西部医学２０１０年７月第２２卷第７期 Ｍｅｄ Ｊ Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ ２０１０，Ｖｏ１．２２，Ｎｏ．７ 多发性骨髓瘤的药物 厶Ｉ冉 ，口７ Ｊ 刘 瑜 综述 徐才刚 审校 （四川大学华西医院血液科，四川成都６１００４１） 进展＊ 【摘要】 多发性骨髓瘤（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ，ＭＭ）是常见的血液系统恶性肿瘤，目前尚属于不可治愈性疾病。近年 来，随着对ＭＭ肿瘤微环境的深入了解，新药的研发，或发现了一些“老药”的新用途，包括沙利度胺（又称反应停，ｔｈａ— ｌｉｄｏｍｉｄｅ，Ｔｈ）及其衍生物、蛋白酶体抑制剂、砷剂等，与传统的ＭＰ（马法兰、强的松）、ＶＡＤ（长春新碱、多柔比星和地塞 米松）等方案相比具有更好的疗效和更高的缓解率。同时，有许多新组合方案也显示了更好的疗效，如ＭＰＴ方案（马法 兰、强的松、反应停）、ＭＰＶ方案（马法兰、强的松、硼替佐米）、ＶＴＤ方案（硼替佐米、反应停、地塞米松）、ＭＰＲ方案（马法 兰，泼尼松、雷利度安）等，总体反应率４２～８９ 。 【关键词】 多发性骨髓瘤；生物靶住治疗；反应停；蛋白酶体抑制剂；雷利度安 【中图分类号】Ｒ ７３３．３ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７２—３５１１（２０１０）０７—１３２６—０４ 多发性骨髓瘤（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ，ＭＭ）是一种浆细胞克 隆性恶性增生性疾病。ＭＭ临床表现呈进展性，自然病程约６ ～１２个月，目前尚属一种不可治愈的疾病。临床上仍主要应用 传统化疗、联合化疗，以及大剂量化疗联合造血干细胞移植作 为治疗ＭＭ的一线方案。近几年来随着对ＭＭ生物学特性的 深入研究，特别是对ＭＭ细胞内信号传导通路与靶向位点的研 究，以及骨髓微环境及两者的相互作用的研究，开发涌现出一 批新药或老药新用，使得ＭＭ的药物治疗有了长足的发展。现 就多发性骨髓瘤的治疗情况做一综述。 １传统化疗 人类认识ＭＭ已经有半个多世纪的历史。２Ｏ世纪６Ｏ年 代，ＭＰ（马法兰、强的松）方案开始作为ＭＭ的一线治疗，并一 直沿用至今，对初治患者的有效率为５Ｏ～６０ ，完全缓解（ＣＲ） 率为５ ，治疗后中位生存期２４￣３６个月。目前ＭＰ方案是７Ｏ 岁以上初治患者的一线治疗方案。其他联合化疗如Ｍ２方案 等，其有效率可提高到７０￣９０ ，但与ＭＰ方案相比，患者生存 期改善并不明显。ＶＡＤ（长春新碱、多柔比星和地塞米松）方案 对于初治的ＭＭ有效率超过８Ｏ％，ＣＲ率达１Ｏ～２０％，同时有 不损伤造血干细胞、骨髓抑制轻、肾功能不全的患者无需调整 剂量和起效快等优点，近年来作为年轻患者及临床进展较快患 者的首选方案。研究表明，传统的标准化疗方案ＶＡＤ和ＭＰ 并不能延长患者的总体生存率（Ｏｖｅｒａｌｌ Ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ），只有大 剂量化疗联合干细胞移植才能延长患者的ＯＳ＿１］。 ２生物靶位治疗 传统的化疗手段使患者的症状减轻，延缓了疾病的进展， 但是未能有效的防止耐药和复发，而生物靶位药物的出现使 ＭＭ治疗有了突破性进展。对于新发及复发难治性ＭＭ的治 疗研究近年来颇多，主要集中在原有的一、二线化疗药物基础 上联合ＭＭ生物靶位药物治疗。 基金项目：由国家科技部（支撑计划）资助（ＮＯ：２００６ＢＡＨ０２Ａ２７）；再由 四川省科技厅资助（ＮＯ：２００９Ｇ２００１５） ２．１生物靶位治疗新药物或老药新用 ２．１＿ｉ肽眯哌啶酮（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ，Ｔｈ） 又名反应停或沙利度 胺。早在２Ｏ世纪６Ｏ年代就已发现抗妊娠反应药物反应停的 致畸作用与其抑制正常血管生成效应有关，并认为它具有免疫 调节作用，曾试用于治疗某些免疫性疾病与恶性疾病。最早关 于反应停治疗ＭＭ的报道始于１Ｏ年前Ｓｉｎｇｈａｌ等学者，单用反 应停治疗复发的进展型ＭＭ病人。Ｆｒｉｔｓ ｖａｎ Ｒｈｅｅ－ｚ 等对１６９ 例进展性ＭＭ病人单用反应停口服治疗进行了长达１Ｏ年的随 访，结果显示，总有效率为３７ ，１７位患者目前仍存活，其中１Ｏ 位处于无病生存状态（中位随访时间为９．２年）；对于高危ＭＭ 患者，治疗的缓解率和总体生存率与反应停呈剂量依赖性，尤 其对连续治疗３个月药物累积量大于４２ ｇ的患者效果更好。 目前大多数学者认为约３０￣４５ 的复发或难治性ＭＭ患者使 用反应停治疗可以获得部分缓解。 ２．１．２ 肽眯哌啶酮类似物（Ｔｈ类似物） 反应停有两类类似 物，一为磷酸二酯酶抑制剂，属选择性细胞因子抑制剂（ＳｅｌＣ－ ＩＤｓ），主要作用是减少肿瘤坏死因子ａ（ＴＮＦ—ａ）的产生，目前该 类制剂还限于基础研究阶段；另一种为非磷酸二酯酶抑制剂， 能明显地刺激Ｔ细胞增生与ＩＬ－２和肿瘤坏死因子７（ＴＮＦ－７） 的分泌，属免疫调节剂（ＩｍｉＤｓ），无致畸作用，其它副作用也小 于Ｔｈ，ＣＣ－５０１３（商品名为雷利度胺）属于此类免疫调节剂的代 表。目前Ｔｈ类似物主要用于治疗复发难治性ＭＭ病人。多 中心ＩＩ期随机临床研究发现，单用ＣＣ－５０１３治疗的总体有效率 为２５～４４ ，它可以克服ＭＭ细胞的耐药，且毒副作用比反应 停小，并认为２５ｍｇ／ｄ是该药的最大耐受剂量＿ａｌ４－。 ２．１．３ 蛋白酶体抑制剂 目前蛋白酶体抑制剂已有几种，代 表者为ＰＳ－３４１（硼替佐米），也是最早进入临床试验的蛋白酶体 抑制剂。多中心ＩＩ期及ＩＩＩ期随机临床试验发现，硼替佐米治 疗复发难治性ＭＭ患者的反应３５ ，反应的中位维持时间为 一年ｒ５］，如与脂质体阿霉素联合治疗比单用更能延缓疾病的进 展，提高中位生存时间（７６ ＶＳ ６５ ） ］。单用硼替佐米治疗 初发无症状的ＭＭ患者，总缓解率达到４１ 、
如何治疗多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是骨病发生率最高的疾病之一，发生率70%-90% .近年来的研究表明，MBD是骨代谢失衡，即骨吸收增加、骨生成障碍的结果。在骨髓微环境中，骨髓瘤细胞、骨髓基质细胞、成骨细胞及破骨细胞表达和产生一些细胞因子，这些细胞因子相互作用引起二活性增强成骨细胞活性减弱，造成溶骨性损害，而同时新骨生成障碍。由于多发性骨髓瘤目前尚不能根治，因此预防和治疗骨痛以提高患者的生活质量就显得更加重要。传统的化疗、放疗及钙剂治疗等，虽能缓解症状，但均不能改变多发性骨髓瘤的进行性骨溶解改变，复查X线发现骨质很难恢复，骨破坏的修复很少见到，甚至骨质破坏仍在增加。
唑来嶙酸是2000年国外上市的第三代双嶙酸盐类药物，其生物活性被临床前试验证实是至今已发现的药物中抗骨吸收能力最强的。唑来嶙酸通过与骨结合来阻断以CC对骨和软骨的吸收，抑制以CC活性，诱导破骨细胞凋亡，抑制肿瘤释放的各种刺激因子所诱发的骨骼的钙释放，从而降低血清钙水平，达到减少骨破坏，缓解骨痛和降低血钙的目的。Majoi等应用唑来嶙酸钠治疗多发性骨髓瘤并存在骨质破坏的患者，与第二代双嶙酸盐帕米嶙酸二钠相比，在骨重吸收的指标下降上有明显优势，药物毒性未见明显升高。但是双磷酸盐可以引起下领骨坏死，有文章报道过静脉注射双磷酸盐的发病率为8%-12% 。
本文应用唑来嶙酸钠治疗多发性骨髓瘤并骨病患者18例，有效率高，对骨痛有明显缓解作用，大多数患者能够达到完全无痛或仅轻度疼痛，可以完全替代或明显减少止痛药物的使用。患者应用唑来嶙酸钠后止痛效果快，开始显效时间为用药后4-7d,第14天骨痛症状明显减轻。本组1例重症多发性骨髓瘤患者，入院时骶部、胸部疼痛，活动受限，卧床，X线不多部位骨质损害，应用本方案1个疗程后，体位变动时疼痛程度逐渐减轻,2个疗程后可下床活动，3个疗程后X线显不有新骨形成。治疗过程中未发现下领骨坏死的病例，仅有少数病例用药后出现恶心、发热、呕吐、肌肉酸痛等，出现于用药后的早期，为一过性，经对症处理后好转，且患者生活质量得到了明显改善，值得临床推广应用。
实用中医药杂志２０１６年１２ＺＩ第３２卷１２期（总第２８７期）
ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＴＲＡＤＩＴＩＯＮＡＬ ＣＨＩＮＥＳＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ２０１６．Ｖｏ１．３２ Ｎｏ．１２
多发性骨髓瘤中西医治疗进展
蒋冬梅 ，刘松山 ，林钰久 ，陶 陶 ，车虹 ，赵冰洁
（１．成都中医药大学２０１４级硕士研究生，四川成都６１ ００７５；
２．成都中医药大学附属医院血液科，四川成都６１００７２）
［中图分类号］Ｒ２７３．３３ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００４—２８１４（２０１６）１２—１２５７—０２
多发性骨髓瘤（ＭＭ）表现为骨痛、贫血、肾功能
不全和感染等。好发于老年患者，约占血液恶性肿瘤
的１０％…，仅次于淋巴瘤而居第２位，其自然病程为
０．５～１年。中医治疗ＭＭ有一定优势，综述如下。 １ 西医治疗
目前诊治ＭＭ常采用中国多发性骨髓瘤诊治指
南（２０１ ３年修订版），化疗药物治疗ＭＭ研究进展
迅速，如蛋白酶体抑制剂（Ｎｉｎｌａｒｏ、Ｄａｒｚａｌｅｘ、
Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ） 、免疫调节剂（泊玛度胺）和烷化剂
（苯达莫司汀）等一系列药物均在进行不同阶段的临床 试验，并显示出良好的疗效。
１．１蛋白酶体抑制剂
Ｎｉｎｌａｒｏ是一类蛋白酶体抑制剂抗癌药物，常与来那
度胺及地塞米松合用，用于其它药物失败的ＭＭ患者，
可能存在呕吐、腹泻、血小板减少、周围神经病变等不 良反应。
Ｄａｒｚａｌｅｘ（ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）注射剂是ＦＤＡ￣ｋ准的首个
用于治疗ＭＭ的单克隆抗体，能抑制肿瘤细胞生长，适
用于接受过至少３种药物治疗的ＭＭ患者，可能存在疲
劳、恶心、背痛、上呼吸道感染等不良反应。
Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）是ＦＤＡ批准的第２个用于治 疗ＭＭ的单克隆抗体，通过激活ＮＫ细胞杀死瘤细胞，该
药与来那度胺和地塞米松联用治疗接受过１～３种药物治
疗的ＭＭ患者，可能存在疲劳、腹泻、发热、周围神经
多发性骨髓瘤经方案例
朱某，男，49岁，郑州人。主诉在1年前出现骶部、胸廓骨痛，并有串珠样结节，在郑州、北京等地检查，诊断为多发性骨髓瘤，化疗期间配合中药治疗，病情虽有改善，但效果不显著，近因骨痛加重而前来诊治。刻诊：骶部、胸廓骨痛如针刺，呈串珠样结节，口渴，下肢麻木，肌肤甲错，大便干结，舌质暗红瘀紫，苔薄黄，脉沉涩，辨为瘀热阻结证，治当清热凉血，活血化瘀；给予桃核承气汤、桂枝茯苓丸与失笑散合方加味，桃仁12ｇ，大黄12ｇ，桂枝12ｇ，炙甘草6ｇ，芒硝6ｇ，牡丹皮12g，茯苓12g，白芍12g，五灵脂12g，蒲黄12g，黄芪30g。6剂，水煎服，每天1剂，每日3服。二诊：大便通畅，减大黄为6g，芒硝为3g，以前方6剂。三诊：疼痛略有减轻，以前方6剂。四诊：疼痛较前又有减轻，以前方6剂。五诊：下肢麻木减轻，以前方6剂。之后，以前方治疗100余剂，将前方变汤剂为散剂，每次6g，每日分3服，治疗半年。随访1年，一切尚好。
用方提示：根据骶部、胸廓骨痛如针刺辨为瘀血，再根据大便干结、苔黄辨为瘀热，因下肢麻木辨为夹气虚，以此辨为瘀热阻结证。方以桃核承气汤泻热逐瘀，以桂枝茯苓丸活血化瘀，缓消癥块，以失笑散活血化瘀止痛，加黄芪补益中气，生化气血，兼防活血药伤气血。方药相互为用，以奏其效。
