕1,张强华2

(1.个旧市教师进修学校,云南个旧661000;2.淮阴工学院,江苏淮安223001))

摘　要:近年来,高分子材料在新药开发领域发挥着日益重要的作用。概述了高分子在药物控释体系中的应用以及高分子载体药物的特

点、合成原则、分类等,重点介绍了目前研究比较热门的可生物降解高分子载体、高分子纳米药物载体和高分子基因载体。

关键词:高分子药物;可生物降解的高分子载体;纳米药物载体;高分子基因载体中图分类号:TQ317 文献标识码:A 文章编号:1009-7961(2004)05-0081-03

收稿日期:2004-02-24;修改日期:2004-09-20作者简介:纳榕(1963-),女,回族,云南个旧人,讲师,主要从事应用化学方面的研究。0　前　言

近年来,随着许多新性能高分子材料的涌现以及医药

制剂工业的迅猛发展,高分子载体被越来越广泛地应用于

新药的研究与开发中[1]。

低分子药物具有疗效高、使用方便等优点,但同时也存

在很大的副作用。通常,低分子药物通过口服或注射进入

人体内,在给药后的短时间内,血液中药物的浓度往往高于

治疗所需浓度,有时甚至高于最低中毒浓度,从而导致人体

发生中毒、过敏等;有些低分子药物在人体内代谢速度快,

半衰期短,易排泄,随着时间的推延,血药浓度会很快降低

到最低有效浓度以下从而影响疗效;此外,由于低分子药物

进入体内后缺乏选择性,进而造成更多的毒副作用。

高分子药物是指将本身没有药理作用、也不与药物发

生化学反应的高分子作为药物的载体,依靠二者间微弱的

氢键结合形成、或者通过缩聚反应将低分子药物连接到聚

合物主链上而得到的一类药物。其中高分子化合物充当低

分子药物的传递系统,而发挥药理作用的仍是低分子药物

基团。用高分子材料作为小分子药物的载体可实现以下目

的:①延长药物的作用时间;②提高药物的选择性;③降低

小分子药物的毒副作用;④增加药物在体内的吸收;⑤减少

药物的给药剂量[2]。

纳米药物载体的制备与药物缓释

廖凡

PB12206262

摘要：

根据已有知识设计了共聚物的结构，合成路线，合成步骤和实验方案，综合表征分析方法，确定了聚合条件和产品性能。

前言：

一般的给药方式，使人体内的药物浓度只能维持较短的时间，血液中或是体内组织中的药物浓度上下波动较大，有时超过病人的药物最高耐受剂量，有时又低于有效剂量，这样不但起不到应有的疗效，而且还可能产生副作用。频繁的小剂量给药可以调节血药浓度，避免上述现象，但往往使患者难以接受，实施起来有很多困难。因此，制备能够缓慢释放药物成分的缓释性长效药品在治疗中经常是非常需要的。要制备缓释长效药品，关键是要制备能使被承载的药物缓慢释放的载体材料。

温敏性水凝胶是一种亲水的聚合物网络，对其大量的研究发现，其在凝胶形成过程中不涉及化学反应，分子链间的交联通过分子间相互作用力(范德华力、疏水相互作用及氢键等)形成。通过改变温度就可以影响并改变这些疏水相互作用以及氢键作用，在水中经过简单的可逆性相转变(溶胶一凝胶) 即可形成水凝胶．因此温敏性水凝胶的制备过程更为简单，且不需要有机溶剂，将更有利于药物的传递。目前一些研究表明，温敏性PLGA／PEG水凝胶具有比较理想的凝胶特性，可在温度低于 30 ℃时装载药物，在体温条件下发生溶胶一凝胶相变，并由于其良好的生物可降解性和安全性而受到广泛的关注。但这种给药体系仍存在一些尚未解决的问题，如载药时须在较低温度下操作，且药物的缓释周期较短(仅为7 d)，给临床应用带来了不便和局限。另外，从材料角度看，提高疏水的PLGA嵌段长度会引起蛋白药物的聚集。众所周知，聚己内酯(PCL)是一种被广泛研究的可生物降解的结晶聚合物，共聚物可呈粉末状形态，相比于其它材料在临床使用时更易于处理，而且，聚己内酯具有良好的生物相容性、低毒性、疏水 性且药物通透性好；而聚乙二醇(PEG)也由于其良好的理化性质，如低毒性、低免疫原性及低抗原性等，已得到美国食品药品监督管理局的批准用于人体内使用。基于上述优点，PCL和PEG的共聚物被认为安全无毒、生物相容性好且生物降解速度可调，在生物医用材料领域具有广阔的应用前景。

第39卷第8期辽宁化工Vol．39，No．82010年8月LiaoningChemicalIndustryAugust，2010

药物载体磁性高分子微球的制备及应用研究进展

宋佳，朱春山，张强，邱莉（河南工业大学化学化工学院，河南郑州450001）

摘要：介绍了药物载体磁性高分子微球的研究现状，总结了常用的制备方法及应用进展，展望了磁性高分子微球的发展前景。关键词：药物载体；磁性高分子微球；研究进展中图分类号：TQ460文献标识码：A文章编号：10040935（2010）08082004

目前，随着人们生活水平的日益提高，人们越来越认识到健康的重要性，于是对药物的治疗水平也提出了更高的要求。现在医学上对肿瘤的治疗，除外科手术外，主要是使用化学药物、生物毒素及放射性核素等来杀死癌细胞，但是这种给药方式的药物分布全身，选择性低、用量大、毒副作用大、疗效低、抗肿瘤药物很快从作用部位消失等缺陷，所以寻求一种选择性高，疗效好，无毒性，生物相容性好的可降解药物传递系统具有十分重要的意义［1］。由于在靶向药物系统中，药物载体磁性高分子微球能够弥补以上缺点又具有很好的应用发展前景，于是引起了国内外学者的广泛关注，成为当今研究的一个热门课题。1药物载体磁性高分子微球作为药物载体的磁性高分子微球，是一种新型的功能高分子材料，由超顺磁性纳米粒子（包括磁性金属如Fe3O4、Fe2O3或其它金属氧化物等）与高分子材料或无机材料等结合形成的聚合物。磁性高分子微球作为给药物载体，具有以下优点：①药物随着载体被吸附到靶区周围，使靶区很快达到所需浓度，而在其它部位分布量相应减少，因此可降低给药量；②药物绝大部分在局部作用，相对减少了药物对人体正常组织的副作用，特别是降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害；③加速产生药效，提高疗效；④药物载体由磁定位，实现了靶向给药；⑤固定磁场或交变磁场可诱导磁性载体发热，实现了化疗和热疗同步进行［2－3］。所以，磁性聚合物微球自70年代中后期以来便受到了国内外学者的普遍关注，有关磁性聚合物微球的制备和应用的研究论文逐年增加，国外学者针对磁性聚合物微球的制备及在生物医药工程、靶向药物、临床医学等领域的应用也申请了不少的专利，有些已经商品化。目前，在靶向药物系统中，载体磁性高分子微球主要由磁性微粒、基体材料和治疗药物三部分组成，按结构可分为三类：一是以高分子材料为核，磁性材料为壳层的核/壳式结构；二是内层、外层皆为高分子材料，中间层为磁性材料的夹心式结构；三是内核为磁性材料，外壳为聚合物的核/壳式结构，目前，该类微球研究得最多。1．1磁性微粒磁性材料在磁性靶向药物系统中起着举足轻重的作用，它为磁性靶向药物提供超顺磁性，同时也起着药物载体的作用。常用的磁性材料为金属合金［铁（Fe）、钴（Co）、镍（Ni）］，铁氧化物［γ－三氧化二铁（Fe2O3）、四氧化三铁（Fe3O4）及铁钴合金等］，但由于纯金属镍、钴磁性纳米材料有致癌的作用，故在磁性载药系统中不宜使用。国内外研究中采用的磁性粒子的粒径均小于100nm，一般为10～30nm。因为这样一方面有利于与高分子材料结合并且能够收稿日期：2010-05-09作者简介：宋佳（1984－），女，硕士研究生。通讯作者：朱春山。安全的排出体外，另一方面又具有超顺磁性，也就是说在较弱的磁场中亦能够产生相对较强的磁性，当外磁场消失后，磁性便很快消失，而不会被永久磁化［4］。此外，据Halbreich等［5］的介绍，磁流体可以吸收交变磁场中电磁波的能量进而转化为热能，使局部的温度升高以杀伤肿瘤组织，也就是日常生活中所说的热疗。1．2基体材料在微球中基体材料是用来支撑磁性材料和药物的，因此必须满足一定的要求：首先应具有良好的生物相容性，不会引起免疫反应，同时必须具备一定的生物可降解性和通透性，能够使被包覆的药物释放出来，无毒、副作用小、有一定的机械强度和化学稳定性。作为壳层的基体材料主要包括高分子材料、无机材料、生物高分子材料，其中高分子材料包括合成高分子材料和天然高分子材料。合成高分子材料常用苯乙烯共聚物、聚酯类、聚酰胺类高分子；天然高分子材料常用的有明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、蛋白质、甲壳素、壳聚糖等；无机高分子材料主要为硅土（SiO2）等；生物高分子主要有白蛋白等［6－11］。国内外现在大多采用的基体材料是白蛋白、葡聚糖、壳聚糖、聚乳酸以及聚苯乙烯类等。1．3治疗药物磁性靶向系统中的药物也必须具备一定的特性：（1）不与骨架材料和磁性材料起化学反应；（2）药物半衰期短，需频繁给药；（3）剂量小，药效平稳，溶解度好。现在磁性材料已制备成微球的药物有阿霉素、表阿霉素、诺氟沙星、头孢拉定、柔红霉素、顺铂、平阳霉素、多柔比星、5－氟尿嘧啶、博来霉素、甲氨碟呤、丝裂霉素、紫杉醇、米托蒽醌等，它们都具有上述的优点，其中以阿霉素的应用最广泛。2磁性高分子微球的制备目前，综合国内外的研究现状来看，磁性高分子微球的制备方法主要包括包埋法、单体聚合法（微乳液聚合，悬浮聚合法，分散聚合）。2．1包埋法包埋法是将磁性粒子分散于高分子溶液中，通过雾化、絮凝、沉积、蒸发等手段得到磁性高分子微球。一般而言，包埋法得到的磁性微球其磁核与外壳层的结合主要通过范德华力、氢键、配位键、共价键等作用。利用包埋法制备的磁性微球优点是方法简单，容易操作，但是所得的粒子粒径分布宽，形状不规则，粒径不易控制，而且磁含量不均一，壳层中难免混杂一些诸如乳化剂之类的杂质，用于免疫测定、细胞分离等领域会受到很大的限制。Tanyolac等［12］采用包埋法和改进的溶剂蒸发技术制备了成球性较好的、粒径为125～250μm的磁性聚乙烯醇缩丁醛微球，用于吸附牛血清白蛋白，其容量达到138mg/g颗粒。2．2微乳液聚合微乳液聚合法是近几年发展起来的合成纳米复合微球的新方法，其操作容易、粒子可控、不易发生团聚，并且微乳液聚合的产物具有粒径小且均一，分子量高且分布窄，成膜性能好，可以通过聚合前调节微乳液体系的配方来调节产物的尺寸、形态、结构等物化性能［13］。微乳液聚合与一般乳液聚合的不同之处是在微乳液聚合体系内不存在单体液滴，也就是说所有的单体都溶解在胶束内而形成单体溶胀胶束或溶解在连续相内。此外，微乳液体系常用的有油/水型、水/油型，实验时要根据实际需要做合适的选择。GuihuaQiu［14］等采用改进的微乳液聚合成功的制备了PS/Fe3O4磁性微球，此微球在外部磁场的作用下能从乳液中分离出来并能够伴随着搅拌重新分散在乳液中。2．3悬浮聚合悬浮聚合是单体以小液滴的形式悬浮在水中的聚合。利用悬浮聚合技术可以制备数微米到数百微米的大微球。聚合体系由疏水性单体、分散相、稳定剂及疏水性引发剂构成。经常用的分散剂有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮等。悬浮聚合与微乳液聚合所不同的是，悬浮聚合的液滴大，通常为数微米至数十微米。因此，从水相捕捉自由基的概率非常低，不能使用亲水性引发剂［15］。LinLei［16］等利用缩水甘油甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、二乙烯基苯以及用油酸处理过的Fe3O4磁性粒子为原料，采用悬浮聚合的方法合成了磁性微球，所制备的微球被用来固定酶。由于采用悬浮聚合制备的磁性高分子微球粒径分布较广，磁含量较低等问题，所以发展受到了很大的限制。2．4分散聚合采用分散聚合法可以制备从纳米级至微米级的微球，粒径分布均匀。只要选择合适的溶剂和稳定128第39卷第8期宋佳，等：药物载体磁性高分子微球的制备及应用研究进展剂既可以制备疏水性的微球，也可制备亲水性的微球。因此分散聚合法近年来尤其受到青睐，成为一种发展较为迅速的微球制备技术。程艳玲等［17］采用分散聚合法，以Fe3O4磁流体为磁核，苯乙烯－丙烯酸共聚物为高分子壳层，成功地制备了聚苯乙烯－丙烯酸磁性高分子复合微球。WangWeiCai［18］等采用分散聚合成功地制备了具有单分散性、超顺磁性、发荧光、功能化的磁性PGMA微球。合成的磁性微球能用磁铁很好的分离开来，并被应用于不同的荧光检测和磁分离的生物分析中。3磁性药物微球的应用磁性高分子微球作为药物载体，被注射到动物体内，在外加磁场的作用下，利用磁性导向特性，使药物载体尽可能的、有选择地聚集在病变部位，从而提高病变部位的药物浓度，减少药物用量，增强治疗效果，同时减少其他部位的药物分布，降低药物对正常组织的毒副作用，从而达到安全有效的治疗效果，这就是磁性高分子微球在药物应用中的原理。关于磁性药物载体方面的研究已经有悠久的历史了。在2002年，美国FeRx公司的磁导向载体－阿霉素（MTC－DOX）技术已通过美国FDA认证，主要用于肝癌的治疗，在2002年12月“分子靶向和癌症治疗”的年会上，FeRx公司报道了靶向治疗肝细胞癌的Ⅰ/Ⅱ临床试验结果，显示了这项新技术在治疗肝癌上的巨大潜力［19］。现在，许多磁性微球或微粒已经商业化的应用于药物载体中，比如德国Che-mieell公司研究并制备了一种粒径为100nm淀粉包覆的磁性微球。近几年来，我国在磁性药物载体方面也展开了一系列的研究工作。中南大学卫生部肝胆肠外科研究中心开展了磁性纳米粒治疗肝癌的实验，研究了磁性阿霉素白蛋白纳米粒对正常肝的磁靶向性、在大鼠体内的分布及对大鼠移植性肝癌的治疗效果等［20－22］。在动物试验方面，Devineni等［23］于1995年成功地利用外磁场将磁性微球用于大鼠脑瘤的治疗；在临床试验方面，德国的Lübbe等将载有表阿霉素的磁性药物微球用于临床靶向药物治疗实验，该方法低毒且可以靶向到达病变部位，且在磁靶向治疗中，发现患者对磁性靶向药物的耐受性很好。Kohler等［24］采用单分散Fe3O4纳米粒子作为磁核，通过－NH官能团键合具有治疗作用和靶向作用的甲氨碟呤分子。Liong等［25］设计并制作了多功能磁性纳米粒子载体，该载体先将超顺磁性氧化铁纳米晶包覆在有介孔SiO2球中，再利用SiO2球的小孔装载荧光素和抗癌药物，然后表面修饰磷酸酯并化学结合靶向剂叶酸。它集核磁共振成像（MRI）和光学成像、抗癌作用和主动靶向识别于一体，在癌症的诊断和治疗方面将具有广阔的应用前景。李和平等［26］制备了具有良好缓释性能，并具有良好磁响应性能的磁性壳聚糖、5－氟尿嘧啶纳米颗粒。徐戎等［27］制备了5－氟尿嘧啶磁性白蛋白亚微球，结果显示该微球在小鼠体内的分布具有缓释特性，且对加入了磁性支架的组织具有靶向性，对正常组织和细胞无毒害作用。Chen等［28］用二氧化硅包裹聚乙烯醇结合的磁性纳米粒子和疏水性药物，通过调节二氧化硅层的厚度，实现了药物在外加磁场下的可控释放，并发现该复合磁性粒子能够高效地被Hela细胞吞噬。4前景与展望药物载体磁性高分子微球目前尚处于研究实验阶段，虽然取得了一定的成果，但有些问题还需进一步研究解决。例如：优化药物载体的制备过程，降低生产成本；选择合适的基体材料，提高药物载体的生物相容性；制备具有高磁响应性、高比面积、单分散性好的药物载体及智能型磁性微球；在微球载药过程中，如何提高载药量同时又有较好的磁响应性；释药的机理及释药特性的控制问题；缺少与临床试验结合应用等问题。随着纳米技术、高分子材料学、医学、生物学等的进一步发展，必将加速推动对磁性高分子微球的基础研究和应用研究工作，使之进入一个崭新的发展阶段。参考文献［1］崔亚丽．磁性微粒－一种有效的靶向给药［J］．西北药学杂志，2003，18（1）：37．［2］刘惠娟，李平．磁性载体在药物传递系统中的应用［J］．中国医师，2009，12（5）：663．［3］吕晓娟，龚建森，刘学贤，等．磁性微球在生物医学中的应用［J］．中国家禽，2007，29（11）：51－52．［4］程艳玲，李若慧，马榴强．医药用磁性聚合物微球的研究进展［J］．北京联合大学学报（自然科学版），2007，21（1）：62－68．［5］HalbreichA，GromanEV，RaisonD，etal．Damagetotheproteinsynthesizingapparatusinmouseliverinvivobymagnetocytolysisinthepresenceofhepatospecificmagneticnanoparticles［J］．Mag-228辽宁化工2010年8月