肿瘤学课件：肿瘤免疫上

肿瘤生物学肿瘤免疫（上）肿瘤生物学：肿瘤免疫（上）该文档是极速PDF 编辑器生成，如果想去掉该提示,请访问并下载：/人民卫生出版社Chapter 8民社(2012-03出版)第十七章p I mmunobiology of Monocytes/Macrophages in Hepatocellular Carcinoma 2肿瘤免疫epatoce u a Ca c o a3为什么要研究肿瘤免疫？——肿瘤免疫研究的必要性4肿瘤组织中存在大量的免疫细胞癌巢交接交接癌旁癌巢癌旁5巨噬细胞T淋巴细胞B7-H1+Mφ 抑制T 细胞抗肿瘤免疫应答T细胞T细胞+B7-H1+MφT细胞+B7-H1+Mφ +B7-H1阻断T细胞B1B1阻断T细胞+B7-H1+Mφ +同型抗体φKuang DM et al. J Exp Med 20096可见：肿瘤组织中同时存在“抗肿瘤”和“促肿瘤”两种的“”“”免疫细胞；“促肿瘤”的免疫细胞能够有效削弱“抗肿瘤”免疫细胞的生物学功能；肿瘤免疫研究的的肿瘤免疫研究的目的：恢复患者的“抗肿瘤”免疫应，肿，最者答，削弱“促肿瘤”的免疫反应，最终利用患者的免疫系统进行肿瘤生物学治疗。

7主要内容：•免疫学基本理论简述：免疫学基本理论简述免疫系统、免疫细胞、重要的免疫分子、重要的免疫细胞等•肿瘤免疫的基础：是否存在肿瘤免疫？肿瘤抗原种类是存在肿瘤免疫肿瘤抗原种类•抗肿瘤免疫应答：主要成分、理论基础•肿瘤免疫逃逸：肿瘤免疫逃逸主要策略、对肿瘤治疗的影响8免疫学基本理论简述免疫系统中枢免疫器官、外周免疫器官、造血干细胞、免疫细胞重要的免疫分子分化簇、细胞因子、抗原抗体、主要组织相容性复合物重要的免疫细胞有固有免疫细胞、T/B淋巴细胞、NK细胞免疫应答抗原加工、递呈与识别抗原加工递呈与识别免疫调控调节性T细胞、共抑制分子B7-H19免疫系统免疫系统：是人和高等动物体内识别自我和危险信号从而执行免疫功能的系统。

免疫系统由多种免疫器官、免疫细胞和独立于血管体系之外的各级淋巴管道组成。

免疫器官按其功能不同，可分为两类：中枢免疫器官，主要包括胸腺和骨髓，多能造血干细胞也在主要包括胸腺和骨髓多能造血干细胞也在这个区域产生，并发育、成熟为免疫细胞。

外周免疫器官，包括淋巴结、脾和黏膜相关免疫系统，成熟的免疫细胞定居在这些部位，并在此执行功能。

的免疫细胞定居在这些部位并在此执行功能1011造血干细胞干细胞：指具有自我更新、高度增殖及多分化潜能的细胞，它能产生表型和基因型完全相同的子代细胞，是机体其他细胞的起源细胞。

根据其分化潜能可分为全能干细胞（受精卵或胚胎干细胞）和多功能干细胞（造血干细胞或神经干细胞等）两类。

造血干细胞（haematopoietic stem cell，HSC）：是具有高度自我更新能力和多能分化潜能的造血前体细胞（precersor）。

造血干细胞的特征：（1）自我更新能力；（2）多向分化能力；（3）静止性；（4）不均一性。

12造血的基本过程13免疫细胞免疫细胞：指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞。

指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞主要分类（1）依前体来源细胞分类髓系细胞：单核/巨噬细胞（monocyte/macrophage）、树突状细胞（dendritic cell，DC）淋系细胞：T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞（2）按照反应特异性分类固有免疫细胞：单核/巨噬细胞、DC、自然杀伤（NK）细胞有免胞单噬胞自（）胞适应性免疫细胞：T、B淋巴细胞14分化决定簇（cluster of differentiation，CD）位于细胞表面的一类与细胞分化密切相关的蛋白（分化抗原）。

位细胞表的类与细胞分化密切相关的蛋白（分化抗原）例如：CD14—单核细胞（巨噬细胞或树突状细胞低表达或不表达）淋细（若，杀伤性细；若，辅助细）CD3—T淋巴细胞（若CD8+，杀伤性T细胞；若CD4+，T辅助细胞）CD56—NK细胞（若CD3+，称为NKT细胞）称为浆细胞）CD19—B淋巴细胞（若CD38hiCD138+，称为浆细胞）15细胞因子（cytokine）指由免疫细胞或部分非免疫细胞（内皮、成纤维细胞）经刺激而合成、分泌的一类具广泛生物学活性的小分子蛋白质。

例如：1、白细胞介素（interleukin，IL）：多来源于白细胞；2、干扰素（interferon，IFN）：可干扰病毒复制；干扰素（interferon IFN）3、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）：直接杀肿瘤；16抗原（antigen，Ag）抗原（antigen Ag）指诱导免疫应答的物质，包括蛋白质、糖、脂类。

一个抗原分子可含有若干个相同的或不同的对其能产生独特抗体或细胞应答的抗原决定簇。

抗体（antibody，Ab）抗体（b d Ab）指由B细胞产生，并以高特异性和亲和力结合抗原的糖蛋白。

抗体单位：两对完全相同的轻链和重链——通过共价二硫键和通过非共价相互作用结合在一起。

这些分子能被蛋白酶裂解产生两个Fab片段（与抗原结合部分）和一个Fc片段（担负效应分子功能如补体活化的部分）。

17Fab抗体单位：两对完全相同的轻链和重链——通过共价二硫键通过共价二和通过非共价相互作用结合在起。

这些分子能被蛋白酶裂一起。

这些分子能被蛋白酶裂解产生两个Fab片段（与抗原）和一个Fc结合部分）和个片段（担负效应分子功能）。

Fc18主要组织相容性抗原：代表个体特异性的抗原，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原。

主要组织相容性复合物（MHC）：某一染色体上编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群，与免疫应答、免疫织相容性抗原的组紧密连锁的基因群与免疫应答免疫调节和移植排斥等有关。

MHC主要功能是加工好的异常或外源性抗原呈递至MHC主要功能是加工好的“异常”或“外源性”抗原呈递至细胞表面，供效应免疫细胞识别。

19MHCⅠ类分子的分布和功能：Ⅰ类分子分布于几乎所有有核细胞表面；Ⅰ类分子主要参与内源性抗原的递呈。

MHCⅡ类分子的分布和功能：Ⅱ类分子的分布比较局限，主要表达于B淋巴细胞单核巨噬细胞和树突状细胞等抗原递要表达于B淋巴细胞、单核－巨噬细胞和树突状细胞等抗原递呈细胞上；Ⅱ类分子主要参与外源性抗原的递呈。

20MHC分子递呈抗原肽段21重要的免疫细胞（1）22单核/巨噬细胞（monocyte/macrophage）单核/噬细（y /p g ）来源与分化：髓样干细胞受某些因子（M CSF及单核生长因髓样干细胞受某些因子（M-CSF及单核生长因子）作用下发育为前单核细胞，前单核细胞在单核诱导因子的刺激下发育为单核细胞单核细胞进入血流后停留数子的刺激下发育为单核细胞，单核细胞进入血流后停留数小时或数天，随即移行至全身各组织器官内，发育成巨噬细胞细胞。

部位细胞名称骨髓干细胞→单核母细胞→前单核细胞→进入血液血液单核细胞→进入组织组织组织细胞（结缔组织）、库普弗（Kupffer ）细胞（肝）、肺泡巨噬细胞、腹腔和胸腔巨噬细胞、游走及固定巨噬细胞（淋巴结、脾和骨髓）、破骨细胞（骨）、小胶质细胞（神经组织）朗格汉斯细胞（皮（23肤）、滑膜A型细胞（关节）+肝癌中存在大量巨噬细胞（CD68）癌旁Kupffer cell 固有巨噬细胞癌巢募集巨噬细胞边缘none/few moderate strong241、免疫防御功能:(1)非特异性吞噬.()非特异性吞噬(2)在抗体等及淋巴因子的辅助下,增强其吞噬杀伤功能，产生炎症反应生炎症反应。

2免疫自稳功能:2、免疫自稳功能:可吞噬消化清除衰老细胞及凋亡细胞,维持内环境稳定。

不产生炎症反应3、免疫监视功能:3免疫监视功能(1)吞噬肿瘤细胞(2)通过抗体依赖的细胞杀伤机制杀伤肿瘤细胞(3)分泌TNF-α等间接杀伤肿瘤细胞(4)产生活性氧、活性氮等杀伤或抑制肿瘤生长4、参与促进炎症反应:感染部位细胞产生的多种趋化因子募集巨噬细胞至感染部位并被活化，活化的巨噬细胞分泌IL-1β、TNF-α等细胞因子参与促进炎症反应。

5、提呈抗原功能:是专职抗原提呈细胞，参与摄取处理及提呈抗原，启动免疫应答。

是专职抗原提呈细胞参与摄取处理及提呈抗原启动免疫应答树突状细胞（dendritic cell）（树突状细胞是由美国学者Steinman于1973年发现的，是目前所知的功能最强的抗原提呈细胞，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。

树突状细胞（Dendritic cells,DC）是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells,APC)，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原未成熟DC具有较强的迁移能力成熟DC能有效激活初始型T细胞处，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始型T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。

2011年10月3日・他在“树状细胞及其在适应性免2011年10月3日，拉尔夫斯坦曼因他在树状细胞及其在适应性免疫系统方面作用的发现”取得的成就，获得2011年诺贝尔生理学或医学奖的1/2。

令人遗憾的是，拉尔夫·斯坦曼于9月30日（上周五）逝世。

洛克菲勒大学称：“4年前，拉尔夫·斯坦曼被诊断患有胰腺癌，他利用自己发28明的基于树突细胞的免疫疗法，延长了生命。

”树突状细胞（dendritic cell）树突状细胞（d d ll）29树突状细胞的生物学功能DC表面具有丰富的抗原递呈分子（MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ）、共刺激因子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40、CD40L等）和粘附因子（ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、LFA-1、LFA-3等），是功能强大的专职抗原递呈细胞ICAM2ICAM3LFA1LFA3等）是功能强大的（APC）。

人体内大部分DC处于非成熟状态，表达低水平的共刺激因子和粘附因子，体外激发同种混合淋巴细胞增殖反应的能力较低，但未成熟DC具有极强的抗原吞噬能力，在摄取抗原（包括体外加工）或受到某些因素刺激时即分化为成熟DC，而成熟的DC表达高水平的共刺激因子和粘附因子。

DC作为目前发现的功能最强的APC，能够诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞y y p y（cytotoxic T lymphocyte，CTL）生成。

3132重要的免疫细胞（2）33T淋巴细胞T淋巴细胞：即胸腺依赖性淋巴细胞，简称T细胞。

T淋巴细胞亚群:根据活化阶段初始效应和记忆性T细胞根据活化阶段：初始、效应和记忆性T细胞。

（1）初始T细胞：能识别抗原，但无免疫效应功能。

最终分化为效应T 细胞和记忆性T细胞。

细胞和记忆性T细胞（2）效应T细胞：表达高水平的高亲和力IL-2受体和黏附分子。