缩胆囊素在神经系统中的作用

综!述!文章编号"!""#$%&’&#’""($"($"@’($"*缩胆囊素在神经系统中的作用冯!宁"!伍晓汀"!摘要"!目的!总结缩胆囊素!8/=238;?A=G09093"C C U#的生物学特性及其在中枢神经系统中的生物学作用$方法!通过检索近年来相关文献"分析总结关于C C U作为神经肽%神经递质在信号传递&神经保护及镇痛等方面的研究进展$结果!C C U作为神经递质能够拮抗致痫剂的致痫作用’C C U&还能够对抗神经元的手术和化学损伤以及延缓神经元老化’C C U在痛觉传导过程中起到了重要的整合作用$结论!C C U是大脑中最丰富的神经递质%神经肽之一"同时也是中枢和外周神经系统中一重要的信号因子"在神经系统中有着非常重要的生物学作用$ !关键词"!!缩胆囊素!!神经系统!!神经递质!中图分类号"]#!!!!!文献标识码"DE99.8069+R6<.8L306Z;/;/.6/J.-Q6,31L30.>!I5)*)237""]’Q2#>0"237"9":!;#<"=!3">?*!3!<#$68<7!<C"]!B"G,23#&>B;2"#$62D,8#3’32L!<B2"C"G,!37J8U-E E F-"G,23#G><<!B;>3J237(8",><(]’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缩胆囊素!C C U#最初被认为是一种调节摄食行为的胃肠激素"但现在被认为是存在于大脑中最丰富的神经递质%神经肽之一"同时也是中枢和外周神经系统中一种重要的信号因子$在过去("年中"围绕着C C U的临床应用以及在精神疾病和胃肠疾病中的作用进行了广泛的研究$!!++S的神经生物学特性在中枢神经系统中"C C U首先在细胞胞体中合成前体"其活性片段包括C C U+&&C C U’$&C C U’’&C C U!(&C C U&& C C U#等"合成后储存于突触前囊泡中"以胞裂外排放的方式释放$大量的C C U存在于丘脑&下丘脑&基底神经节&脑干等部位$各种主要的C C U能神经通路也被发现"如皮质5纹状体通路&海马5中隔通路&丘脑5皮层通路等+!,$中枢神经系统中以C C U&最多"占)"!"*"!"大脑中已经发现在皮层&杏仁核&海马及中隔部位有高浓度的C C U&6B O P及蛋白表达$C C U&完全符合神经递质的标准"它合成并储存在神经末梢的胞体内"通过细胞膜去极化而释放"能在一系列脑区中增加神经元放电"同时它的作用可被特异性受体拮抗剂所抑制$C C U&也作为大脑中一种神经调节因子调节其他!!作者单位""四川大学华西医院普外科!成都)!""#!#!!通讯作者"伍晓汀"456702(.b D!!63<6702%8=6%89!!作者简介"冯!宁!!$&"年>#"男"辽宁省大连市人"在读博士研究生"住院医师"主要从事普外基础与临床的研究"456702(A=9;$$$ !!()%8=6$神经递质活动"如多巴胺&氨基酸类神经递质&乙酰胆碱以及其他一些神经肽!内源性阿片肽类物质#+!"(,$通过使用特异性C C U抗血清"在脊髓各层面发现C C U&免疫反应阳性的神经纤维以及胞体"且在分布密度上脊髓背侧高于腹侧"主要分布在背侧角的)&*&,"<层以及腹侧角的运动神经元$初级感觉神经元也包含C C U&"表明C C U不仅在脊髓也在初级传入水平上参与了感觉信息传导$在感觉系统中C C U&的作用主要是对抗阿片的作用"C C U与阿片在解剖部位上有相当大的重合"中枢和外周神经系统中的内源性阿片肽及其受体可能形成了这(种系统相互作用的基础+’"),$’!++S受体的性质C C U的作用是通过具有不同药理作用的受体介导$一种受体与硫酸化C C U&具有高度亲合力"并发现其存在于胰腺匀浆中"该受体亚型被命名为C C U P受体’另一种受体具有相对非特异性"即硫酸化C C U&和其他C C U类似物皆可与之高亲合力结合"称为C C U I受体$据国际命名原则分别称为C C U!和C C U(受体$克隆实验+!"’,证明C C U!和C C U(受体具有*个跨膜结构"表明这种受体属于J蛋白偶联受体超家族"C C U受体的激活是由鸟苷酸调节并且与J 蛋白依赖的磷脂酶C及腺苷酸环化酶的激活有关"从而明确了其作用的分子机理$C C U(受体被认为是大脑中主要的C C U受体形式"在大脑中与C C U的免疫反应性及6B O P的分布相平行"而C C U!受体主要分布于孤束核&脚间核及下-&()-中国普外基础与临床杂志(""&年&月第!+卷第&期!C/09HI7?3?C209J393K72L:K M"N=2%!+"O=%&"P:M%(""&丘脑!C C U受体广泛分布于脊髓"在背侧角浅层具有高密度的C C U受体"而这一部位是背根神经节主要的终止位点"表明C C U能神经元参与了早期的感觉传导#’"*"&$!*!++S与神经递质近年来许多实验#$"!"$证实"C C U是中枢和外周神经系统中一种重要的神经递质和神经调节肽!神经元死亡及不可逆性脑损伤常导致癫痫患者及癫痫动物模型的症状加重并且药效降低!,=6603K等#!!$研究发现"C C U&对致痫剂诱导的大鼠脑改变和癫痫发作有抑制作用"这种作用是通过与其他神经递质相互作用而实现"注射C C U&的大鼠与对照组相比得到了较高的行为分数"只表现出轻微的阵发性痉挛!这种对致痫剂敏感性的降低与缓解致痫剂所致的前脑胆碱乙酰转移酶减少及海马中.5氨基丁酸%J P I P&J P-’表达减少有关!在使用C C U&后"神经肽Z%O,Z’免疫阳性反应的分布密度及O,Z6B O P表达水平在大鼠海马部位均有增加#!!$!关于C C U与其他神经递质相互作用的多项研究#!("!’$结果均表明"C C U&能拮抗致痫剂的致痫作用"且通过神经肽&神经递质的合成及抑制海马过度兴奋而实现!&!++S与神经递质研究#!#"!+$发现"C C U参与了神经元信号传递过程并可能起重要作用"如它可使培养的迷走传入神经元细胞胞质内钙浓度增高!在大多数神经元中这种钙浓度变化可通过移除细胞外钙而消除"通过使用毒胡萝卜素减少细胞内钙储量可以轻微增强这一反应!大多数神经元对非硫酸化的C C U&无反应"而且这种反应可被C C U!受体拮抗剂氯戊米特所消除!使用高浓度的C C U类似物H O.5!&"可减弱C C U&引起的钙浓度变化!以上结果均提示"C C U&作用于C C U!受体的低亲合力位点从而激活细胞外钙离子流入迷走传入神经元内"而增加的细胞内钙浓度可能参与了迷走传入神经元的急性激活或者可能引发某一长期效应"从而调节神经元对感觉刺激的反应!D7107等#!)$在对蛋白激酶C作用过程的研究中发现"C C U可以作为神经递质而激活蛋白激酶C"进而引发酪氨酸的磷酸化以及丝氨酸5苏氨酸激酶的活化!)!++S与神经元凋亡的关系)A!!C C U的神经保护作用实验#!*$已经证明"C C U&能够在中枢和外周神经系统中对抗化学或手术造成的损害"并且神经生长因子%O J Q’参与了C C U&诱导的康复过程!通过使用选择性C C U受体拮抗剂已经证实"当用C C U&进行腹腔注射时"通过激活C C U受体实现刺激中枢和外周器官O J Q合成的作用!研究#!*"("$发现"在大脑中C C U&对乙酰胆碱转移酶的刺激作用可被大脑中预先给予的O J Q抗体所拮抗"这表明对胆碱能神经损伤的小鼠使用C C U&治疗时"其功能恢复依赖于O J Q的增高!另外"还观察到使用C C U&后损伤小鼠海马中O J Q 6B O P表达增高!以上结果均表明C C U&的神经保护作用是由O J Q上调介导的!体外实验还观察到C C U&可以抑制谷氨酸盐所导致的神经元死亡!这一发现随后又被其他体外实验所证实"即C C U&可以保护海马神经元免遭缺血性损伤"而且C C U(受体介导了这一过程#!*"("$!E7990等#(!$建立了辣椒碱%871?70809"C P,L’所致的感觉缺失大鼠模型"用以分析神经末梢对外源性C C U&的摄取和对内源性O J Q的合成(O J Q6B O P表达以及由O J Q调节的多种神经末梢神经肽分布的影响"结果发现C C U&的摄取导致了O J Q及其6B O P在外周组织表达增高)使用了C P,L及C C U&的大鼠脚爪皮肤中O J Q的含量是空白对照组的’倍"是单用C P,L组的)倍"并且O J Q的升高还与神经损伤的修复及,物质和降钙素基因相关蛋白的过表达有关!在对)5羟基多巴胺引起的成年大鼠末梢交感神经损伤模型的研究#(($中也发现"按&96=2&G M标准使用C C U&不仅可以恢复去甲肾上腺素能神经的功能"还可以促进末梢组织中O J Q和神经肽Z的合成!关于C C U参与神经保护作用在多项实验#!*"(("(’$中均证实了C C U&可以促进损伤的中枢和外周神经组织修复并且O J Q参与并介导了这一作用过程!)A’!C C U与神经元老化神经肽是体内传递信息的多肽"是大脑内大量并广泛存在的内源性活性物质!一种神经肽可与多种生物学功能有关"而单纯的递质样作用不足以解释这些效应!神经调制作用包括缓慢的作用过程(广泛的作用部位和可以改变递质反应的能力"提示神经肽既可作为神经递质"也可作神经调质!许多研究#(#"(+$发现伴随神经系统的老化"脑和脑脊液中的一些神经肽含量也发生显著变化!C C U为肽类神经递质的新成员"是生物进化中最早出现的神经肽之一"在中枢神经系统内广泛存在"对许多生理功能发挥着重要的影响!许多研究#(#"()$表明脑和脑脊液中C C U含量降低及受体数量减少与神经系统老化性疾病发病密切相关"如早期老年性痴呆等"提示C C U可能在细胞老化和凋亡中起一定抑制作用!在通过观察神经母细胞瘤中脂褐素含量变化而研究细胞老化的实验#(+$中"C C U作用!""!+<都可使脂褐素荧光值显著降低"而作用+<则对脂褐素荧光值影响不大"提示在一定浓度内C C U需要持续作用较长时间才可延缓实验性神经细胞的老化过程!同时实验#(+"()$还观察到C C U可使细胞突起和微突起数量大大增加和延长微突起存留时间"C C U 延长微突起存留时间的作用可能与细胞质中脂褐素减少有关"提示C C U可促进神经母细胞瘤细胞的分化及成熟!@!++S与镇痛近年来"对C C U在伤害性疼痛信号处理过程中的作用已进行了广泛研究"而与其他领域的研究有所不同的是"对于C C U的研究在临床上有着极广阔的应用前景"目前对C C U拮抗剂的研究已非常深入!在人类研究中所获得的数据已证实了最初在动物实验中发现的C C U在痛觉传导过程中起到了重要的整合作用"并且C C U拮抗剂具有非常重要的预镇痛效应!动物实验中发现在神经损伤后及摄入阿片后C C U水平都会上升"提示C C U是阿片拮抗剂"当C C U水平升高时"阿片所诱发的镇痛作用便大大减弱了!但若同时使用C C U拮抗剂"则阿片的镇痛作用增强!另外"C C U拮抗剂还可抑制阿片的耐药性"甚至可逆转已经建立的耐药性!*$()*中国普外基础与临床杂志(""&年&月第!+卷第&期!C/09HI7?3?C209J393K72L:K M"N=2%!+"O=%&"P:M%(""&临床试验!(*"(&#也已证实C C U拮抗剂有辅助镇痛作用$ ,=6603K等!!!#研究还发现"在许多生理功能的调节中"包括痛觉%运动活动及情感活动"C C U都可与内源性阿片系统相互作用$对C C U(受体基因缺陷大鼠的研究!!!#发现其与野生型相比有如下特性&/对脑啡肽抑制物或吗啡导致的自发运动具有超敏感性’0对热伤害性刺激具有自发性的痛觉过敏’1在吗啡治疗后出现更加严重的戒断综合征$以上研究表明在C C U(受体基因缺陷大鼠中"由于其阿片系统的负反馈控制(这通常是由C C U(受体的兴奋所导致的)的缺失致使这一系统的上调"从而表现出上述的诸多症状$虽然这些生化和药理学实验充分证实了C C U(受体在阿片依赖中起着重要作用"但其中的复杂机理仍待深入研究!!!"($"’"#$参!考!文!献!!J/0_?39.4"]339<3K?P J".03M79AN E%B3M:27A0=9=W8/=238;?5 A=G0909K3237?3W K=6839A K7293K[3A3K60972?!H#%,31A0<3?"(""!’(( (&)V!(!’(!D79M793220L"Q:\3U"P9A=93220D"!"#$%C/=238;?A=G0909*<=175 6093*J P I P09A3K78A0=9?09A/39:823:?788:6@39?&@0=8/36087279< W:98A0=9728=K K327A3?!H#%,31A0<3?"(""!’(((&)V!(($’!R j G W32AD"R=26@3K M U"L/0D H"!"#$%C C U53K M08638/790?6?09 ?39?=K;?;?A36?!H#%L879<H C209]7@Y9[3?A L:112"(""!’(’#V)$ #!I23[09?H4"L A7923;I J"B30<32@3K M3K B-%I K709K3M0=9?F/3K38/=5 238;?A=G0909?:11K3??3?W33<09M09K7A?!H#%I K709B3?"("""’&)"(!>()V!+!E0M K3993L"E7K?=2203KO"C K:807905J:M203267880C"!"#$%Y61=K5 A7983=W A/3M:A5@K7097\0?09A/38=9A K=2=W M2:8=?3/=63=?A7?0?!H#% C:K KX109,/7K678=2"("")’)())V+$()!4?3K-"L8/S23C"I7M/70D C"!"#$%O3:K=78A0[3?A3K=0<?09<31K3?5 ?0=979<79\03A;<0?=K<3K?&82090872?A:<03?!H#%O3:K=39<=8K09=2=M;"("")’&#(#)V(##*!J K7WB"U27:?3K L"Q:G:=G7L Y"!"#$%D/3@0W:98A0=972K7A1798K35 7A08?38K3A=K;A 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