铂类抗肿瘤药物研究进展

铂类金属抗癌药物的研究进展前言自1967年美国密执安州立大学教授 Rosenberg B .和Camp V 发现顺铂具有抗癌活性 以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。

顺铂和卡铂已成为癌症化疗 不可缺少的药物。

1995年WHO 寸上百种治癌药物进行排名， 顺铂的综合评价（疗效，市场等） 位居榜前， 列第 2 位。

另据统计， 在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化 疗方案的 70％— 80％。

顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。

在过去的 25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选， 其中的 28个化合物进 入临床研究，有 4 个化合物已获得批准进入市场，还有 2—3 个化合物将获得生产批文。

展 现了铂族抗癌药物良好的应用前景。

铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。

1996 年顺铂和卡铂已进入全世界销售 额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第 8 应和第 5 位。

1999 年卡铂又进入全球最畅销的 前 150 个非处方药行列中，列第 66 位。

其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的 应用前景。

铂类抗癌物质的发现过程事情发生在 1965年。

一天， 在美国密执根大学的实验室里， 卢森堡博士和同事一起正在 做一个关于电场对细菌影响的实验。

他们选用大肠义氏杆菌 （Eshefichia Co1i ） 作为研究对 象。

首先把它们放入一种“ C'介质的培养液中 （此培养液由NHCI2g / L , NaHPWg /L , KHP@3g /L , NaCl3g /L’MgCbO . 01g /L , Na^SOO . 026g /L 组成，鼓入压缩空气，然后在 培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以 改变的交流电源。

实验开始了。

当频率为1000周/秒的交流电加在电极两端，通 发生了怪事： 在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长， 然为正常细菌的 300倍，然而细菌的个数却没有增加。

铂类抗肿瘤药物的研发进展及市场情况摘要近年来，铂类抗肿瘤药物的临床研究进展较快，其抗肿瘤谱广，抗肿瘤活性增强，不良反应降低，已成为目前有关抗肿瘤药物研发的重要领域。

新的铂类抗肿瘤药物将从那些在临床研究中显示出低毒性、抗肿瘤谱广、与现有药物无交叉耐药性的化合物中产生。

本文就其作用机制、国内外上市开发现状、国内外销售情况及国内研究开发进展等进行综述。

关键词铂类抗肿瘤药物奥沙利铂卡铂顺铂奈达铂铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg等[1]首次发现顺铂具有抗肿瘤活性。

这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅度地飞跃。

1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。

有统计数据表明，我国所有的化疗方案中有70%～80%以铂为主或有铂类药物参加配伍[2]。

同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、洛铂等已相继推出。

铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。

现就其作用机制、国内外上市开发现状、国内外销售情况及国内研究开发进展等进行综述。

1 作用机制1.1 细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。

从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。

1.2 铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤药不同，通过大量的研究和实验，初步确定铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为4个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。

与其他抗肿瘤药一样，铂类抗肿瘤药影响DNA合成的作用是非特异性的。

奥沙利铂抗肿瘤及其耐药机制的研究进展任俊 柯重伟*（复旦大学附属上海市第五人民医院普外科，上海 200240）摘 要奥沙利铂是已被证明对结直肠肿瘤切实有效的铂类药物，并已成为该肿瘤的一线化疗方案用药，不仅如此，奥沙利铂也应用于胰腺癌及胃癌的辅助治疗。

然而，此类肿瘤患者常出现治疗失败，主要是由于这类患者存在先天性或获得性耐药。

因此，了解奥沙利铂的耐药机制对于克服这一现象并提高精准治疗水平非常重要。

全文复习目前对于奥沙利铂肿瘤耐药机制的最新研究进展，包括药物摄入、转出、DNA损伤修复、细胞死亡、自噬在调控奥沙利铂耐药中的关键作用。

关键词肿瘤；奥沙利铂；耐药；细胞死亡；自噬图分类号：R979.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）04-0003-06Research progress in tumor-related resistance mechanisms of oxaliplatinREN Jun, KE Chongwei(Department of General Surgery of the Fifth People’s Hospital affiliated to Fudan University, Shanghai 200240, China) ABSTRACT Oxaliplatin is a platinum drug that has been proven to be effective against colorectal tumors, and has become the first-line chemotherapy regimen in treatment of this tumor. Not only that, oxaliplatin is also used in the adjuvant treatment of pancreatic cancer and gastric cancer. However, treatment failure often occurs in patients with such tumors, which is mainly due to congenital or acquired drug resistance. Therefore, understanding the resistance mechanism of oxaliplatin is very important to overcome this phenomenon and improve the level of precision treatment. This paper reviews the latest research progress in the mechanism of oxaliplatin resistance, including the key role of drug intake, transfer, DNA damage repair, cell death, and autophagy in regulating oxaliplatin resistance.KEY WORDS cancer; oxaliplatin; drug resistance; cell death; autophagy铂类药物的抗肿瘤功效在20世纪60年代首次发现，并于1971年4月开始应用于肿瘤患者的治疗，1978年后顺铂迅速通过了临床试验阶段并成为肿瘤治疗的一线药物。

具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展陈飞虹，赵德明，苟少华*（东南大学化学化工学院化学生物学与制药工程系, 江苏省生物药物高技术研究重点实验室, 南京 211189）摘　要　经典铂类药物是一类潜在的免疫调节剂，通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)来参与肿瘤免疫调节。

因而可将铂类药物分子与免疫治疗药物分子或其药效团进行拼合或融合，提高协同抗肿瘤疗效。

铂(Ⅱ)药物是临床化疗最常见药物，由于其副作用和耐药性等缺点，使其临床应用受限。

铂(Ⅳ)配合物具有动力学惰性和优于铂(Ⅱ)配合物的药理作用机制受到广泛关注和研究。

本文旨在总结近年来发表的具有免疫调节功能的抗肿瘤铂配合物，通过化疗协同免疫疗法提高抗肿瘤疗效，为具有免疫功能的铂类药物的进一步研发和未来临床应用提供依据。

关键词　免疫调节药物；铂(Ⅱ)药物；铂(Ⅳ)配合物；联合用药；免疫化学疗法中图分类号 R979.1；R392 文献标志码　A文章编号　1000−5048(2024)01−0026−10doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023120201引用本文 陈飞虹，赵德明，苟少华. 具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：26 − 35.Cite this article as: CHEN Feihong, ZHAO Deming, GOU Shaohua. Research progress on the antitumor effects of platinum-based chemo-immunotherapies[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 26 − 35.Research progress on the antitumor effects of platinum-based chemo-immunotherapiesCHEN Feihong, ZHAO Deming, GOU Shaohua *Department of Chemical Biology and Pharmaceutical Engineering, School of Chemistry and Chemical Engineering, Jiangsu Province Hi-Tech Key Laboratory for Biomedical Research, Southeast University, Nanjing 211189, ChinaAbstract As potential immunomodulators, platinum-based drugs could trigger immunogenic cell death (ICD).Hence, combination of platinum-based chemotherapy and immunotherapy could have better synergistic anticancer effect. Pt(II)-based drugs are the most common chemotherapeutic agents in cancer treatment yet with limited clinical application due to their toxic side-effects and drug resistance. Pt(IV) complexes have been widely investigated in the past decades due to their kinetic inertness and unique mechanisms . This article summarizes the progress in the pharmacological activities and mechanisms of Pt(IV) antitumor complexes via introducing different immunomodulators into chemotherapeutic agents in literature over recent years and highlights the potential targets and molecular signaling pathways so as to provide some reference for further development and potential clinical application of platinum-based chemo-immunotherapeutic agents.Key words immunomodulators; platinum(II)-based drugs; platinum(IV) complexes; combined drug therapy;chemo-immunotherapyThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China （No. 21571033，No. 82173852）作为严重危害人类生命健康的一类疾病，恶性肿瘤的发病率和病死率呈上升趋势，已成为人类亟待攻克的难题。

机理开发特点优点厂商临床应用FOLFOX4 结肠癌直肠癌大肠癌不良反应耐药性解决方法市场新用途奥沙利铂(Oxaliplatin) 是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。

全称是草酸 - (反式 - L -1 ,2 - 环己二胺)合铂 ,是一个十分稳定的化合物 ,在水中溶解度为 8mg/ ml ,介于顺铂与卡铂之间。

通过构效关系、作用机制及体内外的深入研究, 发现以二氨基环己烷(dach)为载铂配体的一类铂配合物, 不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用, 而且扩大了它们的活性谱, 对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。

其中奥沙利铂在抗癌活性及毒副作用等。

在一组小鼠白血病模型中 ,其抗肿瘤活性优于顺铂 ,对耐受顺铂的白血病模型L1210/ DDP也表现出活性 ,呈现良好的研究前景。

实验研究表明 ,奥沙利铂对大肠癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株 ,包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。

由于奥沙利铂在治疗中、晚期结(直)肠癌中有很好的效果 ,而结(直)肠癌为几大死亡率最高的癌种之一 ,所以奥沙利铂的市场前景十分广阔。

作用机理：作为第一个上市的dach 铂配合物抗癌药,奥沙利铂在临床上未显示与顺铂或卡铂有交叉耐药性, 提示该药可能具有与顺铂或卡铂不同的作用机制。

研究表明, 奥沙利铂的主要靶分子亦为DNA。

与顺铂相似, 奥沙利铂与DNA形成的加合物也主要为Pt-GG 和 Pt-AG 链内交联体〔8〕。

在溶液中, 顺铂与DNA 形成加合物的比率比奥沙利铂高得多, 表明在溶液环境下二者与DNA 之间的反应性有较大差别。

但是,这种差别在细胞中却较小, 提示可能有某种细胞机制及(或)化合物促进了加合物的形成。

Legallicier 等〔 9〕发现, 与顺铂相比, 奥沙利铂具有更强的DNA 合成抑制作用。

当奥沙利铂与顺铂的浓度分别为 1 和 1.32 mol·L -1时, DNA合成分别减少了28%和15. 6%。

文章编号　1000-5269(2003)02-0209-06铂类金属抗癌药物的研究进展郭建阳1,郑念耿2(1.贵州大学化学系,贵州贵阳　550025;2.安徽全椒古何中学,安徽全椒　2395411)摘　要　铂类金属抗癌配合物的研究始于1969年,经过30多年的发展,取得了重大进展。

顺铂、卡铂的开发成功和临床应用给癌症的治疗带来了一场新的革命,几种新型的铂类抗癌药物已推出。

作者综述铂类金属抗癌药物的历史、现状、发展及其作用机理。

关键词　顺式铂配合物;反式铂配合物;抗癌药物;机理中图分类号　O614.829+6; 文献标识码　A0　前言自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B .和Ca mp V .发现顺铂具有抗癌活性以来,铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展[1]。

顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。

1995年WH O 对上百种治癌药物进行排名,顺铂的综合评价(疗效,市场等)位居榜前,列第2位。

另据统计,在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。

顺铂和卡铂所获得的成就,极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。

在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选,其中的28个化合物进入临床研究,有4个化合物已获得批准进入市场,还有2～3个化合物将获得生产批文。

展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。

1　顺式构型的铂类抗癌药物1.1　第—代铂族抗癌药物———顺铂(Cisplatin )顺铂(Cisplatin )是顺式-二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称,分子式是cis -Pt [(NH 3)2Cl 2],相对分子质量为300。

其结构式为:顺铂是最经典的无机配合物,1965年美国生理学家Rosenberg B .等在研究电磁场作用下微生物的生长情况时偶然发现其抗癌作用,Rosenber g 意识到了潜在的科学意义。

目前它已成为治疗癌症最有效的药物之一。

其特点是:抗癌作用强,抗癌活性高;与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性,有利于临床的联合用药。

洛铂临床研究进展摘要：目的探讨洛铂临床研究进展情况。

方法利用洛铂上市以来公开发表的文献，作一简要分析。

结果 LBP单药或联合用药均对食管癌显示出较好的疗效，安全耐受性好以LBP为基础的联合化疗方案在胃肠癌中的疗效和以DDP、L-OHP为基础的方案无显著性差异。

结论洛铂作为新一代铂类抗肿瘤药物,虽然洛铂具有抗癌谱较广，与顺铂比较，无完全交叉耐药，且治疗指数较高，肾毒性和胃肠道不良反应较低，与其它化疗药物相配合呈现协同效应，使用方便等特点，但是它毕竟是一个新药，其疗效、安全性均需要大样本的进一步临床验证。

关键词：洛铂，铂类抗癌药物，临床I期试验，临床II期试验，II期后临床应用情况。

SummaryObjective. Discussing progress of clinical study of Lobaplatin.Methods. Performing a brief analysis based on literatures which were published after Lobaplatin was introduced to the market.Results. Lobaplatin as a single agent or in combination with other agents has shown good effects on treatment of esophageal cancer. It’s safe ty and tolerability are evaluated to be good. Combined chemotherapy based on Lobaplatin has similar effects on esophageal cancer compared with those based on DDP or L-OHP. It is also very convenient to be combined with other chemotherapy drugs to show synergy effects. After all it is a new drug more clinical samples will be needed to evaluate its efficacy and safety.Conclusions. As a new generation of platinum anticancer drugs, Lobaplatin has a broad anticancer spectrum, no cross resistance with Cisplatin, high effects, low toxicity to kidneys and low side effects to intestines and stomach.Key words. Lobaplatin, Platinum anticancer drugs, Clinical trial Phase I, Clinical trial Phase II, Clinical application after phase II洛铂(Lobaplatin，D19466，LBP)即1，2-二氨基-环丁烷-乳酸合铂，是第3代铂类抗癌药物，由德国ASAT公司创新研发。

铂类抗癌药物作用机制研究进展摘要铂类抗癌药物是一类常用于治疗多种恶性肿瘤的化学治疗药物，其抗肿瘤作用主要是通过与DNA结合，干扰DNA合成和复制，引起癌细胞凋亡或停止分裂，达到抑制肿瘤生长和扩散的效果。

本文综述了铂类抗癌药物的药理学特点、作用机制以及与肿瘤细胞和免疫系统的相互作用，旨在为铂类抗癌药物的临床应用提供参考和指导。

关键词：铂类抗癌药物；DNA结合；抗肿瘤作用；免疫治疗AbstractPlatinum-based anticancer drugs are a type of chemotherapy drugs commonly used to treat various malignancies. Their anti-tumor effect is mainly achieved by binding to DNA, interfering with DNA synthesis andreplication, leading to apoptosis or mitotic arrest of cancer cells, and hence inhibiting tumor growth and spreading. Inthis paper, we review the pharmacological characteristics, mechanisms of action, and interaction with tumor cells and immune system of platinum-based anticancer drugs, aiming to provide reference and guidance for their clinical application.Keywords: platinum-based anticancer drugs; DNA binding; antitumor effect; immunotherapy1. 引言铂类抗癌药物是临床上常用的一类化学治疗药物，包括顺铂（cisplatin）、卡铂（carboplatin）和奥沙利铂（oxaliplatin）三种，它们具有较广泛的抗肿瘤活性，可用于多种恶性肿瘤的治疗，如卵巢癌、某些肺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌和黑色素瘤等。

铂类抗肿瘤药物及其临床研究进展
孙俊
【期刊名称】《中国药业》
【年(卷),期】2008(17)23
【摘要】铂类药物是一类细胞周期非特异性抗肿瘤药物,抗瘤谱广,DNA是其作用靶点.药物进入体内后,以水合阳离子形式与DNA等生物大分子结合形成共价键.使DNA链局部扭结或解旋,致使DNA复制、转录失败,从而造成肿瘤细胞死亡.以铂为中心的结构变化衍生出了多种新型铂类药物.该文介绍了铂类药物及其临床研究的进展.
【总页数】3页(P1-3)
【作者】孙俊
【作者单位】南京医科大学附属淮安第一医院,江苏,南京,223300
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.铂类抗肿瘤药物相关肾损伤作用机制的研究进展 [J], 闫菲菲(综述);段建春;王洁(审校)
2.铂类抗肿瘤药物的临床研究进展 [J], 王少华
3.卟啉、铂类抗肿瘤药物研究进展 [J], 张博;殷丽萍;刘森
4.具有光动力学活性的四价铂类抗肿瘤药物的研究进展 [J], 李国帅;王庆鹏;刘治芳;
李大成;韩军
5.铂类抗肿瘤药物相关的急性肾损伤机制研究进展 [J], 孙晓怡;姜玉勤;陆迅
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铂类抗肿瘤药物相关肾损伤作用机制的研究进展闫菲菲(综述);段建春;王洁(审校)【摘要】Platinum derivatives are the most widely used chemotherapeutic agents to treat solid tumors including ovarian, head and neck, and testicular germ cell tumors, lung cancer, and colorectal cancer. Two major problems exist, however, in the clinic use of platinum derivatives. One is the development of tumor resistance to the drug during therapy, leading to treatment failure. hTe other is the drug’s toxicity such as the cisplatin’s nephrotoxicity, which limits t he dose that can be admin-istered. hTis paper describes the mechanism of platinum derivatives induced kidney injury.%铂类药物是目前应用最广泛的抗肿瘤药物之一，广泛应用于卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌和结直肠癌等恶性实体瘤中，然而，其严重的不良反应以及耐药问题限制了其临床应用。

同时该类药物可引起较严重的不良反应，从而限制了铂类药物的临床应用范围。

其中，限制顺铂使用的最主要因素是肾脏毒性。

本文就不同铂类药物引起肾损伤的作用机制进行综述。

【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2015(000)009【总页数】7页(P580-586)【关键词】铂类药物;肾损伤;作用机制【作者】闫菲菲(综述);段建春;王洁(审校)【作者单位】100142北京，北京大学肿瘤医院北京大学临床肿瘤学院胸部肿瘤内一科;100142北京，北京大学肿瘤医院北京大学临床肿瘤学院胸部肿瘤内一科;100142北京，北京大学肿瘤医院北京大学临床肿瘤学院胸部肿瘤内一科【正文语种】中文铂类药物是迄今为止应用最广泛的抗肿瘤药物之一，其通过跨膜转运进入细胞，解离失去酸根负离子，作用于DNA分子，导致DNA结构改变，DNA复制转录障碍，引起细胞凋亡。