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Discovery Studio LibDock教程Libdock –最快的分子对接技术介绍基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。
在药物分子产生药效反应的过程中，药物分子要与靶标相互结合，首先需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，才能得到一个稳定的复合物构象。
基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。
分子对接就是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。
分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果，能够较好避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。
在药物设计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物；或者用于解释药靶之间的作用机制，并在得到作用模式的基础上指导化合物结构改造。
LibDock是Discovery Studio中的其中一种对接方法。
该对接方法首先会针对受体活性位点计算得到热区图，该热区图包含极性和非极性部分；接着不同构象的配体分子分别刚性地叠合至热区图以形成比较合适的相互作用；然后进行能量优化；最后保留打分较高的对接构象。
本教程将采用LibDock将一组配体分子对接到胸苷激酶（thymidine kinase）中，包括：•准备分子对接体系•执行分子对接计算•分析配体对接结果准备分子对接体系在文件浏览器（Files Explorer）中，找到并双击打开Samples| Tutorials| Receptor-Ligand Interactions| 1kim_prot.dsv文件。
该蛋白将在一个新的分子窗口中出现，该蛋白已经预处理过，且活性位点也已定义好。
在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit Binding Site，依次点击Show/Hide Residues Outside Sphere和Show/Hide Sphere。
药物筛选工具——基于配体的虚拟筛选随着基因技术、蛋白质化学、蛋白质纯化与鉴定技术的快速发展，近年来，蛋白质三维结构的数量正在不断的增加，大量成药与潜在成药靶标蛋白已被破解随着基因技术。
相比之下，新药研发的速度却依旧落后。
最近几年，计算机辅助药物设计中的虚拟筛选方法，已经成为可靠，相对廉价的用于先导化合物发现的一种重要技术手段。
虚拟筛选(virtual screening，VS)是指基于药物设计理论，借助计算机的技术和专业应用软件，从大量化合物中挑选出一些有苗头的化合物，进行实验活性评价的一种方法，其目的是从几十个乃至百万个分子中筛选出新的先导化合物。
（图文：虚拟筛选步骤）从原理上来讲，虚拟筛选可以分为两类，即基于受体（Receptor-based virtual screening）的虚拟筛选和基于配体(ligand-based virtual screening)的虚拟筛选。
基于受体的虚拟筛选也称为基于结构的虚拟筛选，利用分子对接技术，基于受体的三维结构，在结合位点处自动的匹配化合物数据库中的小分子，然后对可能的结合模式运用基于分子力场的打分函数进行结合能计算，最终得到化合物能量排名。
相对于基于配体的虚拟筛选，其优势是能避免活性化合物微小的结构变化所引起的活性改变，但也存在一些不足：1）最大的问题就是打分函数的准确性及适用性，一般考虑到计算速度，通常采用比较简单的打分函数，但简单的打分函数不能很好的考虑到较弱的相互作用；2）基于受体的虚拟筛选需要受体结构和指定结合位点，但许多重要的靶标都没有可用的受体结构；3）而且分子对接存在需要解决的问题：分子的柔性熔化剂效应打分函数基于配体的方法是依据结构决定性质原理，这类方法有：1）药效团模型（pharmacophore modeling），是对一系列已知有活性的化合物进行药效团研究，通过构象分析、分子叠合等方法归纳得到对化合物活性起到关键作用的一些基团的信息；2）定量构效关系(quantitative structure activity relationship ,QSAR)，是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子和生物大分子相互作用，有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法；3）结构相似性方法（structual similarity, SSIM）是通过各种描述符或指纹进行相似性匹配，从而判断化合物是否具有类似活性或治病机理。
J South Med Univ,2022,42(1):71-77doi 10.12122/j.issn.1673-4254.2022.01.08隐孔菌倍半萜类成分抗肿瘤的作用机制隐孔菌倍半萜类成分抗肿瘤的作用机制：：基于分子对接方法周凌云1，2，赵梓童1，熊枫3，陈云艳1，2，孙玉1，21皖南医学院药学院，安徽芜湖241002；2安徽省皖南地区植物药活性物质筛选与再评价工程实验室，安徽芜湖241002；3中国科学院昆明植物研究所，云南昆明650201摘要：目的应用分子对接技术及分子动力学模拟，探讨隐孔菌中倍半萜类成分抗肿瘤作用对应靶基因及可能的作用机制。
方法基于该类成分化学结构，利用在线反向找靶网站Pharm Mapper 、SEA 、Target Hunter 及相关文献研究对可能的抗肿瘤靶标进行初步预测。
运用Discovery Studio 4.0（Libdock 功能）和Maestro12.3将隐孔菌中倍半萜分子与潜在可能靶标进行分子对接，根据打分情况，推测可能结合靶标；通过2D 相互作用图对倍半萜分子与靶标相互作用情况进行分析；结合实验测得活性数据，推测不同倍半萜骨架对于活性的影响因素；选取体外细胞毒活性最好的化合物4结合的最佳构象与靶标形成复合物，与纯靶标蛋白序列一起进行分子动力学模拟，分析均方根偏差（RMSD ）值和均方根浮动（RMSF ）值，探讨化合物与靶标结合的稳定性。
结果隐孔菌类倍半萜类化合物与Akt （蛋白激酶B ）前端蛋白序列（1UNQ ）结合最优。
2D 相互作用图显示氢键和静电力是两者产生相互作用的最主要方式。
通过分析不同倍半萜骨架分子的结合最优3D 构象，认为分子骨架的微小改变产生了位阻效应，引起各分子活性差异。
通过对化合物4的最佳构象与1UNQ 形成复合物进行10ns 的动力学模拟，其RMSD 值小于靶标纯蛋白序列的RMSD 值，表明化合物4与1UNQ 结合稳定。
结合文献报道的1UNQ 活性位点，推测隐孔菌中倍半萜类分子抗肿瘤的作用机制是该类分子能够引起Lys-14位乙酰化，导致Akt 无法与下游PIP3结合，从而影响肿瘤细胞的增殖。
基于计算机虚拟筛选技术寻找NDM-1抑制剂冯迪;刘湲;孙影;郑珩【摘要】β-内酰胺类抗生素的广泛使用,使得越来越多的细菌产生由β-内酰胺酶介导的耐药性,针对丝氨酸β-内酰胺酶,目前已有克拉维酸、舒巴坦等抑制剂与临床常用抗生素配伍使用,但尚无金属β-内酰胺酶的有效抑制剂,因此,寻找金属β-内酰胺酶尤其是目前最受瞩目的新德里金属β-内酰胺酶-1[NDM-1(B1类)]的抑制剂是遏制“超级细菌”引起的感染最迫切的要求.虚拟筛选作为发现新的先导化合物、寻找新药物的有力手段,大大缩小了人工进行配体活性筛选研究范围.我们通过计算机虚拟筛选技术,利用Discovery Studio 2.5和GOLD 3.0平台,基于NDM-1晶体结构(PDB:3Q6X),从一个含有2059个天然产物分子的化合物库里筛选得到6个可能具有金属β-内酰胺酶NDM-1(B1类)抑制活性的化合物结构.【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》【年(卷),期】2018(039)002【总页数】5页(P111-115)【关键词】NDM-1酶;抑制剂;计算机虚拟筛选【作者】冯迪;刘湲;孙影;郑珩【作者单位】中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009;中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009;中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009;中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009【正文语种】中文【中图分类】R978.11 引言β-内酰胺类抗生素的广泛使用，使得越来越多的细菌产生由β-内酰胺酶介导的耐药性。
Ambler等[1]将β-内酰胺酶分为A、B、C、D四类，其中A、C、D类依托活性中心的丝氨酸基团发挥水解抗生素作用，被称为丝氨酸β-内酰胺酶。
而B类β-内酰胺酶，发挥活性时需要一到两个金属离子协助，被称为金属β-内酰胺酶(简称金属酶，MBLs)。
目前研究表明B1类金属β-内酰胺酶(NDM-1)可以稳定而高效地水解除单环类之外几乎所有的β-内酰胺类抗生素，且临床使用的丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂均无法对其产生抑制作用。
结构生物信息学系列之虚拟筛选虽然去年FDA批准了59个新药，创下了近二十年的新高，但不可否认药物发现一直是一项极具挑战性的工作，每款新药的研发投入超过了10亿美元，研发周期也超过10年。
而如何在药物发现的早期阶段获得有潜力的化学小分子是各大制药公司进行创新药物研发的起点。
虚拟筛选（virtual screening）是一种非常成熟的策略，利用计算机进行大规模地筛选化合物库来获取有生物活性的小分子。
这一期我们来介绍虚拟筛选的常用方法和一些有用的工具。
虚拟筛选的方法大致可以分为基于小分子的（ligand-based），或者基于蛋白结构（structure-based）的方法。
基于小分子的方法就是利用活性小分子的信息来获取相似的分子，因为相似的分子通常具有相似的生物活性。
其中一种是利用化学性质的相似性进行搜索，包括小分子的理化性质比如分子量，氢键数目，可旋转键数目，脂水分配系数。
该类方法一般用于小分子库的初步处理（类药性筛选，通过血脑屏障性筛选）。
其次，较为常用的一种是根据活性分子的结构描述符来筛选，比如分子指纹（molecular fingerprint）。
分子指纹将分子的结构信息存储在一个二进制向量中，然后计算两个向量的相似度。
还有两种比较常用的基于小分子的方法是药效团筛选（pharmacophore search）和形状筛选（shape search）。
药效团是指一组空间分布的化学特征或相互作用，它们对于小分子和靶标结合起着重要作用，如下图，图中的球代表药效团。
通过药效团比对（pharmacophore alignment）算法，提交的药效团会对化合物库中的小分子进行搜索，找出匹配度最高的小分子。
该方法能有效避免专利保护的限制，获得结构新颖的小分子。
还有一种是基于形状的筛选，也就是计算两个分子叠合之后的最大重合体积，以此来确定两个分子是否具有相似的构象。
总的来说，基于配体的方法没有考虑蛋白的结合位点信息（三维药效团筛选除外），但筛选速度较快，因此比较适合于化合物库的初步筛选（pre-screening）。
蛋白质序列比对下的分子虚拟筛选方法郑琳琳;贾宁欣;张贵军;胡俊【期刊名称】《小型微型计算机系统》【年(卷),期】2022(43)6【摘要】分子虚拟筛选方法旨在找到一种可以与受体蛋白质进行相互作用并适当修改其生物学行为的活性分子.大多数分子虚拟筛选方法的先决条件是已知蛋白质的结构或小分子结合物.然而对于大多数蛋白质而言,这些信息都是未知的.因此,本文提出了一种名为Screener的基于蛋白质序列比对和活性分子相似性评估的分子虚拟筛选方法.Screener首先从受体蛋白质的序列出发,生成位置特异性频率矩阵特征、二级结构特征以及溶剂可及性特征,利用I-LBR程序对受体蛋白质的潜在结合位点残基进行预测;其次,根据预测的结合位点残基以及相关特征信息构建模板蛋白质库;然后,将所有与任意模板蛋白质相互作用的活性分子收集起来构成潜在的种子分子库;最后,利用分子2D指纹之间的相似性来对待筛选分子集进行排序,完成分子虚拟筛选.在基准测试集DUD40和DUD-E65上,Screener的平均EF^(1%)分别为16.6和25.7,HR^(1%)分别为44.1和67.6.基准测试结果表明Screener的虚拟筛选平均性能优于基于对接的虚拟筛选方法AutoDock Vina及基于结构比对的虚拟筛选方法FINDSITE^(filt)和PoLi.【总页数】7页(P1322-1328)【作者】郑琳琳;贾宁欣;张贵军;胡俊【作者单位】浙江工业大学信息工程学院【正文语种】中文【中图分类】TP301【相关文献】1.蛋白质序列比对方法的研究进展2.基于分子描述符和机器学习方法预测和虚拟筛选乳腺癌靶向蛋白HEC1抑制剂3.基于分子对接的反向虚拟筛选方法4.基于2D 分子指纹的分子相似性方法在虚拟筛选中的应用5.无比对的生物分子序列比较方法因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
AI支持虚拟筛选化合物AI支持虚拟筛选化合物随着人工智能（AI）在许多领域的快速发展，科学家们开始利用AI技术来加速化学研究和药物发现的过程。
其中一项突出的应用是AI在虚拟筛选化合物方面的支持。
虚拟筛选是一种利用计算机模拟和分析技术来预测和评估化合物的活性和性能的方法。
AI的介入使得虚拟筛选更加高效和准确，为化学家们在药物发现和材料科学领域提供了巨大的机会。
一、AI在虚拟筛选中的作用传统的药物发现流程通常是十分耗时和昂贵的。
研究人员需要合成并测试大量的化合物，以寻找具有良好生物活性的候选化合物。
这个过程可能需要几年的时间，甚至更长。
而有了AI的参与，化学家们可以利用机器学习和模型算法，更快地识别和评估潜在的化合物。
AI可以通过分析大量的化学数据和生物活性数据，预测候选化合物的性能，并筛选出最有可能具备所需活性的化合物。
这种不仅简化了药物发现流程，也节省了时间和资源。
二、AI支持的虚拟筛选方法AI在虚拟筛选化合物方面采用了多种方法和技术。
其中最常用的方法之一是分子对接。
分子对接是通过将小分子（如药物）和靶标分子之间的相互作用进行模拟和计算，来评估它们之间的亲和性和稳定性。
AI可以根据已知的配体-受体结合数据，通过机器学习算法来预测新的配体与受体的作用方式和结合能力。
这样，研究人员可以有针对性地筛选候选化合物，提高药物筛选的成功率。
此外，AI还可以利用化学信息学方法，通过分析化学数据来预测化合物的物理化学性质和生物活性。
这些化学数据包括分子结构、物理性质、毒性、生物代谢等信息。
AI可以通过学习这些数据的模式和规律，建立预测模型，以便研究人员能够在大量化合物中快速筛选出具有潜在生物活性的化合物。
三、AI在化学研究中的成功案例AI在虚拟筛选化合物方面已经在一些实际案例中取得了显著的成功。
例如，有研究人员利用AI预测了一种抗癌药物的新结构，这种新药物被证实具有很高的生物活性和肿瘤抑制能力。
在另一个案例中，AI被应用于材料科学领域，通过虚拟筛选，预测出了具有优异催化性能的新型材料。
pymatgen结构筛选随着人工智能和材料科学的快速发展，材料的设计和发现变得更加高效和智能化。
pymatgen是一个强大的开源软件包，可以用于材料结构的预处理、分析和筛选。
本文将介绍pymatgen结构筛选的原理和应用，并探讨其在材料科学中的重要性。
我们需要了解pymatgen的基本原理。
pymatgen是基于Python语言开发的一个用于材料学研究的软件包。
它提供了一套易于使用的工具，可以处理和分析材料的结构信息。
其中最重要的功能之一是结构筛选。
结构筛选是指根据一定的条件和标准，从大量的结构中筛选出符合要求的结构。
pymatgen结构筛选的原理主要包括以下几个方面。
首先，pymatgen 可以读取和处理多种常用的结构文件格式，如POSCAR、CIF等。
这样，我们可以从实验或其他来源得到的结构数据中提取出有用的信息。
其次，pymatgen提供了一系列功能强大的结构分析工具，可以计算和提取结构的物理和化学性质，如晶格参数、原子坐标、对称性等。
这些信息可以用于筛选和比较不同的结构。
最后，pymatgen 还提供了一些方便的筛选函数和方法，可以根据特定的条件和标准，筛选出符合要求的结构。
pymatgen结构筛选在材料科学中有着广泛的应用。
首先，它可以用于高通量材料计算和设计。
通过对大量材料结构进行自动化的筛选和计算，可以快速地发现具有特定性质和应用潜力的材料。
其次，pymatgen结构筛选可以用于材料的结构优化和预测。
通过对已有结构的分析和筛选，可以找到更稳定和优化的结构，并预测其可能的性质和行为。
此外，pymatgen还可以用于材料的相变和相图的计算和分析，以及材料的表面和界面结构的研究和优化。
在使用pymatgen进行结构筛选时，我们需要考虑一些关键的因素。
首先，我们需要确定筛选的目标和标准。
这可以包括晶体结构的对称性、晶格参数的范围、原子位置的约束等。
其次，我们需要选择适当的筛选方法和函数。
pymatgen提供了多种筛选方法，如结构相似性比较、晶格匹配等。
利用Topomer Search 进行虚拟筛选目标学习利用Topomer Search 进行虚拟筛选。
本练习的再一个目标是预测化合物的活性与靶点。
简介这个练习中，提问结构含有15 个已知的PDE5 抑制剂，用这15 个抑制剂去搜寻2066 个分子的数据库，这个数据库中含有88 个已知的PDE5 抑制剂以及大约2000 多个与这些抑制剂结构类似暂且认为没有活性的化合物。
通过topomer search，观察命中分子与实际活性的关系。
数据来源：Decoy数据库，一．虚拟筛选Applications > Similarity Suite > Ligand Similarity设定搜寻模式为TopomerSearch Whole Molecule设定模板分子(也就是提问式)Template；设定文件类型为SLN格式，点击…选择pde5_query14_whole.hits文件设定被搜寻的数据库Ligand Source；设定文件类型为mol2，点击…选择pde5_zinc.mol2文件Topomer参数设定：Options:点击Topomer Search，弹出Topomer Search输入选项框。
在Data preparation部分，确认query与database设定为none。
将Flag部分的Report only best match激活。
点击OK。
设定作业名称为Job Name点击OK二．结果分析在Topomer Search Results Browser激活2D的view mode 点击listquery_visual点击TopomerSearch 2D Browser的翻页< >，来观察结果 点击Open TableMSS: File > CloseTopomerSearch Results Browser点击Close大家注意到，其中一个命中分子为POS04199939 的化合物，这个化合物从化学结构类型上看是黄酮类，与训练集分子中其余的已知活性的分子在结构上是不相关的。
