2.2 伴随诊断：精准医疗的入口，靶向用药的最佳拍档
伴随诊断（Companion Diagnostic, CD）原理是通过在分子靶向药使用之前检测病
人是否携带药物靶点，实现肿瘤的个体化治疗，提高用药效率，最终达到用药最佳疗
效并减少患者治疗费用。从技术层面划分，伴随诊断市场可细分为PCＲ(聚合酶链式
反应)、FISH(荧光原位杂交)、IHC(免疫组化)、NGS(高通量测序)等，其中PCR、FISH、
NGS是分子诊断技术的重要组成部分，IHC属于免疫诊断方法。
图35：伴随诊断检测流程
资料来源：公开资料整理，国元证券研究中心
伴随诊断能够解决药物研发风险高、治疗应答率低的问题。根Jorgensen&Hersom
在2016年的研究数据显示，过去15年内批准的靶向药物中，无伴随诊断的靶向药
物客观应答率仅为7%-45%，有伴随诊断的药物客观应答率（ORR）在41%-80%之
间，伴随诊断提升靶向用药客观应答率的效果显著。
表17：伴诊断对靶向药客观应答率的改善作用
资料来源：《Companion diagnostics-a tool to improve pharmacotherapy》，国元证券研究中心
注:NSCLC=非小细胞肺癌
2.2.1 伴随诊断目前仍以PCR技术为主，NGS增速较快
PCR实用性强，操作简便，成本较低，是目前主流伴随诊断方式。从方法学来说，
IHC主要原理为抗原抗体反应，显示结果是基于蛋白层面。其他三种都基于DNA层
面，而PCR技术由于自动化程度高、单位成本低且通过技术开发，在ddPCR、ARMS-
PCR等精确度更高的方法推出后，实用性强，是最为广泛使用的诊断方式，但其缺
点在于只能检测已知突变。而NGS技术推出后，也对行业产生巨大影响，它可以一
次性检测出全部突变，并在突变丰度、罕见突变检测等方面效果卓越，但由于目前单位成本较高，尚未大规模推行，仍需技术进一步沉淀。
图36：FDA 批准的伴随诊断产品不同技术占比
图37：1997-2020年FDA 伴随诊断产品获批时间轴
资料来源：FDA 官网， 国元证券研究中心
资料来源：FDA 官网，国元证券研究中心
截止2020年5月，FDA 共批准39个CDx 产品，其中15个为PCR 产品，5个为NGS 产品，从产品分布来看，目前PCR 仍是主流选择，而NGS 近年来发展较快。从伴随诊断产品获批时间轴来看，近几年PCR 产品仍然是FDA 青睐的技术类型。 国内目前尚无明确的伴随诊断相关法规，也没有伴随诊断相关产品的明确定义，因此相关检测试剂主要通过第三类医疗器械途径获批上市，2018年1月，艾德生物的Super-ARMS?EGFR 基因突变检测试剂盒是首个以伴随诊断试剂标准获批上市的ctDNA 检测试剂盒，为行业开启新的里程碑。截止2018年底，运用分子诊断技术的肿瘤基因检测试剂盒共129个，其中PCR 技术共89个，占比较大。
图
38：NMPA 批准的伴随诊断产品数量按技术划分
资料来源：NMPA ，国元证券研究中心
全球CDx 市场规模2019年预计37.6亿美元，国内约3.95亿美元，国内行业增速超30%。根据Markets and Merkets 测算，2017年全球CDx 市场规模为26.1亿美元，2016-2022年年复合增长率将达到22.78%；国内市场规模相对较小，2017年市场规模约为2.22亿元，2012-2022年年复合增长率为28%，高于全球增长水平。未来随着靶向治疗的概念不断普及，市场有望保持高速发展。
图39：全球伴随诊断市场规模预测（亿美元）
图40：中国伴随诊断市场规模预测（亿美元）
资料来源：Markets and Markets ，国元证券研究中心
资料来源：Visiongain ，国元证券研究中心
伴随诊断产业链
上游：技术壁垒高，跨国巨头垄断，国内以代理业务为主，议价能力弱。基因测序、伴随诊断行业上游是设备和耗材供应商：
设备主要为基因测序仪、PCR 扩增仪、核酸提取仪等，基因测序仪上游产业呈现垄断格局，基本由Illumina, Life Tech （Thermo Scientific 以136亿美元收购）和Roche 为主，2018年Illumina 的市场份额达83.92%，稳居第一；LifeTech 和罗氏的市场份额分别为9.88%和5.32%。而核酸提取仪、PCR 扩增仪等技术门槛相对较低，目前已基本实现国产化。
耗材包括酶、引物、探针等，上游原材料的厂商主要为国外巨头企业，包括罗氏、Meridianlife science 、Solulink 、Surmodics 等，因技术开发难度高，产业化成熟度低，国内企业以代理业务为主（上海起发、上海拜力生物等）。 中游：百花齐放，依托设备开发相应诊断产品。伴随诊断中游主要是各类诊断试剂，目前主要由国产企业构成，通过自身技术平台，开发各种诊断产品。
下游：主要包括医疗机构、第三方实验室（ICL ）和诊断服务公司，国内医疗机构占比较高，海外以ICL 为主。伴随诊断下游是采购使用试剂的用户，包括医院、第三方医学实验室、血站、体检中心等。目前国内伴随诊断采购方主要仍以医院病理科为主。检测服务模式分为3种：患者-医院、患者-医院-服务公司（ICL 和诊断服务公司）和患者-服务公司，前两种以医院为流量载体，是目前最普遍的服务模式，而第3种模式占比将随着市场被教育程度的提高而提高，ICL 和诊断服务公司将迎来进一步发展。此外，随着医保控费压力扩大，对于特检（病理及PCR 诊断）这类检测项目，由于医院样本量不大且建设检测中心成本较高等因素存在，医院有较大的动力将特检外包给独立实验室进行检测，因此独立实验室将有较大的发展空间。
图41：伴随诊断产业链情况
资料来源：公开资料整理，国元证券研究中心
2.2.2 肿瘤靶向治疗必要程序，市场渗透率有望提升
对于基因突变原理已知并具有相应靶向药物的疾病而言，使用伴随诊断产品是不可或缺的步骤。肿瘤形成的主要原因为基因突变，而对于不同的突变原理，治疗方式也不尽相同，因此在治疗之前对基因突变类型的诊断就成为靶向治疗的必须步骤，目前海外临床用药指南中均已将伴随诊断列入其中，要求靶向用药必须伴随精准的基因检测。未来随着国内靶向药物的不断上市和新药研发的不断推进，伴随诊断行业也将
KRAS/ NRAS
结直肠癌、胰腺癌 和肺癌 影响西妥昔单抗和帕尼单抗的作用效果 KRAS 基因状态，只有KRAS 野生型患者才建议接受EGFR 抑制剂治疗；
中国卫生部《结直肠癌诊疗规范》：确定为复发或转移性结直肠癌时，检测肿瘤组织KRAS 基因状态，以确定合适的治疗方案。
欧洲药品管理局与英国药品管理当局：提示在用西妥昔单抗治疗之前需明确
HER2
结直肠癌、胃癌和
内分泌药物疗效预测；赫赛汀等
靶向药物疗效预测；
ALK/ROS1 非小细胞肺癌
阳性患者使用克唑替尼有较好疗
美国NCCN 临床实践指南和欧洲ESMO ：ALK 和ROS1基因融合是预测靶向
药物克唑替尼等ALK/ROS1抑制剂疗效的重要生物标志物
资料来源：公司官网，国元证券研究中心
靶向药物纳入医保范围且降价明显，伴随诊断产品渗透率有望提升。2017年起医保
分子诊断技术临床应用进展-标准化文件发布号：（9456-EUATWK-MWUB-WUNN-INNUL-DDQTY-KII
分子诊断技术临床应用进展 张健（上海市临床检验中心，200126） 摘要：分子生物学的快速发展，使分子诊断技术进入常规临床实验室的应用技术，越来越多的分子诊断实验项目应用于疾病的诊断、治疗监测和预后判定。不同的分子诊断方法具有不 同的临床应用范围，本文根据分子诊断技术特征，按照杂交、扩增和测序三种技术特征， 对近期分子诊断技术的发展及其在临床应用方面的进展做一综述。 关键词：分子诊断荧光原位杂交聚合酶链式反应基因测序高通量 狭义的分子诊断（molecular diagnosis）是基于核酸的诊断技术，通过对DNA和／或RNA的检测来实践对疾病的检测和诊断。但是，随着第一张人类基因组测序图的完成，以及由此而带来的基因组学、蛋白组学、代谢物组学等新兴学科的发展，分子诊断的内涵已经从单纯的DNA/RNA拷贝、突变等变化的检测，拓展到核酸与DNA片段、蛋白与多肽、抗原与抗体、受体与配体等生物大分子的检测，并广泛应用于疾病的筛查、诊断、治疗监测、预后与预防等生命科学的各个领域［1］。当然，分子诊断学的快速发展，得益与分子诊断技术的日新月异。1990年启动的人类基因组计划的完成经历了十三年的时间，而2007启动的1000人基因组计划的完成却只用了3年［2］，人类了解自然密码的速度正在跨上快速列车。检验医学以提供精密准确的数据服务于临床，而分子诊断技术正逐渐成为成为常规临床实验室的应用技术，这将为检验医学的发展提供巨大的机遇与挑战。本文将根据分子诊断技术特征，按照杂交、扩增和测序三种技术特征，对近期分子诊断技术的发展及其在临床应用方面的进展做一综述。 一、基于分子杂交为基础的分子诊断技术发展及其应用 两条同源核酸分子（DNA或RNA）可以在碱基互补的原则下形成异质双链是遗传物质最重要的化学特征，这一过程亦被称为分子杂交（molecular hybridization）。分子杂交是所有分子生物学技术的基础，从最初的印迹杂交（southern Blot和northern Blot）到实时PCR（real time PCR），从基因芯片再到高通量的DNA测序技术，都离不开碱基互补的分子杂交反应。而且在理论上可以特异性相互作用的两个不同分子，例如核酸与核酸之间（A-G、G-C）、蛋白与蛋白之间（抗原和抗体）甚至核酸和蛋白之间（适体与多肽）的相互作用都可以视为分子杂交的不同表现模式。因此，广义的分子杂交技术是指以核酸、蛋白、糖基以及细胞、代谢物等分子的相互作用所建立的分析方法。目前临床应用的以分子杂交技术为基础的诊断技术繁多，缺乏统一的分类方法，但是可以根据实验方法的差异分为主要的两种类型，一类是通过特异性的标记探针检测检测细胞内的核酸物质，而另一类是通过探针检测从细胞内提取的核酸、蛋白等物质，前者以原位杂交及其衍生的技术为主，后者以生物芯片及其衍生的技术为主。1、原位杂交技术（in situ hybridiztion，FISH）的发展与临床应用： 原位杂交应用特异性的探针检测细胞内的核酸需要标记分子显示杂交信号，1960s年代的检测技术是放射性核素标记，但是信号检测程序复杂并且可能存在放射性物质的污染，而荧光物质标记可以通过显微镜直接观察实验结果，因此荧光标记的原位杂交技术（Fluorescent in situ hybridiztion，FISH）
POCT设备携带方便，操作简单、检测时间短，使用成本低。在美国，70%的临床检测 均由POCT完成，以小于1%的检测费用影响了超过70%的临床决策，年产值超过百亿美元。而在中国，这一比例不到10%，发展潜力极为巨大。 分子诊断从基因层次进行检测，检测对象为核酸，灵敏度和准确性高，可在感染初期识别病毒或者提早确认基因突变，基于PCR的分子诊断往往是医院对传染病诊断的“金标准”。虽然目前市场份额较低，仅有5%,但分子诊断目前还处在行业技术的起步阶段，未来将有 巨大的发展空间。 应用分子诊断方法的POCT凭借其灵敏度和准确度高、携带方便、操作简单、检测时间 少、对环境无要求及成本低的优点，极有可能会成为未来体外诊断行业发展的主流。然而 POCT分子诊断系统技术门槛非常高，基本被Danaher、Roche、Biomerieux、Abbott等几大 巨头垄断，国内很多公司想尽办法去copy这些产品都没有成功。2013年生物梅里埃以 4.5 亿美元收购Filmarray，丹纳赫2016年更以40亿美元的天价收购Cepheid，而国内POCT的龙头企业万孚生物采用银行贷款的方式以 1.25亿元人民币投资了POCT分子诊断公司Atlas Gen etics，充分显示了POCT分子诊断平台技术的稀缺性。 1. Cephid GeneXpert 平台 该平台运用半巢式qPCR+微流控技术，组建了多机并联检测系统，满足不同通量的检测需求。已拥有17项FDA认证及23项欧盟认证的诊断项目，如：结核分枝杆菌、MRSA难 辨梭菌、碳氢霉烯耐药肠杆菌、甲流/乙流、B族链球菌、肠病毒脑膜炎、沙眼衣原体/淋病 奈瑟菌、HPV凝血二因子及五因子、BCR-ABL等，满足患者从常规传染病到癌症基因检测 的各个领域。包括取样、加样、检测三个步骤，手工操作时间不超过1分钟，但检测时间根 据检测项目不同最少需要20min，最高则需要120分钟。设备价格在5k-17k美元，17-35美 元/test。Cepheid的GeneXpert在欧美和中国已经建立起比较强的竞争优势，并且背靠丹纳赫这棵大树，不容小视。 2. Roche Cobas Liat 平台 该平台将qPCR和气压式微流控技术相融合，采用非传统的微流控芯片结构，通过温控进行PCR 扩增，全自动触摸屏导引操作。检测项目主要有甲流/乙流，甲流/乙流和呼吸道合 胞病毒，A组链球菌。需要加样、扫描和开始3步操作，20分钟出结果。设备价格大约20k 美元，约30美元/test。该平台原本由IQuum研发，2014年4月，IQuum被罗氏以4.5亿美元收购。 Samole Scan Start
全球分子诊断市场发展方向和趋势--何蕴韶 标签: 何蕴韶分子趋势全球诊断2009-11-27 15:32 全球分子诊断市场发展方向和趋势--何蕴韶 一、概论 从上个世纪70年代开始，随人类基因组计划的发展而出现各种新的生物技术，这些生物技术在临床的广泛应用，推动并在发达国家催熟了一个新兴的临床诊断市场——分子诊断市场。广义的分子诊断包括临床生化和核酸检测，目前主要指应用各种生物技术检测组织个体内DNA或者RNA，用来诊断疾病，监测治疗或者判断预后。人类基因大约有3万个基因，理论上以单个基因为基础的治疗将需要一个匹配的诊断测试，按照大约5％有诊断意义，则有1500个基因为基础的检测可以商业化。 在实际临床应用中，分子诊断产业主要由传染病检测和血液筛查推动并逐步发展起来的，但药物基因组学，预后诊断和分子肿瘤诊断将在近几年并在未来十年显示强劲的市场发展趋势。在欧美等西方发达国家，经过近20年的发展，分子诊断市场是体外诊断市场发展速度最快的市场，从各大生物新闻网站不断对生物公司推出新产品的报道中，我们也可以看出这是一个蓬勃兴盛的市场，也是一个以技术为原动力的市场，是一个具有巨大市场研发潜力的领域。按照分子诊断技术目前实际的应用程度和市场的接受程度，可以主要分为四个主要部分：感染性疾病（包括血液筛查）、遗传病检测（包括染色体病检测）、肿瘤学、药物基因组学。
相对于成熟的临床实验室检测如血液学和微生物学检测领域的低增长或者不增长，分子诊断市场的特征在于空前的增长速度。分子诊断技术将驱动诊断产业的市场容量和应用范围的急剧增长，平均每年增加的收入将超过30％，某些分子诊断领域的增长将超过80％。在某些领域如药物基因组检测，疾病风险诊断和肿瘤分子诊断应用市场，在未来几年中将会更迅猛增长，但目前而言，至少在未来3－5年内，特别是在某些新兴的市场发展大国如中国，其真实的市场机会，主要存在于核酸检测市场的两个主要方面：临床诊断和血库筛查。分子诊断的消费者是独立的个体终端用户，研究机构或者医院实验室，临床独立检测实验室和内科实验室，包括血筛在内的感染性疾病，迄今为止是终端用户的最大部分，占整个市场的90％。今天几乎所有的分子诊断测试都是基于PCR技术， RNA聚合（NASBA，TMA），连接反应（ABI，Abbott），和DNA修复（invader）等技术，而基因芯片等其他技术正在不断成熟并在大型诊断公司的强力推动下不断占据市场份额。定量PCR是应用最广泛的分子诊断技术，据估计其市场份额高达15亿美金。 2005国外商业咨询公司预测有12种检测项目，在体外诊断市场将保持高速增长，分别为肝炎检测；心脏标记物；细胞遗传学检测；不孕检测；基因组检测；糖化血红蛋白检测；肿瘤检测；HPV；生物芯片的临床应用；细胞成像；艾滋病；传染性疾病。大部分为分子诊断领域或者同分子诊断相关，包括大型的独立商业参考实验室如Quest和LabCorp在内的各种老牌和新兴的分子诊断产品开发和应用公司，正在为立足于分子诊断市场并保持步伐而投入巨大的资金用于研发各种技术平台和相关产品。 总体而言，目前全球的分子诊断市场大背景可以概括如下：
中国大健康产业分析报告 申亚秋 一、大健康产业概况 （一）产业定义 （二）产业分类 二、2013年全球健康产业发展概况 （一）产业环境 1、政策环境 2、经济环境 3、社会环境 4、科技环境 （二）产业规模 （三）产业结构及发展情况 三、2013年中国大健康产业发展概况 （一）产业环境 1、政策环境 2、经济环境 3、社会环境 （二）产业规模 1、中国医疗总支出及人均医疗健康支出 2、中国医疗健康支出增长率与经济增长率 3、中国医疗健康支出增长率在全球的情况 四、中国大健康产业未来发展重点分析 （一）与互联网信息技术结合，健康产业发展升级 （二）医疗健康资源的国际间流动加速 （三）大健康产业前端化发展 五、中国大健康产业重点企业分析 （一）天士力制药（600535） （二）云南白药（000538） （三）江中药业（600750） （四）东阿阿胶（000423） （五）片仔癀（600436） （六）康美药业（600518）
、大健康产业概况 （一）产业定义 大健康产业，是经济系统中提供预防、诊断、治疗、康复和缓和性医疗商品和服务的部 门的总称，通常包括医药工业、医药商业、医疗服务、保健品、健康保健服务等领域。大健康产业是世界上最大和增长最快的产业之一。大部分发达国家的医疗消费开支超过了其国内 生产总值（GDP的10%由此可见，大健康产业是一个国家国民经济的重要组成部分。 （二）产业分类 作为定义大健康产业门类的框架，全球产业分类标准和产业分类参考依据进一步将该产业分为以下两个类别： （1）医疗设备和服务； （2）医药，生物技术和生命科学。 医疗设备和服务包括公司实体，如医院、家庭护理提供者、护理之家和医疗设备、医疗 用品、医药流通、健康保健服务等。医药、生物技术和生命科学则包括生物制药、中药、化学药、保健品等相关公司生产的生物技术、制药和其他科研服务。 我国大健康产业由医疗性健康服务和非医疗性健康服务两大部分构成，已形成了四大基 本产业群体：以医疗服务机构为主体的医疗产业，以药品、医疗器械以及其他医疗耗材产销 为主体的医药产业，以保健食品、健康产品产销为主体的保健品产业，以个性化健康检测评估、咨询服务、调理康复、保障促进等为主体的健康管理服务产业。与此同时，我国大健康产业的产业链已经逐步完善，新兴业态正在不断涌现，健康领域新兴产业包括养老产业、医疗旅游、营养保健产品研发制造、高端医疗器械研发制造等。 、2013年全球健康产业发展概况 （一）产业环境 1、政策环境 各国医疗体系改革对健康产业影响深远。几乎全球所有国家都面临着医疗成本过高的问题，一部分国家认为，彻底的医疗体制改革是解决问题的良策，而其中一部分国家已经将这 种决心体现在行动上。如美国新一轮的医改已经开始实施，方案规定：从2014年起，所有美国人都必须购买医保，雇主必须为雇员提供保险，否则将被罚款。医改法案把医保覆盖到全美国3200多万目前没有医保的人，从而实现全民医保的目标。这对相关产业来说机遇与挑战并存。中国的政策环境将在 2013年中国健康产业发展概况部分分析。 2、经济环境 跨太平洋伙伴关系协议（Trans -Pacific Partnership Agreement ，TPp 降低了专利 权的授予门槛，可能会导致化学药和化学仿制药通过获取和变相延长专利期限，提高药物售价，也会影响这些药物的流通和获取。 跨大西洋贸易与投资伙伴协定（Trans-Atlantic Trade and Investment Partnership ，TTIP）是指美国和欧盟双方通过削减关税、消除双方贸易壁垒等来发展经济、应对金融危机 的贸易协定。该协定的谈判在2013年6月启动。这是有史以来最大的双边贸易协定谈判， 该协议将创造数以十万计的就业机会。据预计，一旦TTIP交易全面实施，欧洲各国GDP也将提振0.5%左右，未来将对健康相关产业产生重大影响。 3、社会环境 （1）人口老龄化为健康产业增长提供巨大空间。 21世纪初期，世界有接近6亿老年人，为50年前记录的数目的三倍； 21世纪中叶，预计将有约20亿老年人；
2017年互联网+医疗健康行业分析报告 2017年1月
目录 一、行业监管体制、产业政策 (5) 1、行业主管部门、监管体制 (5) （1）国家卫生和计划生育委员会 (5) （2）工业和信息化部 (6) （3）中国互联网协会 (6) 2、行业主要法律法规及政策 (6) （1）法律法规 (6) （2）行业政策 (7) 二、行业市场规模和前景 (7) 三、行业产业链情况 (8) 四、行业风险特征 (10) 五、行业主要壁垒 (11) 1、品牌壁垒 (11) 2、资质壁垒 (11) 3、人才壁垒 (12) 六、影响行业发展的因素 (12) 1、有利因素 (12) （1）国家政策支持 (12) （2）健康意识的增强 (13) （3）消费能力的提高 (13) 2、不利因素 (13) （1）行业教育和市场培育度不足 (13) （2）地域发展不平衡 (14)
（3）行业标准滞后 (14)
目前“互联网+医疗健康”行业暂无官方的定义，但根据国家卫生计生委统计信息中心主任、中国卫生信息学会常务副会长孟群于2015年8月6日在苏州召开的“2015中国卫生信息技术交流大会暨两岸四地电子健康论坛”上发表的以“我国卫生统计和信息化建设——融合、创新、发展”为题的演讲中，将“互联网+医疗健康”定义为以互联网为载体、以信息技术为手段（包括通讯/移动技术、云计算、物联网、大数据等）与传统医疗健康服务深度融合而形成的一种新型医疗健康服务业态的总称。 行业定位源自国务院印发的《关于促进健康服务业发展的若干意见》（国发[2013]40号，以下简称文件）以来发生了本质上的转变。此次政府提出促进健康服务业发展具有多重考虑，一是“扩大内需、促进就业、转变经济发展方式”，这与以往发展卫生事业的提法有本质区别，意味着健康服务将作为新兴产业承担起拉动内需、吸引社会投资、扩大就业等更广泛的经济和社会职能；二是健康服务不再局限于卫生事业、公共服务的范畴，这也是自改革开放以来政府第一次明确提出与以往不同的医疗服务行业定位，从最初的“福利事业”到“福利性的公益事业”再到“政府实行一定福利政策的社会公益事业”，到如今的“健康服务业”，体现了历届政府执政理念的转变。新的提法也为满足人民群众多层次、多样化的健康服务需求，促进医疗服务行业健康发展奠定了基础。按照文件的规划，到2020年，我国健康服务业总规模将达到8万亿元以上。
CNAS-CL36 医学实验室质量和能力认可准则 在分子诊断领域的应用说明 Guidance on the Application of Accreditation Criteria for the Medical Laboratory Quality and Competence in the Field of Molecular Diagnostics （征求意见稿） 中国合格评定国家认可委员会
前言 本文件由中国合格评定国家认可委员会（CNAS）制定，是CNAS根据分子诊断领域的特性而对CNAS-CL02：2012《医学实验室质量和能力认可准则》所作的进一步说明，并不增加或减少该准则的要求。 本文件与CNAS-CL02：2012《医学实验室质量和能力认可准则》同时使用。 在结构编排上，本文件章、节的条款号和条款名称均采用CNAS-CL02：2012中章、节条款号和名称，对CNAS-CL02：2012应用说明的具体内容在对应条款后给出。 本文件的附录A、B为规范性附录。附录的序号及内容与CNAS-CL02:2012不对应。 本文件于2012年制定，本次为第1次修订换版。
医学实验室质量和能力认可准则在 分子诊断领域的应用说明 1 范围 本文件规定了CNAS对分子诊断领域的认可要求，包括：病原体核酸和人体基因等领域涉及的核酸扩增试验、杂交试验（包括解剖病理中的原位杂交试验）、核酸电泳分析等。 注：“分子诊断”包括检验医学领域的“分子检验”以及病理学检查领域的“分子病理”。 2 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括修改单）适用于本文件。 GB/T 20468-2006 临床实验室定量测定室内质量控制指南 CNAS-RL02 能力验证规则 CNSA-CL31 内部校准要求 临床技术操作规范·病理学分册，人民军医出版社，2004 医疗机构临床基因扩增检验实验室工作导则 病理科建设与管理指南（试行），卫办医政发〔2009〕31号 3 术语和定义 4 管理要求 4.1 组织和管理责任 4.1.1.2 实验室为独立法人单位的，应有医疗机构执业许可；实验室为非独立法人单位的，其所属医疗机构执业证书的诊疗科目中应有医学实验室，自获准执业之日起，开展医学检验/病理工作至少2年。 4.1.2.5 技术负责人应具有副高以上医学专业技术职务任职资格，从事医学检验/病理工作至少5年。 4.2 质量管理体系 4.3 文件控制 4.4 服务协议 4.5 受委托实验室的检验
分子诊断行业分析报告 (一)行业定义概述 1.体外诊断概述 临床诊断指医生给病人检查疾病，对病人疾病的病因、发病机制做出分类鉴定，以此作为制定治疗方案的重要依据。临床诊断主要分为体外诊断与体内诊断，由于医院检验科、独立实验室、体检中心等倾向于使用精确、高通量的仪器，医院临床科室、急诊科、社区服务站、家庭倾向于使用快速、便携的快速诊断产品，因此体外诊断被称为“医生的眼睛”，目前临床上80%以上的疾病诊断依靠体外诊断完成。 体外诊断是指在机体外，通过实验方法对包括但不限于“血液、体液、分泌物、组织、毛发”等机体成分以及附属物进行检测，从而获取疾病预防、诊治、监测、预后判断、健康及机能等数据的行为。体外诊断是目前诊断学发展的重要组成部分，也是发展最为活跃的部分。 按检验原理或检验方法，体外诊断主要包括生化诊断、免疫诊断、分子诊断、微生物诊断、尿液诊断、凝血诊断等，其中生化诊断、免疫诊断、分子诊断是体外诊断主要的三大领域。生化诊断主要应用于医院的常规检测项目，如测定糖类、脂类、无机元素类、肝功能、肾功能等，是医疗检测的基本组成部分。免疫诊断利用抗原与抗体结合时发生特异性反应的原理进行检测诊断，主要应用于传染性疾病、肿瘤、孕检、药物检测等领域。分子诊断是应用分子生物学的方法，检测受检个体的遗传物质或携带的病毒、病原体的基因结构与类型，进而从基因层面对遗传病、传染性疾病、肿瘤等疾病进行检测诊断。
图表 1 体外诊断分类结构简图 体外诊断 生化诊断免疫诊断分子诊断其他诊断 2.分子诊断概述 分子诊断是体外诊断的重要领域之一，同时是体外诊断行业中技术要求最高、发展最快的子行业。 图表 2 分子诊断分类 分子诊断 核酸分子杂交 聚 合 酶 链 式 反 应 D N A 测 序 生物芯片核酸检测 基 因 芯 片 蛋 白 质 芯 片 分子诊断的主要原理是应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出诊断的技术，材料包括DNA、RNA和蛋白质，是预测诊断的主要方法。 核酸分子诊断是分子诊断的主要组成部分，指对受检个体DNA、RNA片段基
分子诊断技术在肿瘤诊断中的应用 1、肿瘤易感基因检测 单独遗传因素造成肿瘤的概率低于5％。肿瘤的发生主要是遗传基因和环境因素共同作用的结果，其中遗传基因是内因，与人体是否具有肿瘤易感基因有关。肿瘤易感基因检测就是针对人体内与肿瘤发生发展密切相关的易感基因而进行的，它可以检测出人体内是否存在肿瘤易感基因或家族聚集性的致癌因素，根据个人情况给出个性化的指导方案。肿瘤易感基因检测特别适合家族中有癌症病例的人群，可以帮助这类人群提前了解自身是否存在肿瘤易感基因。已知的肿瘤易感性基因有Rb1、WT1、p53、APC、hMSH2、hMLH1和BRCA1等，与其相对应的癌症综合征（附表）。 遗传性癌症综合征与易感基因 癌症综合征易感基因 视网膜母细胞瘤Rb1 Wilms瘤WT1 LI-Fraumeni综合征p53 家族性腺瘤性息肉瘤（FAP）APC 遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC） hMSH2，hMSH1 乳腺癌BRCA1 卵巢癌BRCA1 2、肿瘤相关病毒检测 业已证明一部分肿瘤的发生和病毒感染有关，因而检测这些相关病毒不仅可探计肿瘤和病毒的关系，而且可以找出肿瘤的易患人群。由于病毒太小，且难以培养，一般方法检测病毒效果极差。而核酸杂交技术与PCR技术用于病毒检测具有特异性强、敏感性高等特点。 人类某些肿瘤可能与病毒有关 病毒相关肿瘤 HPV6、11亚型 宫颈尖锐湿疣（乳头状瘤） HPV16、18亚型 宫颈上皮内新生物和癌 HSV及CMV宫颈恶性病变 HBV原发性肝癌 EB病毒伯基特淋巴瘤、鼻咽癌 HSV6型 霍奇金病和鼻咽癌 微小病毒葡萄胎 ATL病毒成人T细胞白血病/淋巴瘤 3、肿瘤的早期分子诊断 研究发现，肿瘤相关基因的突变出现在肿瘤发生的最早期，远早于肿瘤临床症状的出现，是肿瘤早期诊断的重要依据。通过基因突变检测进行早期诊断能够从最根本的基因上寻找肿瘤发生的微小趋势，第一时间作出肿瘤预警，通过针对性的环境或生活方式调整，能有效预防肿瘤的形成；在肿瘤发生初期实施针对性治疗，能极大程度增加治愈的概率。 K-ras基因突变是一种胰腺癌、结肠癌和肺癌等肿瘤中发生率较高的分子事件，突变集中在第12、13和61编码子。应用细针穿刺活检材料检测胰腺癌的第12编码子变突，检出
大健康（医疗）行业现状与分析 一、行业概述 大健康产业是提供预防、诊断、治疗、康复和缓和性医疗商品和服务的总称，通常包括医药工业、医药商业、医疗服务、保健品、健康保健服务等领域。党的十八大明确提出了2020年全 面建成小康社会的目标，健康是促进人民群众全面发展的必然条件，并坚持为人民健康服务的方向，坚持预防疾病为主，完善国民健康的政策。2012年8月公布的《“健康中国2020”战略研 究报告》提出，到2020年为止，主要健康及其相关指标基本达 到中等发达国家水平，其中包括“国民主要健康指标进一步改善，人均预期寿命达到77岁”等目标。同时，该文件还强调，要以“预防为主”，实现医学模式的根本转变，以公共政策、科技进步，着力解决长期威胁我国人民身体健康的重大疾病及相关健康问题。 二、行业发展现状分析 1、全球健康产业发展现状 健康产业已成为全球最大的新兴产业之一，健康产业大约占全球GWP 的1/10，成为全球经济发展的新引擎。2014 年全球在
大健康产业的消费高达74 681 亿美元，表现为，发达的高收入国家在大健康产业的支出最高，中等发达国家次之，发展中国家最少。2014 年，北美地区大健康产业规模为32 232 亿美元，占全球市场总量的41.7%；欧盟地区大健康产业规模为17 830 亿美元，占比为23.1%；拉美及加勒比海地区大健康产业规模为4 813 亿美元，占比为6.2%。 2009—2014年全球大健康产业市场规模统计表（单位：亿美元） 2014年全球大健康产业分布格局 作为全球最大的产业之一，全球医疗健康年支出总额占 GDP 总额的 9%左右，是全球经济发展的新引擎。在目前全球股票市值中，健康产业相关股票市值约占总市值的 13%。全球医疗健康支出总额从 1995 年的 2.20 万亿增长到 2013 年的 6.62 万
分子诊断的临床应用 基因分析，即基因诊断 ( Gene Diagnosis )：是利用DNA 分析技术直接从基因水平 ( DNA or RNA ) 检测遗传病的基因缺陷。 这种方法和传统的诊断方法主要差别在于直接从基因型推断表型，可以越过基因产物，直接检测基因的结构而作出诊断，改变了传统的表型诊断方式，所以又称为逆向诊断 ( Reverse Diagnosis )。 基因诊断的优点： 材料容易获得，不受细胞类型的限制； 不受基因表达的时空限制。 不受年龄的限制； 可以于发病前做出诊断； 方便有效，迅速准确，携带者也可以有效检出。 基因诊断的难点：对大多数疾病尚未找到合适的基因诊断方法，另外由于遗传异质性、基因突变的多样性，一种基因诊断方法对同一疾病往往有很大差异。 基因诊断的对象：一般是指单基因病和某些有主基因改变的多基因病。 至1997年，发现人类单基因病遗传病已达8587种，现已达到15988种 进行基因诊断必须具备的条件： (1)致病基因的染色体定位已明确 (2)致病基因的结构、顺序与突变性质巳清楚 (3)致病基因与DNA多态存在连锁关系 根据所具备的条件选择适合的基因诊断技术 基因诊断方法 目前常用的基因诊断方法: (1)聚合酶链反应DNA扩增法 (2)限制性酶谱Southern印迹杂交直接分析法 (3)限制性片段长度多态性(RFLP)连锁分析法 (4)寡核苷酸探针(oligonucleotide probe)检测法 (5)DNA测序 (6)基因芯片 一、基因检测在感染性疾病中的应用 （一）肝炎病毒基因的检测 1、临床价值主要体现在： 病情评估 血清中病毒含量的多少与肝脏病理损害程度相关，病毒载量越高，肝组织炎症反应程度越重。 疗效预测 治疗前病毒核酸载量越高，疗效越差；载量越低，机体清除病毒的可能性越大。预后判断 病毒核酸载量持续处于高浓度者预后不良。 垂直传播途径感染者，预后较差。 反映肝细胞损害的其它指标正常，但病毒核酸 水平经常波动者更易发展为肝硬化。 2、乙肝HBV-DNA定量检测的临床诊断意义
中投顾问产业研究中心 中投顾问·让投资更安全 经营更稳健 全球分子诊断行业市场规模分析 中投顾问发布的《2017-2021年中国体外诊断行业深度调研及投资前景预测报告》指出，全球主要的分子诊断技术可以分为核酸检测和生物芯片两大类。在核酸检测中，有聚合酶链式反应（PCR ），荧光原位杂交技术（FISH ），基因测序技术；在生物芯片技术中，又分为基因芯片和蛋白芯片技术，其中，和基因相关的检测是分子诊断的最重要组成部分。 分子诊断并非会完全替代传统生化、免疫诊断。分子诊断主要是应用分子生物学方法检测生物体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出的诊断技术。正因为分子诊断可以从基因层次进行检测，因此在检测的灵敏度和准确性上的优势较为明显，能够在感染初期识别病毒或者提早确认基因缺陷，从而提供个性化的医疗诊断服务（如肿瘤缺陷基因检测）。从所检测疾病的阶段看，三大主流诊断方法各有检测优势： 生化诊断侧重于已经发生的疾病检测； 免疫诊断侧重于已经感染的疾病检测； 而分子诊断则对感染初期和有可能发生的基因性疾病具有独特的检测优势。 所以三种检测方法有重叠和交叉，也有互补，并非会简单完全替代。 从全球看，分子诊断作为体外诊断的重要细分行业，是体外诊断诊断中技术要求最高，发展速度较快的领域。目前，全球分子诊断产品市场份额相对较小，但由于相对传统体外诊断有独特优势，近年来发展迅速。2011年全球分子诊断市场规模约为48亿美元，2016年预计达到74亿美元，5年分子诊断市场规模的年复合增长率将达到9.1%。 我国分子诊断市场规模较小，但同样增长迅速，2009年的6.5亿元增长到2014年的18.6亿元，5年时间翻了约3倍，平均增长率为23.2%。
2020年分子诊断行业研究报告 1.分子诊断：多技术共存，引领体外诊断快速发展 1.1 分子诊断-发展最快的IVD 细分领域 分子诊断是应用分子生物学方法，通过检测受检个体或其携带病毒、病原体的遗传物质的结构或含量的变化而做出诊断的技术。其检测对象主要为核酸和蛋白质，以核酸分子为主，相比于发展成熟的免疫诊断、生化诊断等技术，分子诊断处于快速成长期，是体外诊断（In Vitro Diagnosis, IVD）领域发展最快的细分领域，具有检测时间短、灵敏度更高、特异性更强等优势，被广泛应用于传染性疾病、血液筛查、遗传性疾病、肿瘤伴随诊断等领域。 分子诊断技术的发展经历了四个阶段： （1）第一阶段：20 世纪80 年代基于核酸分子杂交技术的遗传病诊断； （2）第二阶段：20 世纪90 年代聚合酶链式反应（PCR）的问世将分子诊断技术推向更精准、更高效的阶段特别是发展到第二代的荧光定量PCR（qPCR）和第三代的数字PCR（dPCR）； （3）第三阶段是基于基因芯片的多指标、高通量基因检测；
（4）第四阶段是基于基因测序技术在NIPT（无创产前诊断）、遗传性肿瘤筛查及肿瘤精准治疗等方面的应用。 国内分子诊断起步较晚，发展速度高于全球。在精准医疗、个性化用药等需求推动下，分子诊断技术在全球得到飞速发展，根据火石创造数据显示，2013-2019 年全球分子诊断市场规模由57 亿美元增长至113.6 亿美元，年复合增长率为12.18%，主要市场玩家包括罗氏、雅培、西门子、强生等。国内分子诊断虽然起步较晚，但在消费升级、政策扶持以及资本青睐等多重因素推动下，已经由产业导入期步入成长期。2013- 2019 年，我国分子诊断市场规模由25.4 亿元增长至约132.1 亿元，年复合增长率达到31.63%，虽然仅占全球市场规模的16.86%，但是增速约为全球增速的2.6 倍，主要企业包括达安基因、凯普生物、华大基因、贝瑞基因、艾德生物等。 分子诊断领域主要包括PCR（qPCR 和dPCR）、二代测序技术（NGS）、荧光原位杂交（FISH）、基因芯片等，其中PCR 是目前应用最成熟、市场份额最大的技术平台，在国内分子诊断中市占率为40%，在国内获批的分子诊断产品中，基于PCR 技术的超过90%。与杂交技术和测序技术相比，PCR 技术主要优势在于高灵
分子诊断技术临床应用进展 张健（上海市临床检验中心，200126） 摘要：分子生物学的快速发展，使分子诊断技术进入常规临床实验室的应用技术，越来越多的分子诊断实验项目应用于疾病的诊断、治疗监测和预后判定。不同的分子诊断方法具有不 同的临床应用范围，本文根据分子诊断技术特征，按照杂交、扩增和测序三种技术特征， 对近期分子诊断技术的发展及其在临床应用方面的进展做一综述。 关键词：分子诊断荧光原位杂交聚合酶链式反应基因测序高通量 狭义的分子诊断（molecular diagnosis）是基于核酸的诊断技术，通过对DNA和／或RNA的检测来实践对疾病的检测和诊断。但是，随着第一张人类基因组测序图的完成，以及由此而带来的基因组学、蛋白组学、代谢物组学等新兴学科的发展，分子诊断的内涵已经从单纯的DNA/RNA拷贝、突变等变化的检测，拓展到核酸与DNA片段、蛋白与多肽、抗原与抗体、受体与配体等生物大分子的检测，并广泛应用于疾病的筛查、诊断、治疗监测、预后与预防等生命科学的各个领域［1］。当然，分子诊断学的快速发展，得益与分子诊断技术的日新月异。1990年启动的人类基因组计划的完成经历了十三年的时间，而2007启动的1000人基因组计划的完成却只用了3年［2］，人类了解自然密码的速度正在跨上快速列车。检验医学以提供精密准确的数据服务于临床，而分子诊断技术正逐渐成为成为常规临床实验室的应用技术，这将为检验医学的发展提供巨大的机遇与挑战。本文将根据分子诊断技术特征，按照杂交、扩增和测序三种技术特征，对近期分子诊断技术的发展及其在临床应用方面的进展做一综述。 一、基于分子杂交为基础的分子诊断技术发展及其应用 两条同源核酸分子（DNA或RNA）可以在碱基互补的原则下形成异质双链是遗传物质最重要的化学特征，这一过程亦被称为分子杂交（molecular hybridization）。分子杂交是所有分子生物学技术的基础，从最初的印迹杂交（southern Blot和northern Blot）到实时PCR（real time PCR），从基因芯片再到高通量的DNA测序技术，都离不开碱基互补的分子杂交反应。而且在理论上可以特异性相互作用的两个不同分子，例如核酸与核酸之间（A-G、G-C）、蛋白与蛋白之间（抗原和抗体）甚至核酸和蛋白之间（适体与多肽）的相互作用都可以视为分子杂交的不同表现模式。因此，广义的分子杂交技术是指以核酸、蛋白、糖基以及细胞、代谢物等分子的相互作用所建立的分析方法。目前临床应用的以分子杂交技术为基础的诊断技术繁多，缺乏统一的分类方法，但是可以根据实验方法的差异分为主要的两种类型，一类是通过特异性的标记探针检测检测细胞内的核酸物质，而另一类是通过探针检测从细胞内提取的核酸、蛋白等物质，前者以原位杂交及其衍生的技术为主，后者以生物芯片及其衍生的技术为主。 1、原位杂交技术（in situ hybridiztion，FISH）的发展与临床应用： 原位杂交应用特异性的探针检测细胞内的核酸需要标记分子显示杂交信号，1960s年代的检测技术是放射性核素标记，但是信号检测程序复杂并且可能存在放射性物质的污染，而荧光物质标记可以通过显微镜直接观察实验结果，因此荧光标记的原位杂交技术（Fluorescent in situ hybridiztion，FISH）一经出现立刻取代了放射性标记的技术，成为应用最广泛的分子杂交技术。FISH技术通过荧光标记探针，可以可
分子诊断检测项目介绍-分子诊断检测项目介绍前言 天津万盖得门诊部是一家由海外归国人员为主体创办的股份制民营医疗机构, 以引进、开发和推广新的医学检验技术为要紧经营内容。万盖得三字来自英语“V anguard”的音译，其意译为前哨或尖兵的意思，这表明了创办者“敢为天下人先”的意愿。期望能够凭借自身的知识、技术、信息和观念优势，为国内医学检验方面的技术进步以及医疗体制的改革做出奉献。万盖得将以严肃、严谨和科学的态度开展各项业务，为医院和社区提供高质量的医疗和检验服务。 分子诊断是我们第一开展的实验诊断服务，这是一个全新的、被称之为实验诊断一场革命的领域，因为分子技术的临床应用差不多使专门多用常规技术全然无法检测的病理变化能够被精确的测到。我们第一开展的用细胞DNA定量分析系统进行肿瘤的早期诊断，处于世界领先地位，这项技术已使脱落细胞的检查成为一项客观、准确、自动化和高通量的肿瘤筛查和早期诊断的技术平台。我们自主开发的多重PCR检测性病病原、病毒和难以培养的细菌性病原，将给感染性疾病的诊断和治疗带来新的突破性进展。在医疗服务方面，我们打算引入发达国家中行之有效的家庭大夫服务模式，为中等收入以上的家庭和个人提供个体化和优质的医疗和保健服务，引导我们的服务对象建立起防病重于治病的观念，主动地提升自身的保健意识。与同等规模的医疗机构，保持一种即竞争又合作的新型关系。与大型综合医院和专科医院，我们期望能建立起互补和互利的协作关系。我们相信，万盖得在各级领导和医务界同仁的关怀和支持下，定能进展壮大。 万盖得首席科技顾咨询 临床微生物学博士 吴尚为 2006年元月
分子诊断名目 细胞分子生物学检测 细胞DNA定量分析系统简介 细胞DNA定量分析的差不多原理 细胞DNA定量分析的临床应用价值 不同DNA指数（DI）在宫颈癌普查中的临床意义 宫颈癌和宫颈癌的早期诊断 宫颈癌筛查和常规宫颈细胞学检查 宫颈细胞学检查的方法 宫颈细胞DNA定量分析 细胞DNA定量分析的其他用途 核酸检测技术 差不多概念 多聚酶链反应-PCR 人类乳头状瘤病毒的检测 人类乳头状瘤病毒 人类乳头状瘤病毒与宫颈癌 人类乳头状瘤病毒对宫颈癌的“预警”作用 万盖得宫颈癌筛查—预警—监测和早期诊断系统宫颈标本采集、送检注意事项 慢性生殖道感染和性传播疾病病原的检测 慢性生殖道感染和性传播疾病 引起慢性生殖道感染和性传播疾病的常见病原
中国分子诊断行业概况研究-外部因素、特征、行业上下游 （二）外部因素 1、有利因素 （1）国家政策的支持 分子诊断技术能为医疗、保健快速提供有效的信息，近年来，中国政府积极鼓励有助于提高医疗健康水平的体外诊断行业发展，“十三五”规划为生物产业的发展指明了方向。包括分子诊断产品在内的体外诊断行业是国内重点支持发展的产业之一，国务院、发改委等制定了一系列相关政策促进该产业的发展，行业将长期获得政府的政策扶持。在产业形势整体向好的背景下，分子诊断行业也将在产业发展浪潮中获益。 目前，中国对包括体外诊断产品在内的医疗器械实行严格的分类管理政策；对医疗器械产品生产采取注册制度；对医疗器械生产企业实行备案和许可证制度。这一系列的行业监管制度和规范措施提高了进入行业的门槛，有效促进了体外诊断行业的有序发展，并为一批拥有自主知识产权和技术骨干的优秀企业提供了良好的发展平台。 （2）国内外企业技术差距较小 由于技术差距等原因，目前中国的体外检测项目种类与发达国家相比差距仍然巨大，产业化的诊断项目种类远远落后，但随着中国国民经济实力的增强以及医疗器械产业的发展逐步受到重视，政府的大力扶持使得中国体外诊断产业技术
水平取得长足发展，国内外企业的技术差距正逐步缩小，在荧光定量PCR、基因芯片和肿瘤基因检测等先进技术领域都已达到或接近国际先进水平。一批拥有自主知识产权及核心竞争力的国内体外诊断企业已经在市场上崭露头角，并逐步通过产品自主创新进入过去由国外企业垄断的免疫诊断、分子诊断等细分领域。随着中国包括分子诊断企业在内的整个体外诊断企业的不断发展壮大，国内 体外诊断产品的产业化速度必将逐步加快，未来体外诊断市场除了现有存量项目的增长之外，增量项目空白填补将是推动中国诊断试剂行业高速增长的又一动力。 （3）医疗规模的持续增长 随着经济增长、人民收入和生活水平提高，国内医疗支出规模保持较快增长，根据统计，近年中国卫生费用支出增速在10%以上。根据《中国统计年鉴2016》公布的数据，2015 年全国卫生总费用达40,974.64 亿元，占GDP 百分比为5.98%，较2014 年的5.48%提高了0.5%。但与发达国家水平相比仍有一定差距。总体来说，中国卫生总费用投入仍显不足，未来仍将保持快速增长。卫生总费用的增长将带动医疗市场需求和供给增长，增大医疗保健总体支出规模，从而为分子诊断市场快速增长提供内生动力。
大健康（医疗）行业现状与分析
一、行业概述 大健康产业是提供预防、诊断、治疗、康复和缓和性医疗商品和服务的总称，通常包括医药工业、医药商业、医疗服务、保健品、健康保健服务等领域。党的十八大明确提出了2020年全面建成小康社会的目标，健康是促进人民群众全面发展的必然条件，并坚持为人民健康服务的方向，坚持预防疾病为主，完善国民健康的政策。2012年8月公布的《“健康中国2020”战略研究报告》提出，到2020年为止，主要健康及其相关指标基本达到中等发达国家水平，其中包括“国民主要健康指标进一步改善，人均预期寿命达到77岁”等目标。同时，该文件还强调，要以“预防为主”，实现医学模式的根本转变，以公共政策、科技进步，着力解决长期威胁我国人民身体健康的重大疾病及相关健康问题。 二、行业发展现状分析 1、全球健康产业发展现状 健康产业已成为全球最大的新兴产业之一，健康产业大约占全球GWP 的1/10，成为全球经济发展的新引擎。2014 年全球在大健康产业的消费高达74 681 亿美元，表现为，发达的高收入国家在大健康产业的支出最高，中等发达国家次之，发展中国家最少。2014 年，北美地区大健康产业规模为32 232 亿美元，占全球市场总量的41.7%；欧盟地区大健康产业规模为17 830 亿
美元，占比为23.1%；拉美及加勒比海地区大健康产业规模为4 813 亿美元，占比为6.2%。 2009—2014年全球大健康产业市场规模统计表（单位：亿美 元） 2014年全球大健康产业分布格局 作为全球最大的产业之一，全球医疗健康年支出总额占 GDP 总额的 9%左右，是全球经济发展的新引擎。在目前全球股票市值中，健康产业相关股票市值约占总市值的 13%。全球医疗健康支出总额从 1995 年的 2.20 万亿增长到 2013 年的 6.62 万亿，年复合增长率为 6.3%。进入 21 世纪后，医疗健康开始进入快速增长阶段，新一轮增长主要来自于中低收入国家和中高收
分子诊断发展简史：一场由“螺旋双杰”引发的发明 分子诊断发展四阶段 早期预知某些疾病发生、发展和预后。1978年著名没计划以科学家简悦威等应用液相DNA 发明PCR技术后迅速发展，标志着传统基因诊断发展到更全面的分子诊断技术。 ：1992年美国Affymetrix制作出第一章基因芯片，标志着分子诊断进入生物芯片技术阶段。生物芯片技术解决了传统核酸印迹杂交技术复杂、自动化程度低、检测目的分子数量少、低通量的问题。 Ronaghi分别于1996年与1998年提出了在固相与液相载体中通过边合成边测序的方法-焦磷酸测序。目前常见的高通量第二代测序平台主要有Roche454、IlluminaSolexa、ABISOLiD和LifeIon Torrent等，其均为通过DNA 片段化构建DNA文库、文库与载体交联进行扩增、在载体面上进行边合成边测序反应，使得第1代测序中最高基于96孔板的平行通量扩大至载体上百万级的平行反应，完成对海量数据的高通量检测。1代、2代测序区别 分子诊断三座丰碑 1953年，沃森和克里克发现了DNA双螺旋的结构，开启了分子生物学时代，使遗传的研究深入到分子层次，“生命之谜”被打开，人们清楚地了解遗传信息的构成和传递的途径。在以后的近50年里，分子遗传学、分子免疫学、细胞生物学等新学科如雨后春笋般出现，一个又一个生命的奥秘从分子角度得到了更清晰的阐明。DNA双螺旋结构的出现时分子生物学行程的重要标志，对人们认识蛋白质合成、DNA复制和突变具有重要意义，为分子诊断的蓬勃发展奠定基础。 “DNA之父”Watson、Crick
50年前，科学界的“八大恶棍”之一凯利?穆利斯还只是美国某制药公司的小职员，整天做着把先天致病基因给剔除掉的白日梦，然而先要复制DNA，才有足够的时间慢慢修复。1966年，穆利斯尝试磕了一次药，并从此不可自拔。后来，迷幻剂被列为违禁药品，于是穆利斯自己调配迷幻剂的替代品。在制作迷幻剂时，他居然想到了复制DNA的办法——聚合酶链式反应（PCR），并最终凭他跟迷幻剂的结晶PCR获得了诺贝尔奖。从此开启了分子诊断的PCR时代，标志着传统的基因诊断发展到更全面的分子诊断。 “PCR之父”Kary Mullis “只是个在实验室里乱搞的家伙”弗雷德里克·桑格开拓人类基因研究，被尊为“基因学之父”，他与同事合作研发的快速为DNA定序，成为绘制人类基因组图谱的先驱。桑格完整定序了胰岛素的氨基酸序列，证明蛋白质具有明确构造；他上世纪70年代提出快速测定脱氧核糖核酸（DNA）序列的技术“双去氧终止法”,即双脱氧核苷酸链中止法，又称“桑格法”。“双去氧终止法”测序法拉开了DNA测序的序幕，解开了人体4万个基因30亿个碱基对的秘密。 “基因学之父”Frederick Sanger 分子诊断临床应用