科技创新与应用ｌ ２０１４年第２２期 科技创新
浅析红霉素发酵的工艺控制
张睿祯
（西安利君制药有限责任公司，陕西西安７１００７７）
摘要：红霉素是日常生活中最常用的抗生素之一，它作为我公司重要的原料药，为我公司做出了巨大贡献。文章主要介绍了红
霉素发酵过程中几个重要的控制参数和它们对发酵过程的作用及影响。
关键词：培养基；温度；ＰＨ；溶氧；发酵
红霉素是大环内酯类抗生素，由链霉素在无菌状态下纯种发酵所 产生。它的发酵工艺有４个特殊要求：（１）种子质量要求高；（２）发酵过程
要求严格的无菌操作；（３）需要不间断的通气搅拌；（４）发酵过程的分阶 段控制。
发酵罐内部的代谢变化（含菌丝形态、菌浓、糖、氮含量、ＰＨ值、溶 氧浓度和产物浓度等）比较复杂，受许多因素控制。各因素既相互影响，
又相互制约。发酵的好坏会直接影响到产物的产量和质量。因此，要使 发酵达到预期效果，就需要各方面严密配合、严格操作。文章主要谈谈
影响红霉素发酵工艺的几个参数。 １培养基的成分与作用
培养基的原材料有碳源、氮源、无机盐和水等。
（１）碳源。碳源是构成微生物细胞和代谢产物的物质基础，是红霉 素发酵中使用的主要原料之一。生产中使用的碳源有碳水化合物（各种
糖类），脂肪，有机酸等，公司日常生产中使用的主要有葡萄糖和淀粉。 （２）氮源。氮源是构成微生物细胞和代谢产物的营养物质，也是红
霉素发酵中使用的主要原料之一。生产中常用的氮源包括有机氮源和
无机氮源两种，有机氮源有黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨等；无机氮源有氨
水、硫酸铵等。 （３）无机盐和微量元素。金属离子在低浓度时对微生物生理潘 呈
现刺激作用，在高浓度时表现出抑制作用，这要依据菌种的生理特眭和 发酵工艺条件来确定。
（４）水。水是培养基的主要组成部分，它既是构成菌体细胞的主要 成分，也是营养物质传递的介质。水的质量对菌体生长繁殖和产物合成
有着很重要的作用。
２温度的影响及控制 红霉素发酵所用的菌种是中温菌，它的最适发酵温度，随菌种、培
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浅析红霉素发酵的工艺控制
作者：张睿祯
来源：《科技创新与应用》2014年第22期
摘 要：红霉素是日常生活中最常用的抗生素之一，它作为我公司重要的原料药，为我公司做出了巨大贡献。文章主要介绍了红霉素发酵过程中几个重要的控制参数和它们对发酵过程的作用及影响。
关键词：培养基；温度；PH；溶氧；发酵
红霉素是大环内酯类抗生素，由链霉素在无菌状态下纯种发酵所产生。它的发酵工艺有4个特殊要求：（1）种子质量要求高；（2）发酵过程要求严格的无菌操作；（3）需要不间断的通气搅拌；（4）发酵过程的分阶段控制。
发酵罐内部的代谢变化（含菌丝形态、菌浓、糖、氮含量、PH值、溶氧浓度和产物浓度等）比较复杂，受许多因素控制。各因素既相互影响，又相互制约。发酵的好坏会直接影响到产物的产量和质量。因此，要使发酵达到预期效果，就需要各方面严密配合、严格操作。文章主要谈谈影响红霉素发酵工艺的几个参数。
1 培养基的成分与作用
培养基的原材料有碳源、氮源、无机盐和水等。
（1）碳源。碳源是构成微生物细胞和代谢产物的物质基础，是红霉素发酵中使用的主要原料之一。生产中使用的碳源有碳水化合物（各种糖类），脂肪，有机酸等，公司日常生产中使用的主要有葡萄糖和淀粉。
（2）氮源。氮源是构成微生物细胞和代谢产物的营养物质，也是红霉素发酵中使用的主要原料之一。生产中常用的氮源包括有机氮源和无机氮源两种，有机氮源有黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨等；无机氮源有氨水、硫酸铵等。
（3）无机盐和微量元素。金属离子在低浓度时对微生物生理活性呈现刺激作用，在高浓度时表现出抑制作用，这要依据菌种的生理特性和发酵工艺条件来确定。
（4）水。水是培养基的主要组成部分，它既是构成菌体细胞的主要成分，也是营养物质传递的介质。水的质量对菌体生长繁殖和产物合成有着很重要的作用。
发酵工艺控制—— 二氧化碳对发酵的影响及控制
一、CO2对菌体生长和产物形成的影响
C02对菌体的生长有直接作用，碳水化合物的代谢及微生物的呼吸速率下降。大量实验表明，C02对生产过程具有抑制作用。
C02会影响产黄青霉菌的形态。研究者将产黄青霉菌接种到溶解C02浓度不同的培养基中，发现菌丝形态发生变化。C02分压0～8％时，菌丝主要是丝状；C02分压15％～22％，则膨胀，粗短的菌丝占优势；C02为0．08X10SPa时，则出现球状或酵母状细胞，致使青霉素合成受阻，其比生产速率降低40％左右。
C02对细胞作用机制是怎样的呢?二氧化碳及HCO3-都会影响细胞膜结构，它们分别作用于细胞膜的不同位点。C02主要作用在细胞膜的脂肪核心部位。HCO3-则影响磷脂，亲水头部带电荷表面及细胞膜表面的蛋白质。当细胞膜的脂质相中C02浓度达临界值时，使膜的流动性及表面电荷密度发生变化，这将导致许多基质的膜运输受阻，影响细胞膜的运输效率，使细胞处于“麻醉”状态，细胞生长受到抑制，形态发生了改变。
二、C02浓度的控制
C02在发酵液中的浓度变化不像溶氧那样，没有一定的规律。它的大小受到许多因素的影响，如菌体的呼吸强度、发酵液流变学特性、通气搅拌程度和外界压力大小等因素。设备规模大小也有影响，由于C02的溶解度随压力增加而增大，大发酵罐中的发酵液的静压可达1X105Pa以上，又处在正压发酵，致使罐底部压强可达1.5X105Pa。因此C02浓度增大，如不改变搅拌转数，C02就不易排出，在罐底形成碳酸，进而影响菌体的呼吸和产物的合成。为了控制C02的影响，必须考虑C02在培养液中的溶解度、温度和通气情况。在发酵过程中，如遇到泡沫上升而引起“逃液”时，采用增加罐压的方法来消泡。但这样会增加C02的溶解度，对菌体生长是不利的。
C02浓度的控制应随它对发酵的影响而定。如果C02对产物合成有抑制作用，则应设法降低其浓度；若有促进作用，则应提高其浓度。通气和搅拌速率的大小，不但能调节发酵液中的溶解氧，还能调节C02的溶解度，在发酵罐中不断通人空气，既可保持溶解氧在临界点以上，又可随废气排出所产生的C02，使之低于能产生抑制作用的浓度。因而通气搅拌也是控制C02浓度的一种方法，降低通气量和搅拌速率，有利于增加C02在发酵液中的浓度；反之就会减小C02浓度。
《微生物发酵技术》课程单元设计
项目11 红霉素发酵前准备
任务26 红霉素发酵生产工艺设计
授课班级 2014生物制药技术（1-4） 课时 4学时 授课地点 微生物发酵实训室
教学目标 能力目标 知识目标 素质目标
1.利用多种手段查阅资料。
2.能读懂红霉素发酵工艺流程。
1.了解红霉素类抗生素的发展。
2.了解红霉素的结构特点理化特性。
3.理解红霉素发酵原理。
4.熟悉红霉素发酵工艺流程。 1培养学生团队合作能力及沟通能力，学会
尊重他人。
2 培养学生爱岗敬业的职业道德。
重点难点解决方法
重点：理解红霉素发酵原理，红霉素发酵工艺流程。
难点：红霉素的结构特点，理解红霉素发酵原理。
解决方案：采用教学做一体化教学模式，“提出任务”——“资讯信息”——“制订计划、讨论决策方案”——“实施方案” ——“结果展示”——“评价反馈”教学环节，学会分析理化性质在生产实践中的指导作用。
教学资源 选用教材
于国文，发酵生产技术，化学工业出版社，2013.1，第3版。
教辅材料
盛贻林，微生物发酵制药技术，中国农业大学出版社，2008.10，第1版。
课件
序号 步骤 教师活动 学生活动 教学
资源 时间
分配
1. 提出任务 预习检查：
提出任务；
例举临床上常见的红霉素类药物，这类药物具有较大的市场需求，是大环内脂类抗生素，认识其药物的结构及理化特性，掌握其发酵的原理，解读红霉素发酵工艺流程。 讨论交流
明确任务 多媒体
参考资料
课件
网络 10
2 资讯信息 布置资讯内容，提出要求，引导学习
1.红霉素类抗生素的发发展
2.红霉素的结构、理化特性
3.红霉素的生物合成
4.红霉素发酵工艺流程
以小组为单位查阅、讨论交流
1.红霉素类抗生素的发发展
红霉素是1952年引入临床的第一个大环内酯类天然抗生素。
红霉素是由红色糖多孢菌发酵生产，由红霉素A、红霉素B、红霉素C、红霉素D等多组分组成。
