原料药工艺研究案例分析ppt课件
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原料药工艺研发与控制培训课件PPT(共 90张)
•
13、认识到我们的所见所闻都是假象，认识到此生都是虚幻，我们才能真正认识到佛法的真相。钱多了会压死你，你承受得了吗?带，带不走，放，放不下。时时刻刻发悲心，饶益众生为他人。
•
14、梦想总是跑在我的前面。努力追寻它们，为了那一瞬间的同步，这就是动人的生命奇迹。
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15、懒惰不会让你一下子跌倒，但会在不知不觉中减少你的收获;勤奋也不会让你一夜成功，但会在不知不觉中积累你的成果。人生需要挑战，更需要坚持和勤奋!
•
16、人生在世：可以缺钱，但不能缺德;可以失言，但不能失信;可以倒下，但不能跪下;可以求名，但不能盗名;可以低落，但不能堕落;可以放松，但不能放纵;可以虚荣，但不能虚伪;可以平凡，但不能平庸;可以浪漫，但不能浪荡;可以生气，但不能生事。
•
17、人生没有笔直路，当你感到迷茫、失落时，找几部这种充满正能量的电影，坐下来静静欣赏，去发现生命中真正重要的东西。
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的） 的原料应包含在注册步骤中
由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来 源（不得大于0.10%）
工艺优化—溶剂、试剂等物料的确定
原则
提高收率，提高产品质量 易去除、易回收 绿色环保
重点考虑
贵金属的回收利用 溶剂的回收套用 母液的回收套用
原料药工艺验证PPT课件
验证方案构成要素：
6.厂房 a.列出工艺所要求的生产环境，如必要的话，应给出验证时生产环境 监测记录
a.所有关键控制参数、控制范围，它们的设定依据
验证方案构成要素：
列出所有在线过程试验，应包括：工序段、试验地点、使用方法。如 试验用于放行判断，应注明。
a.应制定一取样ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ案以描述工艺中取样时机。 b.方案中应包括取样地点、取样量、取样方式〔或参考程序)、标识、 怎样送给化验室。
应列出所有接受标准，包括：所有在线工序试验、工序参数及最终 结果
验证方案构成要素：
应列出所有测试日期、频率、接受标准等。 12。人员培训情况和体检情况 应列出所有参加工艺验证的人员的文件培训情况和体检情况。 这局部描述影响验证的偏差怎样被调查、评估和记录
验证报告构成要素：
对验证工作本身及相关的验证方案和背景信息进行简单的介绍 描述最终报告的准备、审核和批准的职责 对验证工作进行简单的总结；要求汇总趋势和结论。 通过表格形式将所有验证结果(数据)与方案中的接受标准进行比较，对
目录 前提要素 工艺验证方法学 验证方案构成要素 验证报告构成要素 相关工艺的验证
前提要素：
1.研发报告的重要性:研发报告或系列报告详细地对API〔药物中的活性 成分〕或中间体的历史进行描述，报告应包括所有支持现行工艺的实 验室试验的综述。
★研发报告为工艺验证提供技术参数来源。
前提要素：
工艺参数，一旦控制不到位，将对下游工艺 或产品质量有重要影响。 关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、反 响温度、PH、压力、搅拌速度、反响时间 等。〔如普卢利沙星的关键参数包括温度、 反响时间、真空度、含量等；而蛋白关键 参数主要以PH为主。〕 关键参数确实定： a.质量因素：当生产操作超过此参数，可能
化学原料药合成工艺开发及其工艺验证 ppt课件
2. 需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的
耐热性。
举例6a
3. 需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压滤、真空吸滤等分离 方式，应研究物料性质和固分离方式。
4、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过 程温度、PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。举例7
• 工业化生产的安全性考虑； • 工业化生产的环境保护考虑； • 放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究； • 生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响； • 生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响；
1. 对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属有机试剂等反应， 须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设 备突然损坏（如阀失灵、冷凝器破裂、真空泵停转）等情况。 举例6
通过GMP检查 取得 COS证书 取得 COS证书 国内上市 国内上市 国内上市 国内上市
在注册过程中 在研究过程中
国内化学原料药工艺开发的一般状况: 1. 药物研究机构主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过程速度快；缺乏 重现性、缺乏生产放大的可行性。 2. 药品生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性；缺乏合成路 线的创新、缺乏新的化工技术的应用。 3. 两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。 4. 目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力。
（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准， 和已验证的用于测试的分析方法； （十）取样方法及计划； （十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）； （十二）职能部门和职责； （十三）建议的时间进度表。
3.2.2、工艺验证方案举例 验证方案的注意点: ※工艺参数采集的有效性； ※取样的代表性和时间选择； ※分析结果的可靠性； ※关键原辅材料供应商审计； ✓需要了解生产商的企业规模、生产历史、 年产量及批次、质量控制体系等。
化学制药的工艺研究 ppt课件
d/C d tkC A C B
如：加成反应、取代反应、消除反应等
14
第二节 反应物的浓度与配料比
（3）零级反应
若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影 响的反应为零级反应，其反应速度为常数。
dC /d tk
如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。
15
第二节 反应物的浓度与配料比
（4）可逆反应
2、溶剂的极性
偶极矩（μ）、介电常数（ε）
27
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
3、溶剂的分类：
质子性溶剂：
含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合， 产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中 性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的 相互作用产生溶剂化作用。
如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物
C2H5 H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)2
H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)n
工业上，乙烯：苯＝0.4：1.0
26
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
一、溶剂
1、溶剂的作用：
传质、传热、其他 溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分 子疏密程度不同地包围着。溶质离子对溶剂分子施加特 别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用 力的结果。
C O O C 2 H 5
H 2 N
+
C 2 H 5 C O O C 2 H 5
H 2 N
O
C 6 H 5 O CN H
CO C 2 H 5
O CN H
24
第二节 反应物的浓度与配料比
4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差 异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力
如：加成反应、取代反应、消除反应等
14
第二节 反应物的浓度与配料比
（3）零级反应
若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影 响的反应为零级反应，其反应速度为常数。
dC /d tk
如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。
15
第二节 反应物的浓度与配料比
（4）可逆反应
2、溶剂的极性
偶极矩（μ）、介电常数（ε）
27
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
3、溶剂的分类：
质子性溶剂：
含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合， 产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中 性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的 相互作用产生溶剂化作用。
如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物
C2H5 H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)2
H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)n
工业上，乙烯：苯＝0.4：1.0
26
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
一、溶剂
1、溶剂的作用：
传质、传热、其他 溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分 子疏密程度不同地包围着。溶质离子对溶剂分子施加特 别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用 力的结果。
C O O C 2 H 5
H 2 N
+
C 2 H 5 C O O C 2 H 5
H 2 N
O
C 6 H 5 O CN H
CO C 2 H 5
O CN H
24
第二节 反应物的浓度与配料比
4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差 异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力
新药的原料药研究PPT课件
2021/7/23
18
三、制备目标化合物
通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出 质量符合要求的目标化合物，为产品进行结 构确证、质量控制等药学方面的研究，以及 药理毒理研究和临床研究提供合格的样品。
2021/7/23
19
起始原料: 起始原料是指稳定的、批量生 产的化合物，其质量应是可控的。
中间体：在原料药化学合成中产生的、需 要进一步的结构改造才能生成原料药的化 合物。
安全性、有效性、稳定性、可控性及临床使 用顺应性。
2021/7/23
2
新药研 发
研：研究。确定候选药物
靶标的确立 模型的建立 先导化合物的发现
先导化合物的优化
发：开发。确定药物以后的工作。
2021/7/23
3
临床前 IND
1）药学研究 2）药理毒理研究
工艺研究（药物合成、提取、制剂）
质量标准
如叠氮乙氧基乙酰醋酸乙酯（I）采用薄层色谱法 [硅胶H板、展 开剂为石油醚-乙腈（1：4），主斑点Rf值约为0.50] 或熔点（136142℃）进行主要中间体的质量控制。
2021/7/23
22
6.三废处理
在原料药合成过程中的“三废”处理应符合国家对环境保护的要求 。因此在合成工艺中尽量避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，并应 结合生产工艺制订出合理的“三废”处理的方案。
方法C：
本法合成步骤短，起始原料易得。产品质量符合要求。 综合上述情况，本品选择方法C作为合成工艺，以××为起始原料， 经过4步反应得到×××，总收率约为25%，含量为98.5%以上。
也可根据药物结构或在查阅文献的基础上，进一步选择相对合理或 创新路线。
有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。
原料药制备工艺研究及中试放大PPT
降低生产成本
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
01
02
03
04
化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
05
原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
02
01
03
直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
04
原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
01
02
03
04
化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
05
原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
02
01
03
直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
04
原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析培训课件
（国食药监注【2010】387号）附件 ➢ ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
5
原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
6
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
原料药生产工艺变更的技
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关 研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工 艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需 要进行调整；
➢ 动植物提取
化学合成
OH
➢ 微生物发酵
化学合成
O H3CO
N CH3
16
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
C H 2 C O O H N H 2
C l C l
C l
+
变更后工艺路线
C l H N
C l C H 2 C O O K
C l H N
C l C H 2 C O O N a
13
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实 现变更所引起风险的有效控制；
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
5
原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
6
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
原料药生产工艺变更的技
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关 研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工 艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需 要进行调整；
➢ 动植物提取
化学合成
OH
➢ 微生物发酵
化学合成
O H3CO
N CH3
16
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
C H 2 C O O H N H 2
C l C l
C l
+
变更后工艺路线
C l H N
C l C H 2 C O O K
C l H N
C l C H 2 C O O N a
13
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实 现变更所引起风险的有效控制；
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
《制药工艺学》课件
药物制剂的工艺流程与设备
药物制剂的质量控制与稳定性
药物制剂的处方设计原则与优 化方法
制药工艺技术与方法
药物提取工艺技术与方法
提取方法：根 据药物成分的 性质和特点， 选择合适的提 取方法，如煎 煮法、浸渍法、
渗漉法等。
添加标题
提取溶剂：选 择适当的溶剂，
如水、乙醇、 石油醚等，以 溶解药物成分。
次数
提取时间：根据药物成分的 性质和含量确定合适的提取
时间
药物分离纯化工艺原理
常用分离方法：沉淀法、萃 取法、结晶法、膜分离法等
分离纯化目的：去除杂质， 提高药物纯度
工艺流程：原料药→预处理 →分离纯化→精制→干燥→
产品
注意事项：选择合适的分离 方法，控制操作条件，保证
产品质量
药物制剂工艺原理
药物制剂的基本概念与分类
案例二：西药制剂工艺案例分析与实践操作
案例背景：介绍案例的来源、目的和意义
案例描述：详细描述案例的具体内容，包括药物名称、剂型、处方组成、生产工艺流程等
实践操作：介绍如何进行实验操作，包括实验步骤、实验结果分析和实验结论等 案例总结：对案例进行总结，提炼出其中的关键知识点和注意事项 案例拓展：介绍与案例相关的其他知识点和实际应用情况
案例三：生物制品分离纯化工艺案例分析与实践操作
案例描述：详细阐述生物制 品分离纯化工艺的基本原理、 操作流程和技术要点
实践操作：通过具体实验操 作演示生物制品分离纯化工
艺的实际应用
案例背景：介绍生物制品分 离纯化工艺的重要性和应用 领域
案例总结：总结生物制品分 离纯化工艺的优缺点、注意
事项和未来发展趋势
本
制药工艺学的 研究对象：原 料药、制剂、
最新原料药制备工艺研究及中试放大ppt课件
引言
❖ 药品研发现状 ❖ 我国药品注册较为普遍的现象 ❖ 已有国家药品标准的审评思路
三、中间体质量控制的研究
❖ 关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。
❖ 一般中间体，质量要求相对简单。 ❖ 新结构的中间体，需进行结构确证，质
量研究。
四、工艺的优化与放大
❖ 中试规模的工艺是连接实验室研究和工 业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。
母液回收 副产物的利用或处理
三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求
4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。
变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。
这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。
4.5.1 晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。
❖ 药品研发现状 ❖ 我国药品注册较为普遍的现象 ❖ 已有国家药品标准的审评思路
三、中间体质量控制的研究
❖ 关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。
❖ 一般中间体，质量要求相对简单。 ❖ 新结构的中间体，需进行结构确证，质
量研究。
四、工艺的优化与放大
❖ 中试规模的工艺是连接实验室研究和工 业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。
母液回收 副产物的利用或处理
三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求
4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。
变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。
这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。
4.5.1 晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。
原料药工艺研究案例分析ppt课件
15
参数控制超出设定ห้องสมุดไป่ตู้度的问题
• 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
• 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
问题：用作方法学研究最好是粗品。
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
3
生产工艺研究目标
• 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质 量标准的规模化生产工艺
• 提供符合要求的原料药（API) • 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的
来源、结构、性质，及其纯化和质控方法 的合理性 • 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质 注意：中间体杂质提前控制，少发补
9
如何确定起始原料的质控限度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱 的影响可以为制定起始原料的质量标准提 供有力的支持。具体方法可以采用起始原 料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂 质加入后续反应，然后考察终产品的杂质 谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终 产品的纯化过程，有时候对起始原料质控 标准控制的过分严格可能是不必要的。
参数控制超出设定ห้องสมุดไป่ตู้度的问题
• 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
• 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
问题：用作方法学研究最好是粗品。
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
3
生产工艺研究目标
• 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质 量标准的规模化生产工艺
• 提供符合要求的原料药（API) • 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的
来源、结构、性质，及其纯化和质控方法 的合理性 • 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质 注意：中间体杂质提前控制，少发补
9
如何确定起始原料的质控限度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱 的影响可以为制定起始原料的质量标准提 供有力的支持。具体方法可以采用起始原 料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂 质加入后续反应，然后考察终产品的杂质 谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终 产品的纯化过程，有时候对起始原料质控 标准控制的过分严格可能是不必要的。
原料药工艺研发与控制PPT
质量风险与应对措施
质量风险1：批次间质量不稳定 应对措施：加强质量管理体系建设， 实施严格的质量控制标准，确保每批
产品质施：建立完善的杂质控制体系， 加强杂质检测与分析，严格控制原料 药中的杂质含量。
质量风险3：产品有效期短
应对措施：加强稳定性研究，优化包 装和储存条件，确保原料药在有效期 内保持稳定。
03
技术难题3
连续化生产与优化
05
02
解决方案
采用先进的反应监控技术，实时监测反应进 程，确保反应条件稳定，提高产品质量。
04
解决方案
采用高效分离技术，如色谱分离、膜 分离等，结合先进的提纯工艺，实现 高纯度产品的制备。
06
解决方案
通过工艺流程优化和自动化控制，实现连续化 生产，提高生产效率，降低能耗和物耗。
提高生产效率
优化原料药工艺可以显著提高生产效 率，降低生产成本，为企业带来更大 的经济效益。
原料药工艺研发的历史与发展
1 2
历史回顾
原料药工艺的研发历史可以追溯到20世纪初，随 着科技的不断进步，原料药工艺经历了多次变革 和创新。
发展趋势
随着环保要求的提高和技术的不断进步，原料药 工艺正朝着绿色化、智能化、高效化的方向发展。
原料药工艺研发与控制
目录
• 原料药工艺研发概述 • 原料药工艺研发流程 • 原料药质量控制 • 原料药生产过程控制 • 原料药工艺研发与控制挑战与解决方案 • 原料药工艺研发与控制案例研究
01 原料药工艺研发概述
原料药工艺的定义与分类
原料药工艺定义
原料药工艺是指通过一系列化学反应 和分离纯化技术，将原料转化为符合 质量标准的药物的过程。
数据记录与整理
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析课件
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要 求
（3）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂质（包括有关 物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是 否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究；
（4）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作，有目的的控 制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要 求
起始原料选择-4 合理确定起始原料的质控限度
➢考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱的影响可以为制定其质量标准 提供有力支持；
➢可以采用起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质加入后续反应， 然后考察终产品的杂质谱。
➢起始原料的质控限度应合理。由于后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化
需重点论证起始原料选择的合理性
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要 求
关键质量属性（CQAs）
➢原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的属性或 特性，
➢当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可将其指定为关键 质量属性
➢常被指定的CQAs
手性纯度 各特定杂质和非特定杂质 晶型、粒度
三、技术要 求
起始原料选择-2 起始原料选择的基本原则：
➢通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件的改变对原料药 质量的潜在影响较小。
➢生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的杂质有更多的机 会由精制操作中被除去。
➢工艺路线越短，由起始原料中引入的杂质的风险越高。 ➢从起始原料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便了解杂质在工艺
三、技术要 求
（3）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂质（包括有关 物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是 否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究；
（4）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作，有目的的控 制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要 求
起始原料选择-4 合理确定起始原料的质控限度
➢考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱的影响可以为制定其质量标准 提供有力支持；
➢可以采用起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质加入后续反应， 然后考察终产品的杂质谱。
➢起始原料的质控限度应合理。由于后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化
需重点论证起始原料选择的合理性
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要 求
关键质量属性（CQAs）
➢原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的属性或 特性，
➢当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可将其指定为关键 质量属性
➢常被指定的CQAs
手性纯度 各特定杂质和非特定杂质 晶型、粒度
三、技术要 求
起始原料选择-2 起始原料选择的基本原则：
➢通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件的改变对原料药 质量的潜在影响较小。
➢生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的杂质有更多的机 会由精制操作中被除去。
➢工艺路线越短，由起始原料中引入的杂质的风险越高。 ➢从起始原料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便了解杂质在工艺
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问题：用作方法学研究最好是粗品。
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
22
主要杂质的归属
• 有苯环的位置异构体引入的杂质-氟西汀的 间位异构体
• 与苯环亲核取代相关的反应副产物 • 与起始原料制备工艺相关的杂质
23
与工艺路线相关的杂质
• 不同工艺路线会产生不同的杂质，对杂质 进行编号，针对性的对杂质进行归属。
• 不同合成路线API的杂质谱是不一致的 • 起始原料精制对终产品杂质会有很大影响
13
关键工艺参数范围的确定
• 实验室阶段进行的关键工艺参数范围确定
14
工艺放大相关的问题
• 工艺放大不是反应容量简单几何放大 • 由于生产批量的放大，通常会带来一下几
个方面的问题 参数控制超出设定限度 物料浓度和反应条件不均匀 操作时间延长
• 工艺放大会造成产品质量的变化，导致临 床试验样品和大生产产品的质量差异
• 原料药生产企业倾向于采用更短的生产工艺，采 用更复杂的化工中间体作为起始原料
• 起始原料的工艺、质控信息缺失，起始原料质量 对后续工艺和终产品质量的影响未知。
• 起始原料的来源和工艺变更对终产品质量可能造 成的负面影响不能确定。
6
起始原料选的和质控基本考虑
• 当起始原料的质量发生潜在变化时，不应 对API造成负面影响
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
3
生产工艺研究目标
• 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质 量标准的规模化生产工艺
• 提供符合要求的原料药（API) • 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的
20
综合案例：生产工艺对API杂质谱的影响 • 举例：起始原料有7种合成工艺，不同合成
工艺对产品质量的影响 注意：有些杂质紫外相应高不一定含量大
（确定杂质结构的重要性） 提到钯碳检测的问题
21
• 推测和确认主要杂质的结构有助于建立适 当的杂质检查方法，有些杂质在流动相中 不稳定，采用其他方法检测。
16
搅拌不均匀导致的副反应
• 由于批量大方导致搅拌的均匀性不能在短 时间内完成，反应底物或者实际的局部浓 度过高或过热都会导致副反应的发生。
17
操作时间延长的问题
• 与实验室的小试工艺相比，放大生产批量 时，工艺操作时间通常都会延长
• 对于多数反应而言，反应时间的延长意味 着副产物的增加
18
降低工艺杂质
24
结语
• 工艺开发过程也是对工艺的理解逐步深入 的过程
• 工艺研发的目的不仅仅是制备合格的原料 药，同时还要建立稳定地生产工艺和可靠 质量控制体系（实验室工艺很难完成）
• 对工艺过程的深刻理解是建立有效地质量 控制体系的基础
25
• 通常优化工艺来减低杂质水平，比进行杂 质的安全性评估容易
• 两条途径降低杂质 减少杂质生成 提高分离纯化方法的选择性
19
对杂质结构进行确证对于降低杂质水平具有重要意义
举例一个反应，通过对中间体杂质水平进行 质控，分析可能产生的杂质，然后通过采 取一定措施使杂质能够生成目标中间体 （了解杂质来源的重要性）
1.02
1.69
11
问题：起始原料中杂质含量问题（杂质的限 度问题）
12
关键工艺步骤和工艺参数的界定问题
• 关键质量属性：如杂质谱、粒度、晶形 • 关键工艺：影响关键质量属性的工艺 • 关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围
问题：用关键质量属性跟关键工艺相关联， 确定关键工艺参数（不同溶出度曲线做例 证，某种晶形溶出度效果好，晶形即为关 键质量属性）
15
参数控制超出设定限度的问题
• 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
• 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
生产工艺 应关注问题： 实验室批次对工艺了解只有30~40%，所以尽
量把批次放大。
4
存在的主要问题 起始原料的控制问题 关键工艺步骤的参数的界定问题 工艺放大和验证相关的问题 降低工艺杂质的相关问题
5
• 关注问题：起始原料太靠前，前期工艺不受GMP 控制，有失控危险
• 目前普遍存在起始原料质量控制项目太少，大部 分只有性状、熔点、HPLC法控制纯度（无方法 学验证）
来源、结构、性质，及其纯化和质控方法 的合理性 • 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质 注意：中间体杂质提前控制，少发补
9
如何确定起始原料的质控限度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱 的影响可以为制定起始原料的质量标准提 供有力的支持。具体方法可以采用起始原 料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂 质加入后续反应，然后考察终产品的杂质 谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终 产品的纯化过程，有时候对起始原料质控 标准控制的过分严格可能是不必要的。
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工艺路线越短，由起始原在的生产工艺），是建立起始 原料质控方法的基础
考察不同质量的起始原料对后续工艺，尤 其是API杂质谱的影响
8
评价起始原料合理性的基本考虑
• 工艺杂质是质控评价的一项重要内容 • 评价需要组构成的工艺来了解工艺杂质的
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
22
主要杂质的归属
• 有苯环的位置异构体引入的杂质-氟西汀的 间位异构体
• 与苯环亲核取代相关的反应副产物 • 与起始原料制备工艺相关的杂质
23
与工艺路线相关的杂质
• 不同工艺路线会产生不同的杂质，对杂质 进行编号，针对性的对杂质进行归属。
• 不同合成路线API的杂质谱是不一致的 • 起始原料精制对终产品杂质会有很大影响
13
关键工艺参数范围的确定
• 实验室阶段进行的关键工艺参数范围确定
14
工艺放大相关的问题
• 工艺放大不是反应容量简单几何放大 • 由于生产批量的放大，通常会带来一下几
个方面的问题 参数控制超出设定限度 物料浓度和反应条件不均匀 操作时间延长
• 工艺放大会造成产品质量的变化，导致临 床试验样品和大生产产品的质量差异
• 原料药生产企业倾向于采用更短的生产工艺，采 用更复杂的化工中间体作为起始原料
• 起始原料的工艺、质控信息缺失，起始原料质量 对后续工艺和终产品质量的影响未知。
• 起始原料的来源和工艺变更对终产品质量可能造 成的负面影响不能确定。
6
起始原料选的和质控基本考虑
• 当起始原料的质量发生潜在变化时，不应 对API造成负面影响
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
3
生产工艺研究目标
• 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质 量标准的规模化生产工艺
• 提供符合要求的原料药（API) • 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的
20
综合案例：生产工艺对API杂质谱的影响 • 举例：起始原料有7种合成工艺，不同合成
工艺对产品质量的影响 注意：有些杂质紫外相应高不一定含量大
（确定杂质结构的重要性） 提到钯碳检测的问题
21
• 推测和确认主要杂质的结构有助于建立适 当的杂质检查方法，有些杂质在流动相中 不稳定，采用其他方法检测。
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搅拌不均匀导致的副反应
• 由于批量大方导致搅拌的均匀性不能在短 时间内完成，反应底物或者实际的局部浓 度过高或过热都会导致副反应的发生。
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操作时间延长的问题
• 与实验室的小试工艺相比，放大生产批量 时，工艺操作时间通常都会延长
• 对于多数反应而言，反应时间的延长意味 着副产物的增加
18
降低工艺杂质
24
结语
• 工艺开发过程也是对工艺的理解逐步深入 的过程
• 工艺研发的目的不仅仅是制备合格的原料 药，同时还要建立稳定地生产工艺和可靠 质量控制体系（实验室工艺很难完成）
• 对工艺过程的深刻理解是建立有效地质量 控制体系的基础
25
• 通常优化工艺来减低杂质水平，比进行杂 质的安全性评估容易
• 两条途径降低杂质 减少杂质生成 提高分离纯化方法的选择性
19
对杂质结构进行确证对于降低杂质水平具有重要意义
举例一个反应，通过对中间体杂质水平进行 质控，分析可能产生的杂质，然后通过采 取一定措施使杂质能够生成目标中间体 （了解杂质来源的重要性）
1.02
1.69
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问题：起始原料中杂质含量问题（杂质的限 度问题）
12
关键工艺步骤和工艺参数的界定问题
• 关键质量属性：如杂质谱、粒度、晶形 • 关键工艺：影响关键质量属性的工艺 • 关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围
问题：用关键质量属性跟关键工艺相关联， 确定关键工艺参数（不同溶出度曲线做例 证，某种晶形溶出度效果好，晶形即为关 键质量属性）
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参数控制超出设定限度的问题
• 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
• 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
生产工艺 应关注问题： 实验室批次对工艺了解只有30~40%，所以尽
量把批次放大。
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存在的主要问题 起始原料的控制问题 关键工艺步骤的参数的界定问题 工艺放大和验证相关的问题 降低工艺杂质的相关问题
5
• 关注问题：起始原料太靠前，前期工艺不受GMP 控制，有失控危险
• 目前普遍存在起始原料质量控制项目太少，大部 分只有性状、熔点、HPLC法控制纯度（无方法 学验证）
来源、结构、性质，及其纯化和质控方法 的合理性 • 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质 注意：中间体杂质提前控制，少发补
9
如何确定起始原料的质控限度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱 的影响可以为制定起始原料的质量标准提 供有力的支持。具体方法可以采用起始原 料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂 质加入后续反应，然后考察终产品的杂质 谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终 产品的纯化过程，有时候对起始原料质控 标准控制的过分严格可能是不必要的。
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工艺路线越短，由起始原在的生产工艺），是建立起始 原料质控方法的基础
考察不同质量的起始原料对后续工艺，尤 其是API杂质谱的影响
8
评价起始原料合理性的基本考虑
• 工艺杂质是质控评价的一项重要内容 • 评价需要组构成的工艺来了解工艺杂质的