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手性药物技术指导建议原则培训课件

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手性药物药学研究技术指导原则(0506)

手性药物药学研究技术指导原则(0506)

附件二手性药物质量控制研究技术指导原则手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。

具有手性的化合物即称为手性化合物。

手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。

作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。

手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。

在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。

手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。

不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。

如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。

2）两个对映体具有完全相反的生物活性。

如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。

3）一个对映体有严重的毒副作用。

如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。

4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。

如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。

进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。

手性药物制备技术36页PPT

手性药物制备技术36页PPT
2.氨基酸类：
L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-氨 酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸
3.化合物
（+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹 酮、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑磺酸、 （-）-薄荷醇
4.生物碱类： （-）- 番木鳖碱、（-）- 马钱子碱、（-）- 辛可宁碱、
• 含有手性特征的药物称作手性药物。
• 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同； 但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对 偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体 相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映 体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差 异。
• 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以 物理化学和生物学性质均不相同。
• 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
• 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
（+）- 辛可宁碱（-）- 咖啡碱 ； 5.有机酸类：
（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-苹果酸、（+）-抗 坏血酸
天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品纯度高，多 为光学醇；
天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低；B、天然手性 种类较少；
二、外消旋体及其拆分
1.外消旋体的一般性质 等量的对映异构体的“混合物”叫做外消旋体，用

手性药物制药技术 ppt课件

手性药物制药技术 ppt课件
手性对映体药物活性差异有四种情况：
1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。 如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这 种情况比较少见。 2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。 与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体 (eutomer) ;而与靶标亲和力较低的对映体是非活性 体(distomer) 。 异构体活性比( eudí smic ratio, ER)
ppt课件
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(3) 对映体存在不同性质的活性，可开发成两个 药物。 如镇痛药右丙氧芬（Dravon，4-23)，其对映体 诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较 少见。
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4）对映体具有相反的作用。 利尿药佳依托唑啉( Etozoline, 4 - 25) 的R- 异构 体具有利尿作用，而s- 异构体具有抗利尿作用。
0 100
50 50
100％
（＋） （－）
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（＋） （－）
0％
图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
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1.2 外消旋化合物 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分 子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相 反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在 计量学意义上的真正的化合物。
影响手性药物生产成本的主要因素如下：
(1)起始原料的成本不同的合成路线、不同的制备技术，采用的起始 原料不同。这是合成路钱设计与选择时首先遇到的问题。 (2) 拆分试剂，化学或生物催化剂的成本，化学或生物催化剂的回收 利用是否方便可行，直接影响手性药物生产的成本。 (3) 化学收率和产物的光学纯度 总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的化学收率 和光学纯度得到产物，那么，这就是一个经济的反应过程。在实 际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物的光学纯度 的措施有时是可取的。 (4) 反应步骤的长短 反应步骤长意味着反应时间长，劳动力消耗多， 生产效率低。 (5) 拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或 不对称合成要尽可能早地进行。

手性药物制备技术PPT课件

手性药物制备技术PPT课件
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总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
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第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
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沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
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2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。

手性药物的制备技术培训课件

手性药物的制备技术培训课件

n盐
p盐
溶解度差异变大
结晶
(d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 离解
(l)-B (d)-A (l)-B (l)-A
手性药物的制备技术
P10488~112
拆分剂的种类
手性药物的制备技术
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手性药物的制备技术
50
手性药物的制备技术
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手性药物的制备技术
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手性药物的制备技术
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例3
苯甘氨酸 (+)-樟脑磺酸
手性药物的制备技术
P15818~119
手性药物的制备技术
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手性固定相(chiral stationary phase)法
Pulse Feed Chiral Stationary Phase
Mobile Phase
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
手性药物的制备技术
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手性药物的制备技术
1 ⊙概述
内
2 ⊙外消旋体拆分
容
3 ⊙前手性原料制备手性药物
4 ⊙利用手性源制备手性药物
手性药物的制备技术
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临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
非手性799种 手性528种
以单个对映体 给药509种
以外消旋体 给药8种
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HOLeabharlann HCH2OH(-) L-glyceraldehyde
手性药物的制备技术
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手性药物的制备技术

生物制药酶工程和手性药物培训课件

生物制药酶工程和手性药物培训课件

L-Dopa Cilastatin L-苯丙胺酸
Disparlure 缩水甘油 L-薄荷醇
MK-0417 Cromakalim 类药
物
Carbapenem 类药 物
生物制药酶工程和手性药物
发明人
Knowles Aratani Fiorini Sharpless Sharpless Noyori Corey Jacobsen Noyori
O 氯霉素
(R)-form , 有 效 异 构 体 (S)-form , 无 效 异 构 体
O NH M e
*
Cl
K etam ine (S)-form , 麻 醉 剂 (R)-form , 致 幻 剂
O
HS
*
OH
NH 2
OH *N
H
H N*
OH
Penicillam ine (S)-form , 治 疗 关 节 炎 (R)-form , 突 变 剂
(+) 或 (-)
人体的手性环境和特异的对映体相互作用，导致手性药物对映体药代 动力学和药效学的立体选择性(stereoselectivity) 差异，使临床应用手性 药物出现复杂性。
1. 吸收
2. 分布
3. 代谢
4. 排泄
生物制药酶工程和手性药物
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OH H N
HO HO
(-)-(R)-沙丁胺醇
Etham butol (S)-form , 治 疗 结 核 病 (R)-form , 致 盲
生物制药酶工程和手性药物
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手性药物政策与市场情况
近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发、专利申请及注册， 开始作出相应的规定。美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策规定： 对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。随后又表示鼓励把 已在销售的外消旋药物转化为手性药物称为“手性转换”；对于申请新的 外消旋药物，则要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据， 而不得作为相同物质对待。

手性药物现代分析方法与技术培训课件


手性药物现代分析方法与技术
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蛋白质手性固定相：
以离子键（或共价键）和蛋白交联作用将蛋白质固定于硅胶上， 利用蛋白质分子与手性化合物分子间的立体选择性作用，进行药物 对映体分离，其机理一般有氢键、静电作用、疏水作用、离子对和 离子交换等作用。
人α-酸性糖蛋白（ α-AGP）：多种类型药物 人血清白蛋白（HSA）：多种类型药物 牛血清白蛋白（BSA）：适于阴离子型手性化合物，如氨基酸及 其衍生物、芳香亚砜和香豆素类等 卵黏蛋白（OVM）：用于胺类和羧酸化合物的手性拆分 纤维素二糖水解酶（CBH）：适于分离多种类型的碱性药物。
连接在固定相上的手性识别剂，与药物对映体反应形成非对映体复 合物，然后作分离测定。分离的程度和洗脱顺序取决于复合物的相对强 度。
2.手性流动相法（CMP）
向流动相中加入一手性试剂，它与溶质常以氢键、离子键或金属离 子的配位键生成非对映体缔合物，从而以常规HPLC固定相分离。
3.手性检测器法（CD）
手性药物现代分析方法与技术
优点：容易制备，拆分选择性好，柱载量高，已有多种商品化柱 缺点：只适用于含有芳香基团的手性化合物的分离。
手性药物现代分析方法与技术
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手性聚合物固定相
包括纤维素衍生物型、合成聚合物型，主要通过吸引和包合 作用实现对映异构体的拆分。可分离烃、酯、醇、酸、酮、酰 胺及含磷和硫化合物等。
流动相：烷烃-醇混合体系（正己烷-异丙醇）
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常用的手性添加剂：
手性离子对试剂
在HPLC流动相中加入反离子，使之与流动相中对映体生成 非对映的离子对复合物，由于这些离子对复合物具有不同的稳 定性和分配性质，在与固定相发生静电、疏水或氢键作用后， 产生差速迁移而得以分离。

《手性药物合成》PPT课件

传统发酵，固定化细胞，固定化酶以及有机溶媒和水双相转化等技术，使选择性 生物催化能适用于各种规模的工业生产。
3 外消旋体拆分(Recemate resolution)
通常化学合成的手性化合物是两种对映体的混合物， 称为外消旋体。我们要从外消旋体中获得其中单一 立体异构体的手性化合物，必须经过对映体的结晶 分离，此方法称为消旋体拆分或简称拆分。
随着对手性药物对映体间的生物活性差异深入认识，逐渐 意识到发展研制单一对映体药物的迫切重要性。专利申请 和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。1992年，美 国FDA对具有手性分子的药物提出了指导原则。要求所有 在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告,说明药 物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧 共体国家及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。
近数十年来有机化学中不对称合成方法的发展取得 了卓著成就，促进了手性化合物合成工业的发展。 例如金属有机化合物的利用，同种异构体的均相金 属催化(Metal Catalyzed homogenous)、多相金属催 化(Hetorogenous Catalyzed)和相转移催化(Phase transfer Catalysis)以及电化学和光化学技术的应用 等。最近报道，2001年诺贝尔化学奖授给了不对称 氢化手性技术研究的几位科学家。
⑤ 两对映体具有相近的活性，但从全局平衡仍宜选用单一异构体 如：奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡，两种活性相仿，但消旋体个体差 异较多，S-型差异小且治疗指数高
⑥ 一个有活性另一个无活性且发生拮抗
对映体具有不同生理活性的原因
最本质的原因是生物系统的不对称性决定的。 由于自然界L-型的氨基酸，D-型的碳水化合物构成
平面手性
当分子的对称平面由于存在某些基团而受到破坏时，该 分子就会有一个手性面存在，从而能产生对映体。
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➢ （一）、直接从起始原料或试剂中引入
终产品的光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂的光
学纯度；后续反应过程是否会影响到已有的手性中心，从而产生外消旋
化的可能性及程度。
在进行工艺研究时，对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立
体异构体杂质进行检测。如没有发生外消旋化，则只需根据工艺优化与
验证的结果，在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可；如可能会发生
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
➢四、结构确证
➢ （一）手性药物结构确证的基本原则 手性药物结构确证的总体原则：应注意确证手性药物分
子的绝对构型，对各手性中心的绝对构型是R还是S均应确证 清楚。对于单一的立体异构体，只需确证其绝对构型；而对 于立体异构体的混合物，需要对各立体异构体的立体构型及 相互间的比例进行确证
手性药物药学研究技术指导原则
一、概述部分（概念和重要性）
1、概念： 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一
致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右 手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称为手 性化合物
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
部分外消旋化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需采用可靠的指
标对中间体的光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中的立体异构
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
➢ （二）通过不对称合成 ➢ 1、首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不
对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以 选取合适的反应 ➢ 2、在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进 行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反 应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标 ➢ 3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋 化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过 程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。
2、重要性：
➢ 1、药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇 痛作用比其R异构体强35倍
➢ 2、两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那 朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
➢ 3、一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右 旋体产生。
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手性药物药学研究技术指导原则
➢4、两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。 ➢5、两个对映体具有完全相同的药理作用。如普罗帕酮的两个对映体即具
有相同的抗心率失常作用
Ø 结论：具有手性中心的药物，不进行手性研究是 不行的。
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手性药物技术指导 建议原则
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➢手性药物药学研究技术指导原则
➢ 手性药物药学研究的基本思路
手性药物药学研究的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学研
究技术指导原则外，还需要针对手性药物的特点进行研究。
➢ 结构确证研究与原料药制备工艺间的关系
对于通过化学合成制备的手性药物来说，在确证其立体构型时， 应充分利用从制备工艺中所获取的信息，为结构确证提供必要线索，从 而使结构确证研究更容易进行。在鉴定立体异构体杂质的结构时，也可 以结合制备工艺中各步反应的机理与可能的副反应来综合分析，确定杂 质的可能结构范围后，再选择一些针对性强的结构确证方法加以验证， 以减少杂质结构确证研究的工作量，降低其难度
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
➢ （三）消旋体的拆分 采用手性拆分试剂与外消旋的中间体或终产品反应生成
非对映异构体，分离纯化得到所需的非对映异构体，再去掉 手性拆分试剂，从而得到所需的手性药物
➢ 1、采用光学纯度尽可能高的拆分试剂
➢ 2、尽量纯化与拆分试剂反应所得的非对映异构体，因为这 是控制成品光学纯度的重要步骤
➢ 2. 与稳定性研究间的关系
质量研究应对稳定性研究中采用的手性分析方法进行全面的验证工作，以 保证分析方法的立体专属性。其次，根据稳定性研究中手性杂质的变化情况， 判断手性药物的立体构型在各种环境因素的影响下，以及放置过程中是否稳定， 是否有外消旋化现象的产生，从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质。
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
➢质量研究及标准制订与其它研究间的关系
➢ 1. 与制备工艺间的关系
质量研究时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生的手性杂质，确定须在质 量研究中分析检测的目标杂质，然后根据这些杂质是属于非对映异构体还是对 映异构体，选取合适的分析方法，并且有针对性的进行这些杂质的检测方法的 验证工作
2/26/2021Biblioteka 手性药物技术指导建议原则5
手性药物药学研究技术指导原则
➢ 三、原料药的制备
手性药物作为一类特殊的化学药物，对其制备工艺的研究首先需要遵循化学药 物制备工艺研究的指导原则，然后才能考虑其特殊性。在进行制备工艺研究时， 手性药物的一个特殊点即在于：在研究与制备过程中需要随时关注手性中心的变 化，并控制其光学纯度。
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
➢ （二）通过不对称合成 ➢ 1、首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不
对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以 选取合适的反应 ➢ 2、在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进 行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反 应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标 ➢ 3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋 化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过 程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。
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手性药物药学研究技术指导原则
➢四、结构确证
手性药物结构确证的总体原则：应注意确证手性药物分 子的绝对构型，对各手性中心的绝对构型是R还是S均应确证 清楚。对于单一的立体异构体，只需确证其绝对构型；而对 于立体异构体的混合物，需要对各立体异构体的立体构型及 相互间的比例进行确证