重症肌无力诊断与治疗最新进展_刘书平.pdf

· １８８·，，，ＳｔｒｏｋｅａｎｄＮｅｒｖｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓＪｕｎ２０１５Ｖｏｌ．２２Ｎｏ．３重症肌无力诊断与治疗最新进展刘书平（综述） 李承晏（审校）【中图分类号】Ｒ７４６．１ 【文献标识码】Ａ【文章编号】（ ）１００７－０４７８２０１５０３－０１８８－０５【 】／ＤＯＩ １０．３９６９ｊ．ｉｓｓｎ．１００７０４７８．２－０１５．０３．０１９重症肌无力（ｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ，ＭＧ）是一种神经肌肉接头传递障碍疾病，以骨骼肌无力、晨轻暮重、症状有波动为主要临床特点。

近年来老年 ＭＧ的发病率逐年增加，新发现的一些抗体（ａｎｔｉ－ＭｕｓＫ和ａｎｔｉ－ＬＲＰ４）能诊断原抗体检测难以诊断的 ＭＧ，新的电生理诊断方法（单纤维肌电图和双神经刺激试验）能发现常规肌电图不能发现的神经肌肉接头处突触传递障碍，新涌现的治疗药物（单抗隆抗体和粒白细胞集落刺激因子）会给 ＭＧ的治疗带来新的希望。

本文对近年来的 ＭＧ诊断与治疗进展进行了综述。

１ 概 述ＭＧ是一种获得性自身免疫性疾病，学者们过去一直认为 ＭＧ由神经肌肉突触后膜的乙酰胆碱受体（ＡｃｈＲ）病变所致，中青年女性多见，５０岁以后很少发病。

近来发现除突触膜后 ＡｃｈＲ的病变外，突触前膜受体、位于肌质网终末池的钙离子通道的兰尼碱受体等病变均可引起肌无力。

老年人群的 ＭＧ 发病率在逐渐增加，这一趋势在加拿大、意大利、日本等国家均有报道［１－３］，在英国哥伦比亚，初查ＡｃｈＲ抗体阳性的老年患者（６５岁以上）的病例数从１９８４－１９８８年 的２１．４／年／百 万 人 增 加 到 ２００４－２００８ 年 的５２．９／年／百万人［１］。

根据分类的依据的不同，ＭＧ可分为以下几种类型：根据症状所在部位可分为眼肌型（病变始终局限在眼外肌），球型（病变在后组颅神经支配的肌肉）和全身型（全身骨骼肌均受累）；根据抗体的特异性可分为抗乙酰胆碱受体抗体（ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ）阳性型，抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体（ａｎｔｉ－ＭｕｓＫ）阳性型，抗低密度脂蛋白受体相关蛋白抗体（ａｎｔｉ－ＬＲＰ４）阳性型和血清反应阴性型 ＭＧ（ｓｅｒｏｎｅｇ－ａｔｉｖｅｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ，ＳＮＭＧ）；根据发病年龄可分为儿童型（儿童期发病），早发型（５０岁之前发病）和晚发型（５０岁以后发病）；根据胸腺组织的病理学分可为胸腺炎型，胸腺瘤型，胸腺萎缩型或正常型。

２ 辅助检查２．１ 抗体检测 血清抗体检测对 ＭＧ 诊断有重要的参考价值，但抗体滴度与病情严重程度没有明显相关性。

以上 ８０％作者单位：４３００６０ 武汉大学人民医院神经内科［刘书平（硕士研究生） 李承晏（通信作者）］ＭＧ患者的血清中ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ抗体滴度明显增高，尤其是伴 胸腺瘤的 ＭＧ；眼肌型 ＭＧ和老年人 ＭＧ的ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ抗体滴度增高不明显。

５０％的眼肌型 ＭＧ和１０％－１５％的全身型ＭＧ血清ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ抗体阴性，这并不表明这部分患者体内不存在ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ 抗体，而是由于这部分患者体内 ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ抗体与受体的亲和力低，在标准溶液相检测不到［４］。

为提高ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ抗体检测的灵敏度，英国的一个研究小组 在人的胚胎肾细胞中，用聚合蛋白（一种被称为缔结蛋白的 物质）表达重组的乙酰胆碱受体亚单位，然后通过免疫荧光可发现抗体和细胞表面的成簇的乙酰胆碱受体结合，在２／３的用常规方法检测ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ抗体为阴性的 ＭＧ患者中，他们检测到了ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ抗体［５］。

但目前这种实验检测方法尚没有被商业化，不能在临床上推广使用。

另有部分患者检测不到ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ抗体的原因是体内 不存在ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ抗体，这部分患者的自身免疫过程影响的是 ＭｕＳＫ 和 ＬＲＰ４，血清 ＡｃｈＲ抗体阴性的全身型 ＭＧ患者中４０％ 有 ＭｕｓＫ 抗体，部分可以检测到 ＬＲＰ４ 抗体［６－７］。

ＭｕＳＫ和ＬＲＰ４不直接参与神经肌肉突触传递，但对神经肌肉接头处结构的成熟与稳定起重要作用。

ＭｕＳＫ 和 ＬＲＰ４均是聚集蛋白（）受体。

在神经肌肉接头的ｇｙｌｃｏｒｏｔｅｉｎａｒｉｎｐｇ发育阶段，神经末梢释放的聚集蛋白（ ）与突触后膜的Ａｇｒｉｎ低密度脂蛋白受体相关蛋白（ ）结合后刺激肌管形成４ＬＲＰ４ＡｃｈＲ 簇，这个过程涉及到 。

与受体结合ＭｕｓＫ ａｎｔｉ－ＭｕｓＫ后，阻断了 ＭｕＳＫ 与 ＬＲＰ４ 的结合，抑制 Ａｇｒｉｎ—ＬＲＰ４—ＭｕＳＫ系统功能，影响 ＡｃｈＲ 的聚集，从而影响神经肌肉接头的信号传递，而ａｎｔｉ－ＬＲＰ４与受体结合后干扰 Ａｇｒｉｎ与ＬＲＰ４的结合，阻断 Ａｇｒｉｎ诱导的 ＡｃｈＲ聚集，导致肌无力的症状［８－９］。

还有部分ＭＧ 患者既检测不到 ＡｃｈＲ抗体，也检测不到 ＭｕｓＫ抗体和ＬＲＰ４抗体，这部分患者称为ＳＮＭＧ。

因此，抗体阳性支持 ＭＧ的诊断，但抗体阴性不能排除 ＭＧ。

除了上述特异性抗体外，部分 ＭＧ患者体内还存在其他非特异性相关抗体，如抗聚集蛋白抗体（ａｎｔｉ－Ａｇｒｉｎ）、连接素抗体（ａｎｔｉ－Ｔｉｔｉｎ）、兰尼碱受体抗体（ａｎｔｉ－ＲｙＲ）等。

这些抗体虽不是 ＭＧ的特异性抗体，但检测到这些抗体也有一定的临床意义，如４０岁以下的成年人检测到ａｎｔｉ－Ｔｉｔｉｎ抗体，提示伴有胸腺瘤，６０岁以上的迟发型 ＭＧ患者ａｎｔｉ－Ｔｉｔｉｎ抗体的阳性检出率可达６０％～８０％［１０］。

２．２ 肌电图神经肌肉电生理检查是诊断 ＭＧ 最为客卒中与神经疾病２０１５年６月第２２卷第３期观、关键的检测指标。

重复电刺激（ＲＮＳ）操作简单，并可反复多次检查，对诊断突触前膜和后膜病变有特异性的定位意义。

但需注意 ＲＮＳ对不同神经和不同类型的 ＭＧ 的诊断阳性率不同，全身型（ＧＭＧ）的阳性率在８０％以上，眼肌型（ＯＭＧ）阳性率小于５０％，刺激近端神经阳性率高于刺激面神经。

单纤维肌电图（ＳＦＥＭＧ）采用特殊的单纤维针电极，测量同一神经支配的肌纤维电位间隔时间是否延长来反映神经肌肉接头处功能，对 ＲＮＳ检查阴性者，ＳＦＥＭＧ可帮助进一步诊断 ＭＧ，如果第一块肌肉颤抖值正常，继续检测第二块肌肉（通常为额肌），阳性率可以高达９９％，ＳＦＥＭＧ还能客观评价病变的严重程度和对治疗的反应。

测试肌肉多首选伸指总肌，面部肌肉的 ＳＦＥＭＧ 对诊断ＯＭＧ具有很大的参考价值［１１］，但有视神经疾病和眼外肌肌病时会出现假阳性［１２］，故诊断 ＯＭＧ 时需与其他辅助检查相结合。

最重要的是，ＳＦＥＭＧ需要检查者操作技术精准以及患者高度配合，儿童和对疼痛敏感者往往难以配合，难以广泛应用，部分医疗机构尚未开展。

鉴于ＳＦＥＭＧ 受到操作技术和条件的限制，最为常用的仍是 ＲＮＳ，但 ＲＮＳ对某些 ＭＧ患者（尤其是伴非典型症状的 ＭＧ）诊断的阳性率低，于是学者们探索了一系列方法来提高神经肌肉接头处突触传递以提高 ＲＮＳ的阳性率，近来，ＭｅｓｕｔＴｅｍｕｃｉｎ研究了双神 经 刺 激 试 验（Ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｅｐｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｔｅｓｔ，ＤＳＳＴ）对 ＲＮＳ检查阴性 ＭＧ 的诊断价值，ＤＳＳＴ 是一种在缺血的情况下进行的重复电刺激技术，结果显示 ＤＳＳＴ可以准确的区分 ＲＮＳ检查阴性 ＭＧ患者和健康人，诊断的敏感度达１００％，但由于样本量较小，试验结局仍需大样本的随机对照实验验证［１３］。

２．３ 新斯的明实验和滕喜龙试验 新斯的明试验和滕喜龙实验也是重要的辅助诊断方法，成人一次性肌肉注射甲基硫酸新斯的明１．５ｍｇ（儿童剂量酌减），１０～２０ｍｉｎ后症状明显减轻为阳性。

若效果不明显而仍怀疑 ＭＧ时，可改用腾喜龙试验，滕喜龙是短效的胆碱酯酶抑制剂，静脉注射滕喜龙后３０ｓ至１０ｍｉｎ内即可观察到肌无力症状有快速而明显的改善。

但需注意，通过这两个药理试验很容易观察到上睑下垂，吞咽困难等症状的改善，肢体无力改善则不容易观察，且ａｎｔｉ－ＭｕＳＫ阳性 ＭＧ患者对滕喜龙实验不敏感，甚至会引起严重的肌肉痉挛［１４］。

另外，这两个试验可能会出现假阳性或假阴性结果，如多发性硬化，糖尿病周围神经病的患者会呈阳性；肌无力症状严重的患者，可因神经－肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致试验结果阴性；由于不同肌群受累程度不同，药理试验时出现某些肌群已显示胆碱酯酶过量，而另一些肌群仍处于用量相对不足的状态。

因此，不能单凭药理试验确定或者排除 ＭＧ 诊断，需结合其他检查。

此外，药理试验可能会导致胆碱药物中毒症状，如心动过缓，腺体分泌增加（尤其是老年人 ＭＧ患者，腺体分泌增加可能会加重原有的吞咽困难和呼吸功能不全）［４］。

·１８９·３ 共 病人体的大部分免疫抗体由胸腺产生，ＭＧ 与胸腺关系密切，８０％的 ＭＧ 患者有胸腺异常，其中６５％ 有胸腺增生，１０％～２０％有胸腺瘤，故怀疑 ＭＧ时一定要明确胸腺有无异常，这不仅可以协助诊断，还可以指导治疗。

增生胸腺的Ｂ淋巴细胞可产生ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ抗体，ａｎｔｉ－ＡｃｈＲ抗体阳性的 ＭＧ患者常有胸腺增生或胸腺瘤，而ａｎｔｉ－ＭｕＳＫ 阳性的 ＭＧ 患者胸腺正常或者轻度受累，很少有胸腺生发中心，即使有也特别小［１５－１６］。

４０岁前发病的 ＭＧ 且血清ａｎｔｉ－Ｔｉｔｉｎ抗体阳性常提示有胸腺瘤［１０］。

ＣＴ或者 ＭＲＩ是目前检查胸腺是否有异常的重要方法［４］。

ＭＧ与其他自身免疫性疾病（如胸腺炎、甲状腺炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）共存的情况很常见。

最新研究报道了ａｎｔｉ－ＡＣｈＲ阳性的 ＭＧ 与水通道蛋白４抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（ＮＭＯＳＤ）之间的关系，ＮＭＯＳＤ好发于女性 ＭＧ患者（尤其是在儿童期或早年起病的女性），伴 ＮＭＯＳＤ 的 ＭＧ 病情发展较缓慢，胸腺切除可能是随后发展成 ＮＭＯＳＤ 的危险因素［１７－１８］。

因此，如果患者伴有视神经症状，应 检 测 水 通 道 蛋 白 ４ 抗 体 以 明 确 是 否 患 有ＮＭＯＳＤ。

ＭＧ患炎性肌病的风险比一般人群多［１９］，日本一篇９００多例 ＭＧ 的报道中，３ 例伴发心肌炎，６ 例伴发肌炎［２０］。

心肌炎往往在 ＭＧ 发病１３月～２１１月后发生，临床表现为心力衰竭和心律失常。

肌炎往往发生在 ＭＧ 之前或者同时发病，影响肢带肌和椎旁肌。

若 ＭＧ患者出现呼吸短促和运动不能耐受等症状时，特别是在 ＭＧ 临床症状加重期，临床医生除考虑 ＭＧ加重外，一定要排除心肌炎的可能，尤其是用抗 ＭＧ治疗效果不佳时。

４ 治 疗目前，ＭＧ治疗的研究大多数为回顾性，缺乏 ＲＣＴ 的临床证据，因此尚没有标准治疗方案，最好的办法是遵循个体化原则，根据患者的严重程度、症状分布、疲劳感的进展程度、年龄、合并症等选择合适的治疗方案，再依据患者对治疗的反应调整方案。