EGFR靶向治疗在结直肠癌中的研究进展
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结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展随着靶向药物的迅猛发展，结直肠癌的治疗进入了新的历史时期。
目前，应用于结直肠癌的靶向药物主要是针对血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。
贝伐单抗是迄今为止作用最肯定的血管生长抑制剂，已被批准作为转移性结直肠癌的一线用药，与FOLFIRI 方案联合应用可将总生存期延长30%。
贝伐单抗疗效和安全性注册研究（BriTE）证实，一线治疗至肿瘤进展后，如果病人不再接受抗肿瘤治疗，生存期仅为12.6 个月，继续接受化疗者为19.9 个月，而继续接受含贝伐单抗方案治疗者则长达31.8 个月。
因此，目前有观点认为，贝伐单抗联合化疗能显着提高疗效，其最适合的给药方案可能是联合治疗获益后或进展后贝伐单抗维持治疗。
然而，贝伐单抗在临床上的应用还存在一些问题有待解决。
目前贝伐单抗主要用于晚期结直肠癌的一线治疗。
在国内外的临床试验中，虽然贝伐单抗安全性良好，严重不良事件如致死性出血、胃肠道穿孔等发生率低，但仍需特别警惕。
其他不良事件包括血栓栓塞、不同程度的高血压、蛋白尿等,应在用药中给予适当的监测。
选择适合的病人是预防严重不良事件的最有效措施。
西妥昔单抗可高效地阻断EGFR 的表达，已被多个国家和地区批准单药或与伊立替康联合应用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌。
由于KRAS 基因突变病人应用靶向EGFR 抑制剂治疗无效, 仅对KRAS 基因野生型有效。
因此，使用EGFR 抑制剂前必须进行KRAS 基因检测。
NCCN 指南明确指出结直肠癌病人治疗前必须接受KRAS 基因检查，严格限定为KRAS 基因检测为野生型。
KRAS 基因检测能够帮助早期症状不明显的结直肠癌病人尽早得知病情，实现癌症的早发现、早治疗，避免错过最佳治疗时机，并且能大幅度减少过度治疗所导致的治疗费用增加和不必要的毒副反应，实现真正意义上的个体化治疗。
但是，应用西妥昔单抗进行新辅助治疗尚未被证实能够使病人受益，还有待进一步评估。
EGFR靶向治疗在结直肠癌中的研究进展
膜外 区域 由配 体结 合位点 和 ２ 富含半 胱 氨酸 区域 个 所构成 ， 能结 合 具 有 激 动 功 能 的 多 种 配 体 ， 主要 有 表 皮生 长因子 和转化 生 长 因子 ａ ＧＦ 与配 体结 。Ｅ Ｒ 合 后发 生二 聚化 ， 导致 其 胞 质 区 中的 酪 氨酸 残 基磷 酸化 ， 而 激 活 了受 体 中酪 氨 酸 激 酶 的活 性 ， 进 从 并
３ 针 对 Ｅ Ｆ 靶 向治 疗 Ｃ Ｃ 的 研 究 现 状 Ｇ Ｒ Ｒ
疗 的 新 领 域 。 目前 ， 子 靶 向 药 物 已 进 入 Ｃ Ｃ 治 疗 分 Ｒ
的临床研 究 阶段 ， 主 要分 子靶 点包 括 血 管 内皮 生 其
著 减少 大肠 变性 隐窝 的 数量 ， 结 肠 微 腺瘤 发 生 率 使 从 ７ 下 降 到 ３ （ ５ ３ Ｐ＜ ０ ０ ） 这 揭 示 了 阻 断 ．５ ，
・ ３ ・ １ ６
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・
综述 ・
Ｅ Ｒ 靶 向 治 疗 在 结 直 肠 癌 中 的研 究 进 展 ＧＦ
长 分 化 产 生 调 节 作 用 。Ｅ Ｆ 属 于 Ｅ ｂＢ酪 氨 酸 蛋 Ｇ Ｒ ｒ－ 白激 酶 家 族 ， 三 部 分 构 成 ： １ ６ １ 氨 基 酸 残 基 由 （） ２ 个 组 成 的胞 外 区 ；２ ２ （ ）３个 氨 基 酸 残 基 构 成 的 跨 膜 区 ； （ ） 余 ５ ２个 氨 基 酸 残 基 构 成 的 胞 内 区 。Ｅ Ｒ ３剩 ４ ＧＦ
关 键词 ： ＥＧＦ 结 直 肠 癌 ； 向 治 疗 Ｒ； 靶
抗EGFR单抗药物在肿瘤中的应用
抗 EGFR单抗药物在肿瘤中的应用肿瘤是威胁人类身体健康及导致人类死亡的主要疾病之一。
表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白受体，在各种实体瘤细胞表面过表达或异常表达，包括胶质母细胞瘤，结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、表皮鳞癌和肾癌等[1]。
其在肿瘤的发生、发展过程中起着至关重要的作用。
近年来，靶向EGFR单克隆抗体药物的研究已成为癌症治疗领域的热门话题。
本文将对抗EGFR单克隆抗体类药物在治疗结直肠癌、非小细胞肺癌及乳腺癌中的应用作一综述。
关键词：表皮生长因子受体；单克隆抗体；肿瘤1、EGFR的结构EGFR是分子质量为170KD的糖蛋白，是c-erbB-1的表达产物。
EGFR家族有四个同源成员：HER1/ERBB1，HER2/ERBB2，HER3/ERBB3，HER4/ERBB4；表皮生长因子受体由1210个残基前体组成，成熟的EGFR残基是由含1186个氨基酸残基的N-末端切割部分序列组成。
EGFR的N末端到C末端是由细胞外配体结合二聚化臂（外显子1-16），疏水性跨膜结构域（外显子17），细胞内酪氨酸激酶和C末端结构域（外显子18-28）组成[2]。
在这里，我们将描述EGFR结构中每个结构域的结构和功能。
EGFR的细胞外结构域是由621个氨基酸组成，分为四个结构域：I（氨基酸1-133，外显子1-4），II（氨基酸134-312，外显子5-7），III（氨基酸313-445，外显子8-12），IV（氨基酸446-621，外显子13-16）。
结构域I和III是参与配体结合的富含亮氨酸的片段;结构域II与其相似的结构域形成同源二聚体或异二聚体；结构域IV与结构域II形成二硫键，并与TM结构域连接。
结构域II和IV是不与配体结合的富含半胱氨酸的区域。
TM结构域是一个长的疏水单通道膜结构，由23个氨基酸组成，可以固定膜受体[3]。
从Ile 622到Met644 由23个氨基酸连接而成。
结直肠癌抗EGFR单克隆抗体疗效预测靶标的研究进展
ｃ ｃ ｆｔ ｅ ａ ｔ Ｅ Ｒ ｍｏ ｏ ｌｎ ｎ ｉｏ ｙ ｔ ｅ ａ ｙ ａ ｙ ｏ ｎｉ ＧＦ ｎ ｃｏ ａ ａ ｔ ｄ ｈ ｒ ｐ ． ｈ — ｌ ｂ
【 ｅ ｒｓ Ｍ ｌ ｕ ｒ ｔ ｅ ｐ ； Ａ ｔＥ Ｆ ｏｏ ｏａａｔｏｙ Ｂ ｍ ｒ ｒ Ｋｙ Ｗｏｄ】 ｏ ｃｌ ｔｇ ｅ ｔ ｒ ｙ ｅ ａ ａ ｅ ｄ ｈ ａ ｎ—Ｇ Ｒｍ ｎｃ ｎｌｎｂｄ； ｉ ａ ｅ ｒ ｉ ｌ ｉ ｏ ｋ
【 摘
要】 分子靶 向治疗成为结直肠癌治疗 的新突破 ， 中包 括抗表 皮生长 因子受体 （ Ｇ Ｒ 单 克隆抗体 。如何 寻找 其 ＥＦ）
使用抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ单抗 的优势 人群 ， 从而避免不必要的毒 副作 用和无效治疗是 目前研究 的热点 。本文就 目前 国内外研究较 多的预 测抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ单抗疗效的生物靶标作一综述 。
（ｐｔｅａ ｇ ｗｈｆｃ ｒ ｅｅｔ ）ｍｏｏｌ ａ ａｔ ｏｙ ｏ ｅ ｃ ｂｎｆ ｉ ａ ｅｔ ｆ ｉ ｔｅ ｐ ， Ｏａ ｔ ａｏ ｎｅｅｓｒ ｅ ｉ ｌｌ ｒ ｔ ａｔ ｃｐｏ ｈ ｉ ｏ ｏ ｒ ｒ ｎｃ ｎｌ ｎ ｂｄ ．Ｈ ｗｔ ｓｌ ｔ ｅｅ ｃ ｌ ｔ ｎ ｒｈｓ ｈｒ ｙ Ｓ ｓ ｏ ｖｉ ｕ ｎｃｓａ ｏ ｉ ｏ ｅ ｉ ａ ｐ ｉ ｓｏ ｔ ａ ｄ ｙ ｔ ｉ ｔ ａｄｉｖｌ ｘｅｓ ，ｓａ ｏ ｐｔ ｆｅｅｒｈ ｈ ｊｃ ｏ ｅｒｖ ｗｉ ｔ ｉ ｒ ｕｅｓｍ ｉｍ ｒｅ ｈｃ ａ ｒｄｃ ｅ — ｏ ｃｙ ｎ ａｄｅｐ ｎｅ ｉ ｔ ｏ ｏ ｓａｃ ．Ｔ ｅｏ ｅｔ ｆｈ ｉ ｔ ｄ ｃ ｏ ｅｂｏ ａｋｒ ｗ ｉ ｍ ｙｐｅ ｉ ｆ ｘ ｉ ｎ ｉ ｈ ｓ ｒ ｂ ｔ ｅ ｅ ｓｏｎｏ ｓ ｈ ｔｆ ｉ
现， 在伊立替康治疗 失败后 的转 移性结直 肠癌 （ Ｃ Ｃ） ｍ Ｒ 患者
【 ｅ ｒｓ Ｍ ｌ ｕ ｒ ｔ ｅ ｐ ； Ａ ｔＥ Ｆ ｏｏ ｏａａｔｏｙ Ｂ ｍ ｒ ｒ Ｋｙ Ｗｏｄ】 ｏ ｃｌ ｔｇ ｅ ｔ ｒ ｙ ｅ ａ ａ ｅ ｄ ｈ ａ ｎ—Ｇ Ｒｍ ｎｃ ｎｌｎｂｄ； ｉ ａ ｅ ｒ ｉ ｌ ｉ ｏ ｋ
【 摘
要】 分子靶 向治疗成为结直肠癌治疗 的新突破 ， 中包 括抗表 皮生长 因子受体 （ Ｇ Ｒ 单 克隆抗体 。如何 寻找 其 ＥＦ）
使用抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ单抗 的优势 人群 ， 从而避免不必要的毒 副作 用和无效治疗是 目前研究 的热点 。本文就 目前 国内外研究较 多的预 测抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ单抗疗效的生物靶标作一综述 。
（ｐｔｅａ ｇ ｗｈｆｃ ｒ ｅｅｔ ）ｍｏｏｌ ａ ａｔ ｏｙ ｏ ｅ ｃ ｂｎｆ ｉ ａ ｅｔ ｆ ｉ ｔｅ ｐ ， Ｏａ ｔ ａｏ ｎｅｅｓｒ ｅ ｉ ｌｌ ｒ ｔ ａｔ ｃｐｏ ｈ ｉ ｏ ｏ ｒ ｒ ｎｃ ｎｌ ｎ ｂｄ ．Ｈ ｗｔ ｓｌ ｔ ｅｅ ｃ ｌ ｔ ｎ ｒｈｓ ｈｒ ｙ Ｓ ｓ ｏ ｖｉ ｕ ｎｃｓａ ｏ ｉ ｏ ｅ ｉ ａ ｐ ｉ ｓｏ ｔ ａ ｄ ｙ ｔ ｉ ｔ ａｄｉｖｌ ｘｅｓ ，ｓａ ｏ ｐｔ ｆｅｅｒｈ ｈ ｊｃ ｏ ｅｒｖ ｗｉ ｔ ｉ ｒ ｕｅｓｍ ｉｍ ｒｅ ｈｃ ａ ｒｄｃ ｅ — ｏ ｃｙ ｎ ａｄｅｐ ｎｅ ｉ ｔ ｏ ｏ ｓａｃ ．Ｔ ｅｏ ｅｔ ｆｈ ｉ ｔ ｄ ｃ ｏ ｅｂｏ ａｋｒ ｗ ｉ ｍ ｙｐｅ ｉ ｆ ｘ ｉ ｎ ｉ ｈ ｓ ｒ ｂ ｔ ｅ ｅ ｓｏｎｏ ｓ ｈ ｔｆ ｉ
现， 在伊立替康治疗 失败后 的转 移性结直 肠癌 （ Ｃ Ｃ） ｍ Ｒ 患者
EGFR和p53在结直肠癌中的表达及临床意义
一
Ｅ ｒ ｂ Ｂ１ （ ｃ — ｅ ｒ ｂ Ｂ１ ； ＨＥ Ｒ 一 １ ） 的表达产物， 在 多种 匕 皮来 源 的恶 性肿 瘤 中过 表 ］ ， 与 肿瘤 细雕 化、 增殖 、 转移 、 侵袭 、 及放 化 疗 抵 抗 等 密 切 相关 ； ｐ ５ ３ 基因是重 要 的 肿 瘤抑 制基 因 ， 研 究表 明ｎ ， ｐ ５ ３ 基因突变和或 失活是 多 种 肿瘤 发生 发 展过 程 中 的重要 因 素 ， 其 突 变频 率与 肿
发、 预后和临床治疗有重要的意义。表皮生长因子受体
（ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍａ ｌ ｇｒ ｏ ｗｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｃ ｃ ｃ ｐ ｔ ｏ ｒ ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ） 是 原 癌 基 因
片常规脱蜡、 至水 ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 和Ｐ ５ ３ 均经高压加热抗原修
复３ ｍｉ ｎ ， ３ ％过 氧化 氢封 闭 １ ０ ｍｉ ｎ ， 蒸馏 水 冲洗 ， Ｐ ＢＳ 浸 泡５ ｍｉ ｎ ， 滴 加 正 常 山羊 血 清 工 作 液 孵 育 ２ ０ ｍｉ ｎ ； 滴 加
瘤的恶 ｆ 生 生物 学 行为相关。目前关于 Ｅ ＧＦ Ｒ和 ｐ ５ ３的表 达 与结 直肠 癌 Ｉ 临床 病理 特征 的关 系 已有 报 道 ， 但 将 二
抗， ３ ７ ￣ Ｃ孵 育 １ ｈ ， 冲洗 ３ ｍｉ ｎ ｘ ３ 次， 滴加 二抗 ， ３ ７ ℃孵
Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 ｐ ５ ３ 在 结 直 肠癌 中的 表 达 及 临床 意 义
张 国平 ， 敬 敏， 腊哲 明
［ 摘要］ 目的 临床 意 义 。方法
探 讨 结 直肠 癌 患者 肿 瘤组 织 中表 皮 生 长 因子 受体 和 ｐ ５ ３ 过 表 达与 临床 病 理特征 的 关 系及
收集２ ０ １ ０ 年７ 月～ ２ ０ １ １ 年７ 月在 我 院手术 切 除的 结直肠 癌 组织 标本 ７ ８ 例， 采 用免疫 组 织化 学
Ｅ ｒ ｂ Ｂ１ （ ｃ — ｅ ｒ ｂ Ｂ１ ； ＨＥ Ｒ 一 １ ） 的表达产物， 在 多种 匕 皮来 源 的恶 性肿 瘤 中过 表 ］ ， 与 肿瘤 细雕 化、 增殖 、 转移 、 侵袭 、 及放 化 疗 抵 抗 等 密 切 相关 ； ｐ ５ ３ 基因是重 要 的 肿 瘤抑 制基 因 ， 研 究表 明ｎ ， ｐ ５ ３ 基因突变和或 失活是 多 种 肿瘤 发生 发 展过 程 中 的重要 因 素 ， 其 突 变频 率与 肿
发、 预后和临床治疗有重要的意义。表皮生长因子受体
（ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍａ ｌ ｇｒ ｏ ｗｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｃ ｃ ｃ ｐ ｔ ｏ ｒ ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ） 是 原 癌 基 因
片常规脱蜡、 至水 ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 和Ｐ ５ ３ 均经高压加热抗原修
复３ ｍｉ ｎ ， ３ ％过 氧化 氢封 闭 １ ０ ｍｉ ｎ ， 蒸馏 水 冲洗 ， Ｐ ＢＳ 浸 泡５ ｍｉ ｎ ， 滴 加 正 常 山羊 血 清 工 作 液 孵 育 ２ ０ ｍｉ ｎ ； 滴 加
瘤的恶 ｆ 生 生物 学 行为相关。目前关于 Ｅ ＧＦ Ｒ和 ｐ ５ ３的表 达 与结 直肠 癌 Ｉ 临床 病理 特征 的关 系 已有 报 道 ， 但 将 二
抗， ３ ７ ￣ Ｃ孵 育 １ ｈ ， 冲洗 ３ ｍｉ ｎ ｘ ３ 次， 滴加 二抗 ， ３ ７ ℃孵
Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 ｐ ５ ３ 在 结 直 肠癌 中的 表 达 及 临床 意 义
张 国平 ， 敬 敏， 腊哲 明
［ 摘要］ 目的 临床 意 义 。方法
探 讨 结 直肠 癌 患者 肿 瘤组 织 中表 皮 生 长 因子 受体 和 ｐ ５ ３ 过 表 达与 临床 病 理特征 的 关 系及
收集２ ０ １ ０ 年７ 月～ ２ ０ １ １ 年７ 月在 我 院手术 切 除的 结直肠 癌 组织 标本 ７ ８ 例， 采 用免疫 组 织化 学
EGFR靶向药物治疗晚期结直肠癌最新进展
（ａ ｅ ｉａ ｉｅ ｃ ｐ ｃ ｔ ｂ ｎ ）等相 继 引入 Ｃ Ｃ Ｒ
的 化 疗 ，尽 管 在 一 定 程 度 上 提 高 了疗 效 ，但 其 中位 生存 期 （ Ｓ ） Ｍ Ｔ
ｆ ｃ ｏ ａ ｔ ｒａ，Ｔ Ｆａ）是 Ｅ Ｆ 最重 要 Ｇ ＧＲ
的 内源性 配体 。当这 些配 体与Ｅ Ｆ 过 竞争性 抑制 内源 性配体 与ＥＦ 的 ＧＲ ＧＲ
仍不 超 过２ 。近年 来 ，随着 对 细 胞外 区结合 后 ，在胞外 区域 形成 年
肿 瘤 生 长 的 分 子 生 物 学机 制 研 究
的不 断深 入 ，肿 瘤 治 疗 进 入 了分 过 跨 膜 区 促 进 胞 内 区域 二 聚 化 ，
结合 ，阻断 与受体 相关 的酶 的磷酸
受 体 同源 二聚 体或 异源 二聚体 ，通 化 ，使 受体 失去活 性 ，阻断Ｅ Ｆ介 ＧＲ 导的细 胞信 号传 导通路 ，从而 起 到
Ｌ Ｅ ｉ ｎ ｅ ｒｉ ａ ｄ Ｍ ， Ｆ ｓ ｈ ｌ ， ｔ ｅ ｎ Ｇ ｍ ｌ ｉ Ｃ ｉ ｃ ｅ
儿 ，ｅ １ ２ ０ ） 。 ｔａ ． ０ ４
由于Ｅ Ｆ 在 肿瘤 细 胞生 长 、分 ＧＲ
国 ，尤其经 济较 发达 的沿海 城市 和 东 部地 区， 近年 来 Ｃ Ｃ 发病 率 呈 Ｒ的 明显 的逐 年升 高趋势 ，发病 率 已 占 到我 国常 见肿瘤 的第 四位 。 以５ Ｆ 为 主 的化 疗 一 直 是 晚 －Ｕ 期 Ｃ Ｃ的 主 要 治 疗 手 段 ， 过 去 十 Ｒ 多 年 间 ， 一 些 新 型 化 疗 药 物 如 伊
估 计 有 １ ８０ ０ 结肠 癌 和 ４ ８ ０ ７ 例 ０７ ０ 例直 肠癌 新 发 ， 同年 估 计有 ４ ６ ９９ ０
例患 者死 于Ｃ Ｃ（ ｅ ａ Ａ ｉ ｇ ］ Ｒ Ｊ ｍ ｌ ，Ｓ ｅ ｅ Ｒ ａ ｄ ，ｅ ｊ ２ ０ ）。在 我 ，Ｗ ｒ Ｅ ｔ ． ０ ８ ａ
的 化 疗 ，尽 管 在 一 定 程 度 上 提 高 了疗 效 ，但 其 中位 生存 期 （ Ｓ ） Ｍ Ｔ
ｆ ｃ ｏ ａ ｔ ｒａ，Ｔ Ｆａ）是 Ｅ Ｆ 最重 要 Ｇ ＧＲ
的 内源性 配体 。当这 些配 体与Ｅ Ｆ 过 竞争性 抑制 内源 性配体 与ＥＦ 的 ＧＲ ＧＲ
仍不 超 过２ 。近年 来 ，随着 对 细 胞外 区结合 后 ，在胞外 区域 形成 年
肿 瘤 生 长 的 分 子 生 物 学机 制 研 究
的不 断深 入 ，肿 瘤 治 疗 进 入 了分 过 跨 膜 区 促 进 胞 内 区域 二 聚 化 ，
结合 ，阻断 与受体 相关 的酶 的磷酸
受 体 同源 二聚 体或 异源 二聚体 ，通 化 ，使 受体 失去活 性 ，阻断Ｅ Ｆ介 ＧＲ 导的细 胞信 号传 导通路 ，从而 起 到
Ｌ Ｅ ｉ ｎ ｅ ｒｉ ａ ｄ Ｍ ， Ｆ ｓ ｈ ｌ ， ｔ ｅ ｎ Ｇ ｍ ｌ ｉ Ｃ ｉ ｃ ｅ
儿 ，ｅ １ ２ ０ ） 。 ｔａ ． ０ ４
由于Ｅ Ｆ 在 肿瘤 细 胞生 长 、分 ＧＲ
国 ，尤其经 济较 发达 的沿海 城市 和 东 部地 区， 近年 来 Ｃ Ｃ 发病 率 呈 Ｒ的 明显 的逐 年升 高趋势 ，发病 率 已 占 到我 国常 见肿瘤 的第 四位 。 以５ Ｆ 为 主 的化 疗 一 直 是 晚 －Ｕ 期 Ｃ Ｃ的 主 要 治 疗 手 段 ， 过 去 十 Ｒ 多 年 间 ， 一 些 新 型 化 疗 药 物 如 伊
估 计 有 １ ８０ ０ 结肠 癌 和 ４ ８ ０ ７ 例 ０７ ０ 例直 肠癌 新 发 ， 同年 估 计有 ４ ６ ９９ ０
例患 者死 于Ｃ Ｃ（ ｅ ａ Ａ ｉ ｇ ］ Ｒ Ｊ ｍ ｌ ，Ｓ ｅ ｅ Ｒ ａ ｄ ，ｅ ｊ ２ ０ ）。在 我 ，Ｗ ｒ Ｅ ｔ ． ０ ８ ａ
结直肠癌EGFR靶向治疗进展
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Ｕｎ ｖ ｒｉ ｉｅｓｔ ｙ，Ｃｈ ｎ ｉｇ ４０ ０ ８，Ｃｈｉａ ｏ ｇｑｎ ０ ３ ｎ
【 ｓｒｃ】 Ｉ ｔｅ ｅｅｔ ｅｒ， ｎｍ ｅ ｏ ａｔＥ Ｆ ｇｎｓ ａ ｅｎｗｄ ｌ ｕｅ ｌ ｉ ｌｈｒｐ ｎ ｐｏｅ ｅｅ — Ａｂｔ ｔ ｎ ｈ ｃｎ ｙａｓａ ｕ ｂ ｒ ｆ ｎ —Ｇ Ｒａｅｔ ｈｓｂｅ ｉｅ ｓｄｉ ｃｎｃ ｅａｙａｄｉ ｒ ｄｔ ｆ ａ ｒ ｉ ｙ ｎ ｉ ａｔ ｍ ｖ ｈ ｆ ｉ
中都 有 过 表 达 ， Ｃ Ｃ、 腺 癌 、 腺 癌 、 列 腺 癌 和 非 小 细 如 Ｒ 乳 胰 前
结合 ， 抑制酪氨酸激酶的活性 （ ２ 。虽然单克隆抗体 和小 图 ） 分子化合物的作用 机制不 同 ， 是在体外 细胞 、 但 体内动物试 验 以及临床试验 中， 均表现明显 的抗瘤活性 。
【 摘 要 】 近年来 ， 一系列抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ药物广泛用于结直肠癌的临床治疗 ， 并取得了显著疗效 。本文就晚期结直肠癌采用
抗ＥＦ Ｇ Ｒ治 疗 的临 床研 究 及 疗 效 预 测 分 子方 面 的新 进 Ｅ Ｆ ； 靶 向治疗 ＧＲ
２ 抗ＥＦ Ｇ Ｒ单克 隆抗体
２ １ 西妥 昔 单 抗 （ ｅ ｘ ｂ Ｃ ２ ， ｒｉ ｘ Ｃ ２ ． Ｃｔ ｉ ， ２５ Ｅｂｔ ） ２５是 一 种 ｕ ｍａ ｕ
Ｕｎ ｖ ｒｉ ｉｅｓｔ ｙ，Ｃｈ ｎ ｉｇ ４０ ０ ８，Ｃｈｉａ ｏ ｇｑｎ ０ ３ ｎ
【 ｓｒｃ】 Ｉ ｔｅ ｅｅｔ ｅｒ， ｎｍ ｅ ｏ ａｔＥ Ｆ ｇｎｓ ａ ｅｎｗｄ ｌ ｕｅ ｌ ｉ ｌｈｒｐ ｎ ｐｏｅ ｅｅ — Ａｂｔ ｔ ｎ ｈ ｃｎ ｙａｓａ ｕ ｂ ｒ ｆ ｎ —Ｇ Ｒａｅｔ ｈｓｂｅ ｉｅ ｓｄｉ ｃｎｃ ｅａｙａｄｉ ｒ ｄｔ ｆ ａ ｒ ｉ ｙ ｎ ｉ ａｔ ｍ ｖ ｈ ｆ ｉ
中都 有 过 表 达 ， Ｃ Ｃ、 腺 癌 、 腺 癌 、 列 腺 癌 和 非 小 细 如 Ｒ 乳 胰 前
结合 ， 抑制酪氨酸激酶的活性 （ ２ 。虽然单克隆抗体 和小 图 ） 分子化合物的作用 机制不 同 ， 是在体外 细胞 、 但 体内动物试 验 以及临床试验 中， 均表现明显 的抗瘤活性 。
【 摘 要 】 近年来 ， 一系列抗 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ药物广泛用于结直肠癌的临床治疗 ， 并取得了显著疗效 。本文就晚期结直肠癌采用
抗ＥＦ Ｇ Ｒ治 疗 的临 床研 究 及 疗 效 预 测 分 子方 面 的新 进 Ｅ Ｆ ； 靶 向治疗 ＧＲ
２ 抗ＥＦ Ｇ Ｒ单克 隆抗体
２ １ 西妥 昔 单 抗 （ ｅ ｘ ｂ Ｃ ２ ， ｒｉ ｘ Ｃ ２ ． Ｃｔ ｉ ， ２５ Ｅｂｔ ） ２５是 一 种 ｕ ｍａ ｕ
EGFR抑制剂的研究进展
EGFR抑制剂的研究进展EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的跨膜受体，在细胞信号传导和增殖过程中发挥重要作用。
EGFR受体的激活会导致多种细胞信号通路的激活，包括Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt等信号通路，进而参与调控细胞增殖、生长、运动和转化等生物学功能。
过度活化的EGFR与多种恶性肿瘤的发生、发展和预后密切相关。
因此，抑制EGFR受体活性已成为恶性肿瘤治疗的一个重要策略。
EGFR抑制剂可分为两类：一类是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，另一类是EGFR特异性抗体。
目前市场上应用较广泛的EGFR抑制剂主要包括：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等EGFR酪氨酸激酶抑制剂，以及西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）等EGFR特异性抗体。
吉非替尼和厄洛替尼是第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。
临床研究表明，与化疗组相比，吉非替尼和厄洛替尼治疗患者的生存期明显延长，并且毒副反应较轻。
然而，部分患者在使用吉非替尼和厄洛替尼后会出现耐药现象，限制了其长期疗效。
因此，研究人员不断寻找新的EGFR抑制剂，以克服耐药问题。
阿法替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制EGFR、HER2和HER4等成员，具有更强的抗肿瘤活性。
临床研究显示，阿法替尼在EGFR突变和耐药突变患者中具有较好的疗效。
与第一代药物相比，阿法替尼的耐药率明显降低。
因此，阿法替尼在恶性肿瘤治疗中备受关注。
除了EGFR酪氨酸激酶抑制剂，EGFR特异性抗体也在恶性肿瘤治疗中展现出良好的疗效。
西妥昔单抗和帕尼单抗是目前临床上应用较广泛的EGFR特异性抗体，主要适用于结直肠癌、头颈癌和鼻咽癌等恶性肿瘤的治疗。
这些抗体与EGFR结合后可抑制EGFR信号通路的传导，进而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
临床研究表明，西妥昔单抗和帕尼单抗在恶性肿瘤治疗中能够显著提高患者的生存率和生存质量。
EGFR和KRAS基因在结直肠癌中的研究进展
区、 跨膜 区、 胞 内区三 部分 。胞 外 区在 Ｎ Ｈ ２端 ， 由６ ２ １个氨 基 酸残基组成 ， 为配体结合 区， 可与 Ｅ Ｇ Ｆ等 配体特异 性地 结
合 。跨 膜 区 是 一 段 由 ２ ３个 氨 基 酸 残 基 组 成 的 疏 水 区 。 为 单 链 Ｏ ｔ 螺旋结构。胞 内区由 ５ ４ ２个 氨 基 酸 残 基 组 成 ， 包括 近 膜
磷酸化或 Ｐ Ｄ Ｋ一 ２催化产 生 ， 两个位点的磷酸化导致 Ａ Ｋ Ｔ的 活化。活 化 的 Ａ Ｋ Ｔ通 过 磷 酸 化 作 用调 节 其 下 游靶 蛋 白 Ⅱ ｌ Ｔ ０ Ｒ、 Ｂ Ａ Ｄ、 Ｇ Ｓ Ｋ ３和 Ｆ Ｋ Ｈ Ｒ等 ， 从而调节细胞 的增殖、 分化 、
凋 亡 以及 迁 移 等 多种 生物 过 程 Ｊ 。 １ ． ３ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ与 Ｃ ＲＣ的 生 物 学 特 征 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 除 了 对 细 胞 的 生
１ ． １ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ结构功能
分布于哺乳动物上 皮细胞 、 成 纤维 细胞、 胶 质 细胞 等细胞 表 面。人 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ基 因位于第 ７号染 色体 ｐ １ ３～ｑ ２ ２区。 由２ ８个
外显子 组 成 ， 编码 １ １ ８ ６个 氨 基 酸 ， 其糖 蛋 白分 子 量约 １ ７ ０ ｋ Ｄ 。依 据 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 与 细 胞 膜 的 相 对 位 置 关 系， 可 将 其 分 为 胞 外
ＭＡ Ｐ Ｋ 的激 酶 Ｍ Ｅ Ｋ １ ／ ＭＥ Ｋ ２的 ２ １ ８和 ２ ２ ２位 丝 氨 酸 残 基 磷 酸
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
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３
合后发生二聚化，导致其胞质区中的酪氨酸残基磷 酸化，从而激活了受体中酪氨酸激酶的活性，并进 一步激活下游的Ｐ１３Ｋ—ＡＫｔ、Ｒａｓ—Ｒａｆ－ＭＥＫ—ＥＲＫ等 信号通路，从而调节细胞对外界刺激的反应、细胞 增生、存活、黏附、迁移和分化等。 ＥＧＦＲ介导的信号传递途径非常广泛而重要， 涉及细胞的生长、分化、增殖和细胞代谢的调节等 多个方面，一旦某一环节出现异常往往导致肿瘤等
径和ＣＲＣ的进展和转移有一定关系。
的表皮细胞，基质细胞，部分神经胶质细胞和平滑
肌细胞表达，能够介导多条信号转导通路，将胞外 信号传递至胞内，以对核内基因的表达和细胞的生 长分化产生调节作用。ＥＧＦＲ属于Ｅｒｂ—Ｂ酪氨酸蛋
白激酶家族，由三部分构成：（１）６２１个氨基酸残基
组成的胞外区；（２）２３个氨基酸残基构成的跨膜区； （３）剩余５４２个氨基酸残基构成的胞内区。ＥＧＦＲ 膜外区域由配体结合位点和２个富含半胱氨酸区域 所构成，能结合具有激动功能的多种配体，主要有
的小鼠结肠癌形成模型中，应用ＥＧＦＲ抑制剂能显
的Ｉ临床研究阶段，其主要分子靶点包括血管内皮生 长因子受体（ＶＥＧＦ）、表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）、
著减少大肠变性隐窝的数量，使结肠微腺瘤发生率 从７５％下降到３３％（Ｐ＜０．０５），这揭示了阻断
ＥＧＦＲ治疗可能是ＣＲＣ治疗的一种新的途径和 手段。 ２．２临床病理研究
抗体，可结合ＥＧＦＲ以阻止ＥＧＦ激活受体。抑制下 游信号传导从而干扰肿瘤生长、侵袭和转移以及细 胞修复和血管生成。临床前期研究显示，西妥昔单
万方数据
・
１３７・
抗与ＥＧＦＲ具有较强的亲合力。能够阻断ＥＧＦ诱
导的细胞株ＥＧＦＲ的自身磷酸化，抑制包括人非小
ＴＧＦ－ａ与之结合。一项单用ＡＢＸ—ＥＧＦ的Ⅱ期临 床试验的中期分析显示［１引，４４例ＥＧＦＲ过度表达的 转移性ＣＲＣ患者，既往接受５一Ｆｕ和伊立替康或奥沙 利铂治疗失败，ＡＢＸ—ＥＧＦ的ＰＲ４例（１０％），ＳＤ２２ 例（５５％），ＰＤｌ４例（３５％）。另一项４６３例ＣＲＣ患 者的Ⅲ期临床试验中，分别给予Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ＋支 持治疗或单纯支持治疗，结果显示Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ组 ＰＲ率为８％，单纯支持治疗组０％，Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ 组ＳＤ率为２８％，单纯支持治疗组为１０％，Ｐａｎｉｔｕ— ｍｕｍａｂ＋支持治疗组疾病进展率下降了４６％，但两 组间的总体生存期无显著差异［１
疗的新领域。目前，分子靶向药物已进入ＣＲＣ治疗 ２．１细胞及动物实验研究 体外细胞学研究发现，多种肿瘤细胞株过度表
达ＥＧＦＲ，而阻断ＥＧＦＲ信号可以抑制肿瘤细胞增
殖。Ｚｈｏｕ等。Ｌ应用ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２的阻滞剂体外能 明显抑制结肠癌细胞株ＧＥ０的生长，促进细胞凋
亡。在体内，Ｆｉｃｈｅｒａ等乜：发现在氧化偶氮甲烷所致
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３｜。
细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌等肿瘤细胞株的生长 及肿瘤细胞株裸鼠移植瘤的生长［６］。西妥昔单抗与 多种细胞毒性化学治疗药物具有协同抗肿瘤作用， 对放射治疗有增敏作用。如在ＨＴ一２９结肠癌细胞 移植瘤模型中，伊立替康和西妥昔单抗联用比任何 药物单用更能减慢肿瘤的生长，而在对伊立替康耐 药的ＨＴ一２９移植瘤模型中，加用西妥昔单抗可导致 继发的肿瘤缩小［７］。 在Ⅱ期临床试验中，Ｓａｌｔｚ等眵３报道５７例ＥＧＦＲ 过表达的难治性ＣＲＣ，予单药西妥昔单抗治疗，结 果部分缓解（ＰＲ）者５例（９％），轻微缓解（ＭＲ）及稳 定（ＳＤ）者２１例（３５％），中位存活期（ＭＯＳ）为６．４ 个月，表明单药治疗方案有一定的疗效。另一项研 究入选３９例不宜进行手术的ＥＧＦＲ阳性患者，用 西妥昔单抗后完全缓解（ＣＲ）者１例，ＰＲ者３例， ＳＤ者１３例，２２例疾病进展，ＴＴＰ为２个月，也提示 单用西妥昔单抗在一部分转移性ＣＲＣ中的有效 性一］。对于伊立替康耐药的病例，联合伊立替康和 西妥昔单抗，可得到近２３％的有效率，这给结肠癌 的药物治疗提供了一个新的思路。 西妥昔单抗Ⅲ期临床研究进一步证明，在细胞 毒药物耐药的患者中，联合靶向治疗药物，能够逆 转耐药。Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ等［１叩报道对３２９例ＥＧＦＲ表 达阳性、伊立替康为基础方案化学治疗失败的转移 性ＣＲＣ患者单独应用西妥昔单抗或将西妥昔单抗 与伊立替康联用。结果两组的ＰＲ分别为１０．８％和
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不同机制或途径联合阻滞ＥＧＦＲ 为进一步观察阻滞ＥＧＦＲ对ＣＲＣ的疗效，可
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将不同机制或途径的阻滞剂联合应用。Ｂａｓｅｌｇａ 等［２０３联合西妥昔单抗和吉非替尼治疗ＣＲＣ，９例 ＣＲＣ患者中５例（５６％）获得了ＰＲ，治疗前和后１４
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２２．９％，ＳＤ分别为２１．６％和３２．６％，疾病进展时
ＥＧＦＲ的小分子酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ，ＺＤｌ８３９，Ｉｒｅｓｓａ，易瑞 ＺＤｌ８３９是一种合成的低分子量苯胺喹唑啉
沙）
化合物，能够选择性且可逆性抑制ＥＧＦＲ酪氨酸激 酶的活性，而对其它的酪氨酸激酶和Ｓｅｒ／Ｔｈｒ激酶 的抑制作用较弱。有研究提示，吉非替尼单药治疗 ＣＲＣ没有显出确切疗效。一项ＥＣＯＧ进行的Ⅱ期 临床试验对比了２５（）ｍｇ／ｄ和５００ｍｇ／ｄ吉非替尼，
生存期（ＰＦＳ）分别为８（７．６～９．０）个月和８．９（８～ ９．５）个月（Ｐ＝０．０４），即加用西妥昔单抗可降低疾 病进展风险１５％。
３．１．２ Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（ＡＢＸ—ＥＧＦ）
是一个完全人源化的ＩｇＧ２单克隆抗体。ＡＢＸ—ＥＧＦ 与ＥＧＦＲ具有高度亲和性，可同时阻断ＥＧＦ和
表皮生长因子和转化生长因子位。ＥＧＦＲ与配体结
尽管ＥＧＦＲ在ＣＲＣ的发病中有重要的作用， 但是ＥＧＦＲ表达异常与ＣＲＣ患者的预后及低生存 率是否密切相关仍存在争议。目前大量的研究提 示，Ｅ（ｊＦＲ似乎与预后是有关的，然而与生存率之间 的联系还没有得到确定。ＫｈａＩｉｆａ等Ｈ。报道如结肠 癌细胞ＥＧＦＲ的表达大于５０％，则其预后差，肿瘤 易复发。而Ｓｐａｎｏ等＾关于结肠肿瘤的研究则没有 发现ＥＧＦＲ表达和总体生存率之间的关系。
基质金属蛋白酶（Ｍｈ但）、选择性环氧合酶２（Ｃ（）Ⅺ２）
等，其中ＶＥＧＦ和ＥＧＦＲ研究得较为成熟。
ｌ
ＥＧＦＲ的生物学特性 ＥＧＦＲ是一种受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ），在所有
大量临床资料显示，ＥＧＦＲ信号在ＣＲＣ形成中 具有重要的作用，高达６５％～７（）％的结肠肿瘤过表 达ＥＧＦＲ，有学者通过不同评分系统研究发现， ＥＧＦＲ的表达与肿瘤Ｉ临床分期、淋巴结受累及范围、 血管浸润转移等关系密切－一。提示，ＥＧＦＲ信号途
为３８．７％和４６．９％（Ｐ＝０．００５），中位疾病无进展
Ｔａｒｃｅｖａ）也属于喹唑啉家族复合物，能抑制酪氨酸 激酶活性。与吉非替尼不同的是，埃罗替尼单药治 疗ＣＲＣ临床显示出一定的活性，作为转移癌的二线 治疗，在一项Ｉ期临床试验中取得了１１％的部分缓 解率（ＰＲ），有１例ＣＲＣ患者的肝转移灶缩小了 ３０％，并维持了１１个月［１ ６｜。在一项Ⅱ期临床中取 得了８％的部分缓解口７｜。与吉非替尼相似的是，埃 罗替尼与多种化疗药物联用能产生更高的应答率， 但是埃罗替尼联合其他化疗药也显示出了更高的 毒性，一些患者甚至因为不良反应不得不减少剂量 或中途退出试验，如在两个独立的埃罗替尼联合
少（５３％）、腹泻（４９％）、恶心（２８％）和呕吐（２１％），
间（ＴＴＰ）分别为１．５个月和４．１个月（Ｐ＜Ｏ．０１）， Ｍ（）Ｓ分别为６．８个月和８．６个月（Ｐ＝０．４８）。提示， 对于伊立替康治疗失败的病例，西妥昔单抗＋伊立 替康联合方案可以作为优先选择。Ｖａｎ
Ｃｕｔｓｅｍ
也提示了联合用药毒性的增加。 ３．２．２埃罗替尼
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进行肿瘤组织及皮肤活检，提示两药联合较单一药
物抑制ＥＧＦＲ、ＭＡＰＫ及Ａｋｔ磷酸化更明显，减少
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ＦＯＬＦＯＸ和贝伐单抗（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）的试验中，联 合组药物毒性更高［１ ８’１９］。
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为３８．７％和４６．９％（Ｐ＝０．００５），中位疾病无进展
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ｉｎ“ｅ ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ