关于一般药理急性毒性和长期毒性研课件
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第六章 一般毒性作用及评价PPT课件
10/31/2020
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②探求化学毒物急性毒性的剂量—反应 关系与中毒特征(临床症状、病理变化、 生理生化等),并通过观察动物中毒表现 和死亡的情况，了解急性毒作用性质、 可能的靶器官和致死原因，提供化学毒 物的急性中毒资料、初步评价对人体产 生损害的危险性。
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③确定侵入途径，研究毒物在体内的生 物转化和动力学过程，为毒理学机制研 究提供线索 。
啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗、猫、猪或猴。
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⒉试验动物的年龄和体重：
急性试验动物不宜过老或过幼，通常要求选择刚 成年动物进行试验，而且须是未曾交配和受孕的 动物。例如：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家 兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、狗10～15kg。同 一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物平 均体重的20％。
第六章 化学毒物的一般毒性作用
§1 急性毒性作用 §2 蓄积毒性 §3 亚慢性和慢性毒性作用
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§1 急性毒性作用
一、急性毒性和急性毒性试验的目的 二、急性毒性试验 三、急性毒性分级
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§1 急性毒性作用
一、急性毒性和急性毒性试验的目的 二、急性毒性试验 三、急性毒性分级
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一、急性毒性和急性毒性试验的目的
急性毒性(acute toxicity)是指机体(人或试验动 物)一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期 (最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、 外观改变、大体形态变化以及死亡效应。
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《急性毒性试验》课件
食品安全性评价
急性毒性试验：评 估食品中化学物质 的急性毒性
应用：用于食品添 加剂、农药残留、 食品包装材料等安 全性评价
意义：保障食品安 全，降低食品安全 风险
法规要求：各国食 品安全法规对急性 毒性试验有明确要 求
Part Six
急性毒性试验的局 限性
实验动物和人体的差异
物种差异：实验动物与人类在生理、 生化、遗传等方面存在差异
急性毒性与其他毒性试验的整合
整合目的：提高毒性试验的准确性和效率 整合方法：采用多学科、多领域的交叉研究 整合优势：降低试验成本，提高试验质量 整合挑战：需要解决不同毒性试验之间的差异和矛盾
急性毒性试验在特殊领域的应用
药物研发：评估药物的毒 性和副作用
环境监测：评估化学物质 对环境的影响
食品安全：评估食品添加 剂的安全性
代谢差异：不同物种对同一种物质的代谢能力可能不同 生理差异：不同物种的生理结构、功能可能不同，对同一种物质的反应可 能不同
实验条件和实际条件的差异
单击添加项标题
实验条件：实验室环境，可控因素较多
单击添加项标题
实验条件：单一剂量，单一时间
单击添加项标题
实验条件：单一物种，单一环境
单击添加项标题
实验条件：短期观察，短期影响
毒性反应的机制分析
毒性反应的类型：急性、亚急性、慢性 毒性反应的机制：细胞毒性、组织毒性、器官毒性 毒性反应的影响因素：剂量、时间、个体差异 毒性反应的检测方法：生物标志物、病理学检查、生理学检查
Part Five
急性毒性试验的应 用和意义
药物研发和安全性评价
药物研发：急性 毒性试验是药物 研发过程中的重 要环节，用于评 估药物的安全性 和有效性
急性毒性试验PPT课件
编辑版pppt
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(二)安全性评价
(1)根据急性毒性试验结果判断供试药物毒性的强弱、类型。国内尚无统—规 定。
(2)急性毒性试验结果对临床研究有指导意义，可以为临床研究时探索安全有 效剂量避免出现急性不良反应提供依据。
但是，鉴于人体与各种动物对各类化合物的吸收、分布、代谢、排泄以及各 类型毒性反应的差异，尚无规律可循，现有化学药品统计数据表明，在进行临 床研究时，仍应根据实验结果参考文献资料报道进行由低到高的安全治疗剂量 的探索。
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三、近似致死量试验
国外近年来有采用少量动物进行近似致死量测定的方法。其中有的类似 LD50的预试验或霍恩氏法。每组用3—4只动物，设多组，详细观察并汜 录动物毒性反应井进行血液学，血液生化以及病理组织学观察。有的采用 剂量递增法即—只动物一个剂量以几何级数递增，根据前个剂量的反应， 决定下—个剂量。或采用剂量累积法，同一批动物间隔一定时间、剂量由 小到大给药，观察毒性反应，同时结合血药浓度的测定，确定动物的急性 毒性反应、靶器官、中毒或致死剂量、毒性反应时的血药浓度。剂量递增 法类似于LD50测定的阶梯法(或称序贯法、上下法)，适用小动物而且毒性 反应出现快的试验，10—20只动物即可测定。剂量累积法则适用大动物， 利用大约6只合格动物即可进行急性毒性试验的全面观察。另外，国外还 有采用固定剂量给药观察近似致死剂量，以决定药物毒性大小者。
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四、急毒试验结果评价 (一)可靠性评价
为保证急毒结果，实验条件应符合GLP的要求，供试品质量稳定， 动物合格，实验方案，实验原始记录，标准操作规程，总结报告应 符合要求。总结报告中应包括摘要、供试品、试验动物，试验环境、 给药方法、观察方法、毒性反应症状、体重变化、病理组织学变化、 雄性反应和死亡出现的时间、LD50和LD5及其可信限的计算方法、 结果讨论等。根据试验结果对急性毒性进行全面评价。
《一般毒性及评价》课件
染毒前，首先要除去染毒部位的被毛。
脱毛方法有多种，主要有机械法和化学法。
在脱毛后观察24h，确认没有损伤后，再行染毒。
脱毛区面积不可过大，一般要求不超过体表面积 的10-15%。
动物体表面积(S)与体重(W)有关
常用经验公式计算体表面积，确定脱毛区范围大 小。
经皮肤染毒时，还应选择适当的溶剂或赋形剂， 溶剂或赋形剂要对皮肤无刺激、无损伤，且易均 匀涂布。
(3)吞咽胶囊：将受试化学物按所需剂量装入药 用胶囊内，试验时将胶囊放在动物的咽部，强迫 动物吞咽。
2.经呼吸道染毒
气态和易挥发的液态化学物及气溶胶，均有可能 经呼吸道吸入。
本途径常用于研究气体、蒸气、粉尘、烟、雾等 有毒有害物质的毒性。
气管注入：是将液态或固态外源化学物注入麻醉 实验动物的气管内，使之分布于肺脏。仅用于制 备化学物对肺脏的中毒模型。
5.2.2.3 实验动物 的染毒方法
选择染毒方法的原则:尽量使受试物与人在生活 和生产环境中实际接触受试物的途径相一致。
不同的染毒途径使受试物吸收率和吸收量差异很 大
食品中化学物主要是经口给予，并多采用灌胃法
1.经口(胃肠道)染毒
经口染毒是化学物毒性试验均应采取的方式，通 常化学物急性毒性大小就是以经口LD50值来比较 的。
3.经皮肤染毒
经皮肤染毒：用于评价经皮肤吸收的外源化学 物，如化妆品、农药、外用药物、环境污染物及 职业接触的一些工业毒物。
研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解 剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选 用家兔和豚鼠。
经皮肤染毒是指将化学物涂布于动物体表，以 观察化学物的经皮吸收毒性和刺激性。
5.其他
生理状况、健康及营养状况对毒性试验结果亦有 重要影响。因此要求实验动物是未交配和未受孕 的动物。
脱毛方法有多种，主要有机械法和化学法。
在脱毛后观察24h，确认没有损伤后，再行染毒。
脱毛区面积不可过大，一般要求不超过体表面积 的10-15%。
动物体表面积(S)与体重(W)有关
常用经验公式计算体表面积，确定脱毛区范围大 小。
经皮肤染毒时，还应选择适当的溶剂或赋形剂， 溶剂或赋形剂要对皮肤无刺激、无损伤，且易均 匀涂布。
(3)吞咽胶囊：将受试化学物按所需剂量装入药 用胶囊内，试验时将胶囊放在动物的咽部，强迫 动物吞咽。
2.经呼吸道染毒
气态和易挥发的液态化学物及气溶胶，均有可能 经呼吸道吸入。
本途径常用于研究气体、蒸气、粉尘、烟、雾等 有毒有害物质的毒性。
气管注入：是将液态或固态外源化学物注入麻醉 实验动物的气管内，使之分布于肺脏。仅用于制 备化学物对肺脏的中毒模型。
5.2.2.3 实验动物 的染毒方法
选择染毒方法的原则:尽量使受试物与人在生活 和生产环境中实际接触受试物的途径相一致。
不同的染毒途径使受试物吸收率和吸收量差异很 大
食品中化学物主要是经口给予，并多采用灌胃法
1.经口(胃肠道)染毒
经口染毒是化学物毒性试验均应采取的方式，通 常化学物急性毒性大小就是以经口LD50值来比较 的。
3.经皮肤染毒
经皮肤染毒：用于评价经皮肤吸收的外源化学 物，如化妆品、农药、外用药物、环境污染物及 职业接触的一些工业毒物。
研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解 剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选 用家兔和豚鼠。
经皮肤染毒是指将化学物涂布于动物体表，以 观察化学物的经皮吸收毒性和刺激性。
5.其他
生理状况、健康及营养状况对毒性试验结果亦有 重要影响。因此要求实验动物是未交配和未受孕 的动物。
《毒理学基础》-一般毒性作用 ppt课件
① 固定剂量：5、50、300、2000mg/kg； ② 预试验：用单性别1只动物循序进行，接受试验前 后的2只动物间隔24小时。如一个剂量无中毒表现，其上 个剂量动物死亡，需在中间插入剂量进行试验； ③ 正式试验：根据预结果，取5只动物进行试验； ④ 限量试验：如果2000mg/kg预试验和正式试验均不 出现中毒表现，试验终止，为未观察到毒性(U) 。 ⑤ 若正式试验5mg/kg出现中毒表现或死亡，试验终 止，可定为高度(T+)。
第六章 一般毒性作用 General toxic effects
一. 概述 二. 急性毒性作用
四. 短期、亚慢性和慢性毒性作用 （蓄积性与耐受性）
一般毒性：
1. 急性毒性 （acute toxicity）
2. 局部毒性 （local toxicity）
3. 亚急性毒性 （subacute toxicity）
n
式中：
m-lgLD50; i-组间对数剂量差值； Xk-最大剂量的对数值； q-存活率（q=1-p）； ∑p-各剂量组死亡率总和； n-每组动物数。
LD50的95%可信限＝(LD50±1.96 S)
应用实例
公式：
mXki(p0.5)
Smi
pq n
lgLD50 =1.4961-0.08(2.3-0.5) =1.3521
（一般选择两个物种进行试验）
2.品系
一般在毒理学系列研究中应使用同一品系。
3.级别（质量）
Ⅱ级（清洁级）或Ⅲ级（SPF级）的动物
4.性别
受试物毒性如果有性别差异，应选择敏感的性别， 若没有应选择两种性别进行试验（♂/♀各半）。
5.年龄与体重
急性试验-选择成年动物；慢性试验-刚断乳动物。 同一性别动物的起始体重差异≯平均体重20%。
第六章 一般毒性作用 General toxic effects
一. 概述 二. 急性毒性作用
四. 短期、亚慢性和慢性毒性作用 （蓄积性与耐受性）
一般毒性：
1. 急性毒性 （acute toxicity）
2. 局部毒性 （local toxicity）
3. 亚急性毒性 （subacute toxicity）
n
式中：
m-lgLD50; i-组间对数剂量差值； Xk-最大剂量的对数值； q-存活率（q=1-p）； ∑p-各剂量组死亡率总和； n-每组动物数。
LD50的95%可信限＝(LD50±1.96 S)
应用实例
公式：
mXki(p0.5)
Smi
pq n
lgLD50 =1.4961-0.08(2.3-0.5) =1.3521
（一般选择两个物种进行试验）
2.品系
一般在毒理学系列研究中应使用同一品系。
3.级别（质量）
Ⅱ级（清洁级）或Ⅲ级（SPF级）的动物
4.性别
受试物毒性如果有性别差异，应选择敏感的性别， 若没有应选择两种性别进行试验（♂/♀各半）。
5.年龄与体重
急性试验-选择成年动物；慢性试验-刚断乳动物。 同一性别动物的起始体重差异≯平均体重20%。
一般毒性作用课件
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固定劑量法（fixed dose method）
特點：固定劑量（5、50、300或2000mg/kg）
觀察指標是明顯毒性，而非死亡，故結果不是具體的LD50值。
劑量 mg/kg
5 50
存活數<100%
高毒LD50<25mg/kg 有毒或高毒用5mg/kg試驗
300
有毒或有害用50mg/kg試驗
1
急性毒性分級法（acute toxic class method ）
效應終點：死亡 分階段試驗：每階段3只動物，平均經2~4階段即可判定
急性毒性。 具體方法：利用4個設定劑量（ 5、50、300或
2000mg/kg ）之一開始進行試驗，根據實驗結果判斷： ①不需進一步試驗即可分級；②下一步試驗降低一檔或升 高一檔劑量進行；③下一階段以相同劑量的另一種性別進 行試驗。 根據在某一染毒劑量下發生死亡的數量來判定大致的LD50 範圍，直接進行毒性分級。 優點：所用動物少，仍可得到可接受的結論
試驗結果 100%存活,毒性表現明顯 有毒 有害LD50為2002000mg/kg LD50>2000mg/kg
100%存活,無明顯中毒表現 用50mg/kg試驗 用300mg/kg試驗
用2000mg/kg試驗
2000 用300mg/kg試驗
該化學物無嚴重急性中毒的危險性
注：歐共體（EEC）的急性經口毒性分級標準為： 高毒（very toxic, LD50<25mg/kg） 有毒（ toxic, LD50為25~200mg/kg ） 有害（harmful, LD50為200~2000mg/kg ） 不分級（unclassified, LD50 >2000mg/kg）
化学毒物的一般毒性作用急性毒性ppt课件
程确定实验动物数量。
20
• 1）初设剂量组
– 以了解的LD50值为中间剂量组的剂量，按一定的 比值，再向上或下各推1-2 个剂量组，开始时，组 距要稍大些。
• 举例：某受试物相关文献查阅结果，其大鼠经口LD50
约为40mg/kg， 按此剂量倍数差４来划分上下各两组 （lg4=0.6）
21
某化合物预实验剂量表
• 一次灌胃体积
小鼠： 大鼠：
0.2-1ml/只 (0.1-0.5 ml/ 10g) < 5 ml/只 (0.5-1 ml/100g)（也有书本为<3ml/ 只）
家兔：
狗：
< 10 ml/ 2kg
< 50 ml/10kg （100ml/只）
34
２）喂饲
• 优点：
– 符合人类接触毒物的实际情况。
• 缺点：
• 优点：
– 剂量准确，尤适用于易挥发、易水解、有异味 的化合物。 – 兔、猫、狗等大动物常用此法。
2
• 根据接触化学毒物的时间长短所产生的毒性效应，
可划分为急性毒性、重复剂量毒性、亚慢性毒性和 慢性毒性。那么相应地，按接触化学毒物时间长短 所进行的哺乳动物试验以观察毒效应、评价化学毒 物综合毒性的试验即为急性毒性试验、重复剂量毒 性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。根据以 上试验结果对化学毒物的毒性进行评价称为一般毒 性评价（evaluation for general toxicity）。
14
2．选择方法
• 种属的选择： • 动物的种属很多，脊椎动物的大小、生命周期、
•
生育行为都较为适宜， 有些已被训化，有利 于被培育成标准动物。 最主要的急性实验动物是大鼠，几乎占全世界 所报导的研究外来化合物急性毒性试验的一半， 占第二位的是小鼠。
20
• 1）初设剂量组
– 以了解的LD50值为中间剂量组的剂量，按一定的 比值，再向上或下各推1-2 个剂量组，开始时，组 距要稍大些。
• 举例：某受试物相关文献查阅结果，其大鼠经口LD50
约为40mg/kg， 按此剂量倍数差４来划分上下各两组 （lg4=0.6）
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某化合物预实验剂量表
• 一次灌胃体积
小鼠： 大鼠：
0.2-1ml/只 (0.1-0.5 ml/ 10g) < 5 ml/只 (0.5-1 ml/100g)（也有书本为<3ml/ 只）
家兔：
狗：
< 10 ml/ 2kg
< 50 ml/10kg （100ml/只）
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２）喂饲
• 优点：
– 符合人类接触毒物的实际情况。
• 缺点：
• 优点：
– 剂量准确，尤适用于易挥发、易水解、有异味 的化合物。 – 兔、猫、狗等大动物常用此法。
2
• 根据接触化学毒物的时间长短所产生的毒性效应，
可划分为急性毒性、重复剂量毒性、亚慢性毒性和 慢性毒性。那么相应地，按接触化学毒物时间长短 所进行的哺乳动物试验以观察毒效应、评价化学毒 物综合毒性的试验即为急性毒性试验、重复剂量毒 性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。根据以 上试验结果对化学毒物的毒性进行评价称为一般毒 性评价（evaluation for general toxicity）。
14
2．选择方法
• 种属的选择： • 动物的种属很多，脊椎动物的大小、生命周期、
•
生育行为都较为适宜， 有些已被训化，有利 于被培育成标准动物。 最主要的急性实验动物是大鼠，几乎占全世界 所报导的研究外来化合物急性毒性试验的一半， 占第二位的是小鼠。
关于一般药理急性毒性和长期毒性研课件
03
毒理研究的目的和 意义
为药物研发提供依据
在药物研发过程中，急性毒性研究是 初步评估药物安全性的重要步骤，可 以为后续的药物开发提供依据。
通过急性毒性研究，可以了解药物对 机体的影响程度，为药物剂量的选择 和临床试验的设计提供参考。
为药物安全性评价提供数据支持
长期毒性研究能够评估药物在长期使 用过程中对机体的影响，为药物安全 性评价提供数据支持。
细胞培养
利用细胞培养技术评估药物对细胞生长、增 殖和功能的影响。
临床试验
在人体上进行长期用药观察，评估药物在人 体内的长期安全性。
基因组学和蛋白质组学
利用基因组学和蛋白质组学技术，研究药物 对机体基因和蛋白质表达的影响。
长期毒性评价标准
毒性反应的可逆性
评估毒性反应是否可逆，以及 恢复的时间。
剂量-反应关系
发中的应用
新药临床前安全性评价
评估药物在动物体内的急性毒性
通过观察动物在短时间内接受大剂量药物后的反应，了解药物的毒性作用和致死剂量，为后续的安全 性评价提供依据。
检测药物对生殖和发育的影响
研究药物对动物生殖系统、胚胎和胎儿发育的影响，以评估药物在妊娠期和哺乳期使用的安全性。
药物再评价和新药注册
长期毒性研究
长期毒性定义
01
长期毒性是指药物在连续给药过 程中对机体产生的毒性作用，通 常在给药时间较长时出现，可能 涉及多个器官和系统。
02
长期毒性研究旨在评估药物在长 期使用过程中可能对机体产生的 潜在危害，为药物的安全性和有 效性提供科学依据。
长期毒性测试方法
动物实验
通过给动物连续用药一定时间，观察其毒性 反应，评估药物的长期安全性。
根据急性毒性测试结果，可以将化学物质分为不同的毒性 等级。例如，根据世界卫生组织的标准，可以将化学物质 分为剧毒、高毒、中等毒、低毒和微毒五个等级。
一般毒性作用及评价ppt课件
一般毒性作用及评价
12✓ ED,TD Nhomakorabea急性毒性的参数
TI=LD50/ED50
一般毒性作用及评价
13
急性毒性的参数
✓ 急性毒作用带：Zac=LD50/Limac
• 急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为：
半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为： Zac=LD50/Limac
昆明种小鼠（KM小鼠） NIH小鼠 特 点：体型小，产仔多， 特 点：体型小，产仔多，生长 生长繁殖快，饲养管理方便，繁殖快，饲养管理方便，对环 对环境的适应性和对疾病的 境的适应性和对疾病的抵抗力 抵抗力强。广泛应用于药理 强。广泛应用于药理毒力病理 毒力病理和细菌学研究，以 和细菌学研究，以及生物制品 及生物制品和药品的鉴定。 和药品的鉴定。
• ②通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解急性毒 作用性质、可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物 的急性中毒资料、初步评价对人体产生损害的危险性。
一般毒性作用及评价
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急性毒性的参数
✓ 半数致死剂量(LD50)：能引起50%的实验动物出现死 亡反应时的药物剂量。
一般毒性作用及评价
11
急性毒性的参数 ✓ 剂量-反应曲线
• 需要注意几点★:
•✓ 急性接触的次数 一次或24h多次
✓ 中毒效应出现的时间 不仅以接触毒物后毒性症状出现的时间，主要 以接触毒物的时间，观察时间：7~14天
✓ 强度 一次性大剂量，中毒症状明显，常发生死亡
一般毒性作用及评价
9
二、急性毒性试验的目的
• ①求出致死剂量(以LD50表示)及其它的急性毒性参数， 了解急性毒作用强度，进行急性毒性分级。
蓄积毒性试验
学习课件急性毒性实验内容.ppt
.精品课件.
6
用小动物试验可求出外源化学物对一种或几种
实验动物的急性LD50或LC50; 用大动物试验可求出近似致死剂量
（approximate lethal dose, ALD）;
根据LD50（LC50）值可进行急性毒性分级，以 初步评价外源化学物对机体急性毒性大小和急
性毒作用的强度。
.精品课件.
常用方法：完全随机和随机区组
.精品课件.
20
完全随机设计
将实验动物编号，从随机数字表上任意横 行或纵行的任意数字开始，顺序取下数字， 标于每个动物号下，然后用计划组数去除 随机数字，所得余数即为所属组别。如将 ２０只动物分为４组，从随机数字表的第 １１行开始，顺序取２０个数字，用４除 的余数即为组别。
7
急性毒性试验项目
急性半数致死量测定 半数耐受限量测定 7d喂养试验 其他：近似致死量试验、固定剂量法、
急性毒性分级法、阶梯法、金字塔法、 限量试验、急性系统毒性试验等。
.精品课件.
8
急性毒性试验设计
▪ 实验动物选择 ▪品种 ▪品系 ▪个体 性别 年龄 体重 生理病理状况
对外源化学物毒性反应与人近似； 原则 易于饲养管理，方便实验操作；
.精品课件.
27
随机区组设计
将动物称重，按体重顺序依次排列编号，分成若 干个区组，每一区组的动物体重相近，每一区组 的动物数即为组数。再从随机数字表上任意抄下 随机数字，依次标在每个动物的编号下，如欲将 动物分为４组，则将每一区组动物编号下的随机 数字，按顺序分别用４、３、２、１除之，根据 余数大小将动物分入各组。
等浓度稀释：
将受试化学物配成一种浓度，不同剂 量组实验动物单位体重所给受试化学 物的体积不同。
关于一般药理、急性毒性和长期毒性研ppt课件
指标包括一般指标、死亡、体重变化等
急性毒性试验
•观察时间及指标 记录所有死亡、临床症状，临床症状开始
的时间、严重程度、持续时间、是否可逆
对于所有的动物均应进行大体解剖
任何器官出现体积、颜色、纹理改变时，
均应记录并进行组织病理学检查
急性毒性试验
•数据分析及评价
判断每种反应的量效关系及随时间的变化 判断各种反应可能涉及的器官、组织或系统等，根据病理
其它研究
o
潜在的依赖性、免疫功能、内分泌功能
一般药理学
•核心组合试验 心血管、中枢神经系统、呼吸系统
o重视药品潜在的心室复极化延迟作用（QT间期
延长)的评价 : 抗精神病、抗组胺类、抗心率失 常类、消化系统药物、氟喹诺酮类药物
ICH：评价人用药品潜在致心室复极化延迟作用
（QT间期延长）的安全药理学研究（S7B）
o药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》
（GLP）
o为什么？规范，统一，真实、完全、可靠
属于安全性评价的范畴，原则上须执行GLP 核心组合实验应执行GLP 追加的或/和补充的安全药理学研究应尽可能的遵循GLP oQT间期试验
一般药理学
•2005年发布：
•《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》
合理性”
急性毒性试验
•动物种属
啮齿类与非啮齿类对药物的敏感性明显不同 研究证实非啮齿类与人体的相关性一般更好
从代谢的角度考虑，非啮齿类可能为更敏感动物，且从反映
药品安全性特点角度考虑非啮齿类可能更敏感
国外在急性毒性试验前往往已完成了非啮齿类动物数日（3-
5日）重复给药的剂量探索试验。即已反映了非啮齿类的急 性毒性。而从我国实际情况来看，还有些差距
急性毒性试验
•观察时间及指标 记录所有死亡、临床症状，临床症状开始
的时间、严重程度、持续时间、是否可逆
对于所有的动物均应进行大体解剖
任何器官出现体积、颜色、纹理改变时，
均应记录并进行组织病理学检查
急性毒性试验
•数据分析及评价
判断每种反应的量效关系及随时间的变化 判断各种反应可能涉及的器官、组织或系统等，根据病理
其它研究
o
潜在的依赖性、免疫功能、内分泌功能
一般药理学
•核心组合试验 心血管、中枢神经系统、呼吸系统
o重视药品潜在的心室复极化延迟作用（QT间期
延长)的评价 : 抗精神病、抗组胺类、抗心率失 常类、消化系统药物、氟喹诺酮类药物
ICH：评价人用药品潜在致心室复极化延迟作用
（QT间期延长）的安全药理学研究（S7B）
o药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》
（GLP）
o为什么？规范，统一，真实、完全、可靠
属于安全性评价的范畴，原则上须执行GLP 核心组合实验应执行GLP 追加的或/和补充的安全药理学研究应尽可能的遵循GLP oQT间期试验
一般药理学
•2005年发布：
•《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》
合理性”
急性毒性试验
•动物种属
啮齿类与非啮齿类对药物的敏感性明显不同 研究证实非啮齿类与人体的相关性一般更好
从代谢的角度考虑，非啮齿类可能为更敏感动物，且从反映
药品安全性特点角度考虑非啮齿类可能更敏感
国外在急性毒性试验前往往已完成了非啮齿类动物数日（3-
5日）重复给药的剂量探索试验。即已反映了非啮齿类的急 性毒性。而从我国实际情况来看，还有些差距
关于一般药理、急性毒性和长期毒性研
较大，可达2.44 ~ 8.38倍
o从依达拉奉和阿德福韦酯的研究结果可以
得出类似结论
急性毒性试验
•昆明种小鼠中依达拉奉与阿德福韦酯不同给药途径的LD50值
给药途径 静脉注射（n = 68） 腹腔注射（n =26） 经口给药（n = 24） 腹腔注射（n = 25） 经口给药（n = 25） 范围（mg/kg） 依达拉奉 321 - 730 492 - 1074 894 - 2550 阿德福韦酯 195 - 1278 704 – 5000 倍数 2.27 2.18 2.85 6.55 7.10
王庆利 胡晓敏
药审中心药理毒理学部
一般药理学
•研究目的
通过一般药理学的研究，确定药物非期望药
效的性质，它可能关系到人的安全性；评价
药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不
良药物作用和/或病理生理作用；研究所观察
到的和/或推测的不良药物作用机制。
一般药理学
•意义
与药效、毒理作用的关系-药物临床前研究是一
o是后续重复给药毒理试验剂量选择的参考
o获得一些生物利用度的信息 o试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的症
状，为临床毒副反应监测提供参考
急性毒性试验
• 随着科学的进步，越来越多的新药研发机构和管理当
局意识到了经典的急性毒性试验存在的局限性
提供的信息不足以支持长毒试验的剂量选择
从生物学的角度看，LD50没有恒定的数值
•非临床研究
Nonclinical Study oNonclinical Efficacy Study oNonclinical Safety Study
•前临床研究（
×）
一般药理学
•一般药理学
第六章化学毒物的一般毒性作用ppt课件
Toxicology
三、急性毒性试验设计
对于和人类生活密切接触的化学物如新的食品、 药品、农药、化妆品、工业毒物等毒理学安全 性评价，通常是必做的试验，是评估毒性大小 的第一步工作。
总体原则和要点:包括实验动物、染毒途径、
染毒剂量、观察周期、观察指标的选择、计算 方法和评价等。
Toxicology
急性毒性： 亚急（慢）性毒性： 慢性毒性： 按接触化学毒物时间长短所进行的哺乳动物 试验以观察毒效应、评价化学毒物综合毒性的试 验即为急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒 性试验。
Toxicology
• 根据以上试验结果对化学毒物的毒性进行评 价称为一般毒性评价（evaluation for general toxicity）。
受孕的动物。 大鼠 180～240 g 小鼠 18～25 g 家兔 2～2.5 k g 豚鼠 200～250 g Beagle犬 4～6 kg 杂种犬 8～15 kg
Toxicology
3.实验动物的性别：通常要求为雌雄各半。 4.实验动物分组与数量 ：急性毒性试验所用
动物的数量根据组数和每组数量来决定。 分组必须遵循随机化原则。 5.实验动物的预检 ：大鼠、小鼠、啄鼠、 兔的检疫期为1周，犬、猴等适当地延长至 2～3周。
最常用的参数是： • 半数致死量（LD50）: • 急性毒作用带（Zac）: • LD84／LD16 的比值: • 化学毒物的剂量--反应曲线斜率:
Toxicology
(一)实验动物的选择和要求 急性毒性试验选择动物的主要原则：尽量 选择急性毒性反应与人近似的动物；易于 饲养管理、试验操作方便的动物；繁殖生 育力较强，数量较大能够保障供应；价格 较低，易于获得的动物。 寿命相对较短。
三、急性毒性试验设计
对于和人类生活密切接触的化学物如新的食品、 药品、农药、化妆品、工业毒物等毒理学安全 性评价，通常是必做的试验，是评估毒性大小 的第一步工作。
总体原则和要点:包括实验动物、染毒途径、
染毒剂量、观察周期、观察指标的选择、计算 方法和评价等。
Toxicology
急性毒性： 亚急（慢）性毒性： 慢性毒性： 按接触化学毒物时间长短所进行的哺乳动物 试验以观察毒效应、评价化学毒物综合毒性的试 验即为急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒 性试验。
Toxicology
• 根据以上试验结果对化学毒物的毒性进行评 价称为一般毒性评价（evaluation for general toxicity）。
受孕的动物。 大鼠 180～240 g 小鼠 18～25 g 家兔 2～2.5 k g 豚鼠 200～250 g Beagle犬 4～6 kg 杂种犬 8～15 kg
Toxicology
3.实验动物的性别：通常要求为雌雄各半。 4.实验动物分组与数量 ：急性毒性试验所用
动物的数量根据组数和每组数量来决定。 分组必须遵循随机化原则。 5.实验动物的预检 ：大鼠、小鼠、啄鼠、 兔的检疫期为1周，犬、猴等适当地延长至 2～3周。
最常用的参数是： • 半数致死量（LD50）: • 急性毒作用带（Zac）: • LD84／LD16 的比值: • 化学毒物的剂量--反应曲线斜率:
Toxicology
(一)实验动物的选择和要求 急性毒性试验选择动物的主要原则：尽量 选择急性毒性反应与人近似的动物；易于 饲养管理、试验操作方便的动物；繁殖生 育力较强，数量较大能够保障供应；价格 较低，易于获得的动物。 寿命相对较短。
第14章 急性毒性试验ppt课件
（2）治疗指数
治疗指数（Therapeutic index,TI）是指半数致死 量与半数有效量之比值。
TI=
半数致死量（LD50） 半数有效量（ED50）
TI 值越大 , 表示该药物在发挥其治疗作用时 所承担的风险（危险性）越小 , 一般认为 TI 大于3 的药物才可能具有实用意义。目前用于临床的药物 , 其 TI 值大多大于10。
1ogLD50。
▲ 曲线两端平坦，中间较斜。当剂量有变化时LD50附 近的死亡率变化很大，两端（LD5或 LD95附近）则 变化很小。
以 LD50来表示致死性毒效应比LD5、LD95更为灵敏精确；
LD50的误差远小于LD5或LD95；
曲线中段死亡率在50%附近的点比5%或95%附近的点 更为重要，更能代表大多数动物的反应水平，提示我们 在设计剂量分组时必须格外重视引起 50% 死亡效应的 剂量组及其邻近的剂量组。
2018/10/31 17
致死性反应是一个质反应过程
累积反应的几率与剂量呈双曲线函数（S形曲线） 关系。 累积反应的几率与剂量的对数及群体标准差呈线 性关系。
对数剂量-反应曲线的斜率揭示了剂量变化与致死反 应之间的关系，这种关系在安全性评价中有时比 LD50 更为重要，因为它可提供更为深入的内在毒性 特征，有时还能引出毒性作用机制的线索。
﹤1 1~ 50~ 500~ 5000~
﹤10 10~ 100~ 1000~ 10000~
﹤5 5~ 44~ 350~ 2180~
﹤0.05 0.05~ 0.5~ 5~ ﹥15
0.1 3 30 250 ﹥1000
表14-2 毒、剧药按LD50值的划分
小鼠LD50（mg/kg体重）
口服
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▪ 阳性对照药 ▪化药
o 1.3类：光学异构体，消旋体及另外对映体 o 2类：改变给药途径，原途径 17 2关/16于/20一o21般药4理类急性：毒性改和长变期毒酸性研根、碱基的药物，原化合物
一般药理学
•给药途径
▪与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用给药 途径时，分别采用相应的给药途径评价其作用更 合适
o剂量包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围
o如果研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量为 相似给药途径和给药时间的其它毒理试验中产生中等强 度不良反应的剂量
▪体外试验
16
关于一o般确药定理急受性毒试性和物长的期毒浓性研度—效应关系
2/16/2021
一般药理学
•对照
▪溶媒和/或辅料 o 吐温（犬）、乳糖等
2/16/2021
一般药理学试验
Safety Pharmacology Study
王庆利 胡晓敏 药审中心药理毒理学部
9
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•研究目的
▪通过一般药理学的研究，确定药物非期望药 效的性质，它可能关系到人的安全性；评价 药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不 良药物作用和/或病理生理作用；研究所观察 到的和/或推测的不良药物作用机制。
7
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•我国在制定指导原则时考虑了上述历史和现状 •与《注册管理办法》等法规保持一致，并符合传统习 惯 •与国际接轨
▪ห้องสมุดไป่ตู้外结合：一般药理学（Safety Pharmacology) ▪属于安全性研究范畴，需要遵循GLP规范
8
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
•非临床研究
▪Nonclinical Study oNonclinical Efficacy Study oNonclinical Safety Study
•前临床研究（×）
4
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•一般药理学
▪指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括 安全药理学和次要药效学研究。
内容提要
几个概念 一般药理学研究 急性毒性研究 长期毒性研究
1
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
几个概念
•主要药效学 Primary Pharmacodynamics
▪期望的与治疗目的相关的效应和作用机制
•次要药效学 Secondary Pharmacodynamics
▪非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制
2/16/2021
一般药理学
•试验材料
▪在体试验
o常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等
o动物选择应与试验方法相匹配
▪体外试验
o离体器官及组织、细胞、受体等
12
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•试验材料
▪实验动物排除了猫 ▪建议用清醒动物
o麻醉状态下，心率、血压、体温等逐渐降低 o麻醉药物影响心血管系统，如戊巴比妥钠，深度麻 醉可见QT间期延长 o计算QTC
13 2关/16于/20一o21般举药理例急性：毒性X和X长期脂毒性质研 体，显著延长麻醉犬QT间期
一般药理学
•受试物 ▪口服制剂：一般用原料 ▪外用药物和注射剂：一般用制剂 ▪受试物尽量与药效学或毒理学研究的一致 ▪受试物与临床样品相关性：工艺、处方等
14
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•样本量
▪分组及每组动物数的设定，应以能科学合
理地解释所获得的试验结果，恰当地反映
有生物学意义的作用，并符合统计学要求
为原则
▪小动物每组一般不少于10只，大动物每组
一般不少于6只
15
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•剂量
▪在体试验
o观察不良反应的剂量—反应关系，时效关系
•安全药理学 Safety Pharmacology
▪治疗范围内或以上，潜在的对生理功能的不良影响
•一般药理学 General Pharmacology
▪主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究 ▪包括次要药效学和安全药理学
2
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
几个概念
•一般毒理 General Toxicology
o安全药理学
o单次给药毒性
o重复给药毒性
o等
•特殊毒理 Special Toxicology
▪“三致”致癌致畸致突变
o遗传毒性（致突变）
o生殖毒性（致畸）
o致癌性
3
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
几个概念
•临床前研究
▪Preclinical Study oPreclinical Efficacy Study oPreclinical Safety Study
•而一般药理学出现较早，如1991日本厚生劳
动省制定一般药理学研究指南，侧重于发现
新药对器官功能不能预测的作用和其他药理
学作用 6
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•2001年的ICH制订安全药理学指导原则，即S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals，重视了对药物的安全性评价与临床 的相关意义 •当前，在新药研究领域，一般药理学的概念逐渐淡出， 被安全药理学替代。当前的内容实质基本一致
10
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•意义
▪与药效、毒理作用的关系-药物临床前研究是一 个系统工程，为长毒试验设计指标提供参考
▪一般药理学属于广泛的药理作用和安全性试验 的范围，与药效、毒理研究密切相关
▪有助于了解新药药理作用的机制
▪有利于新的药理作用的发现
11
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
•安全药理学
▪主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时， 潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物 对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。 ▪根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。
5
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•安全药理学概念最早出现于1997年ICH M3 指导原则和S6指导原则，重点发现新药的不 良反应，为新药进入临床或上市提供参考
▪对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途 径，可根据受试物的特点选择
o 1.3类：光学异构体，消旋体及另外对映体 o 2类：改变给药途径，原途径 17 2关/16于/20一o21般药4理类急性：毒性改和长变期毒酸性研根、碱基的药物，原化合物
一般药理学
•给药途径
▪与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用给药 途径时，分别采用相应的给药途径评价其作用更 合适
o剂量包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围
o如果研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量为 相似给药途径和给药时间的其它毒理试验中产生中等强 度不良反应的剂量
▪体外试验
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关于一o般确药定理急受性毒试性和物长的期毒浓性研度—效应关系
2/16/2021
一般药理学
•对照
▪溶媒和/或辅料 o 吐温（犬）、乳糖等
2/16/2021
一般药理学试验
Safety Pharmacology Study
王庆利 胡晓敏 药审中心药理毒理学部
9
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•研究目的
▪通过一般药理学的研究，确定药物非期望药 效的性质，它可能关系到人的安全性；评价 药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不 良药物作用和/或病理生理作用；研究所观察 到的和/或推测的不良药物作用机制。
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•我国在制定指导原则时考虑了上述历史和现状 •与《注册管理办法》等法规保持一致，并符合传统习 惯 •与国际接轨
▪ห้องสมุดไป่ตู้外结合：一般药理学（Safety Pharmacology) ▪属于安全性研究范畴，需要遵循GLP规范
8
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
•非临床研究
▪Nonclinical Study oNonclinical Efficacy Study oNonclinical Safety Study
•前临床研究（×）
4
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•一般药理学
▪指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括 安全药理学和次要药效学研究。
内容提要
几个概念 一般药理学研究 急性毒性研究 长期毒性研究
1
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
几个概念
•主要药效学 Primary Pharmacodynamics
▪期望的与治疗目的相关的效应和作用机制
•次要药效学 Secondary Pharmacodynamics
▪非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制
2/16/2021
一般药理学
•试验材料
▪在体试验
o常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等
o动物选择应与试验方法相匹配
▪体外试验
o离体器官及组织、细胞、受体等
12
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•试验材料
▪实验动物排除了猫 ▪建议用清醒动物
o麻醉状态下，心率、血压、体温等逐渐降低 o麻醉药物影响心血管系统，如戊巴比妥钠，深度麻 醉可见QT间期延长 o计算QTC
13 2关/16于/20一o21般举药理例急性：毒性X和X长期脂毒性质研 体，显著延长麻醉犬QT间期
一般药理学
•受试物 ▪口服制剂：一般用原料 ▪外用药物和注射剂：一般用制剂 ▪受试物尽量与药效学或毒理学研究的一致 ▪受试物与临床样品相关性：工艺、处方等
14
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•样本量
▪分组及每组动物数的设定，应以能科学合
理地解释所获得的试验结果，恰当地反映
有生物学意义的作用，并符合统计学要求
为原则
▪小动物每组一般不少于10只，大动物每组
一般不少于6只
15
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•剂量
▪在体试验
o观察不良反应的剂量—反应关系，时效关系
•安全药理学 Safety Pharmacology
▪治疗范围内或以上，潜在的对生理功能的不良影响
•一般药理学 General Pharmacology
▪主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究 ▪包括次要药效学和安全药理学
2
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
几个概念
•一般毒理 General Toxicology
o安全药理学
o单次给药毒性
o重复给药毒性
o等
•特殊毒理 Special Toxicology
▪“三致”致癌致畸致突变
o遗传毒性（致突变）
o生殖毒性（致畸）
o致癌性
3
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
几个概念
•临床前研究
▪Preclinical Study oPreclinical Efficacy Study oPreclinical Safety Study
•而一般药理学出现较早，如1991日本厚生劳
动省制定一般药理学研究指南，侧重于发现
新药对器官功能不能预测的作用和其他药理
学作用 6
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•2001年的ICH制订安全药理学指导原则，即S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals，重视了对药物的安全性评价与临床 的相关意义 •当前，在新药研究领域，一般药理学的概念逐渐淡出， 被安全药理学替代。当前的内容实质基本一致
10
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•意义
▪与药效、毒理作用的关系-药物临床前研究是一 个系统工程，为长毒试验设计指标提供参考
▪一般药理学属于广泛的药理作用和安全性试验 的范围，与药效、毒理研究密切相关
▪有助于了解新药药理作用的机制
▪有利于新的药理作用的发现
11
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
•安全药理学
▪主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时， 潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物 对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。 ▪根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。
5
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•安全药理学概念最早出现于1997年ICH M3 指导原则和S6指导原则，重点发现新药的不 良反应，为新药进入临床或上市提供参考
▪对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途 径，可根据受试物的特点选择