药代动力学计算软件演示郑青山解析110页PPT

药物的相互作用
多种药物同时使用可能会产生相互作用，影响药物的代谢和 排泄。
例如，某些药物可能会抑制或诱导其他药物的代谢酶，导致 药物浓度过高或过低。
05
药物代谢动力学在临床上的应用
个体化给药方案的设计
根据患者的年龄、体重、性别、生理状态等因素， 制定个体化的给药方案，确保药物剂量和用药方式 的合理性和安全性。
考虑患者的遗传因素和基因多态性对药物代谢的影 响，为不同个体提供针对性的给药方案。
监测患者的药物代谢情况，及时调整给药方案，确 保治疗效果和减少不良反应的发生。
药物疗效的预测与评估
02
01
03
通过药物代谢动力学的研究，了解药物在体内的吸收 、分布、代谢和排泄过程，预测药物疗效。
结合患者的病情和临床指标，评估药物治疗的效果， 为临床医生提供科学依据。
消除速率常数（Ke）
总结词
表示药物在体内消除的速度常数，是评价药物消除快慢的重要参数。
详细描述
消除速率常数（Ke）是药代动力学的一个参数，用于描述药物在体内消除的速度。 Ke值越大，表示药物的消除速度越快。药物的Ke值受到多种因素的影响，如代谢速 率、排泄速率等。在药代动力学模型中，Ke用于描述一级消除过程。
二室模型
定义
二室模型是指药物在体内存在两个不同的分布相，即中央室和周边室。中央室指药物进入 血液循环后迅速分布到全身各组织器官，而周边室则指药物在某些组织器官中的缓慢分布 。
特点
二室模型适用于药物在体内分布不均匀，且消除速率在不同组织器官中存在差异的情况。
应用
二室模型常用于描述药物的分布过程，以及用于计算药物的表观分布容积、清除率等药动 学参数。
药理学第三章-药物代谢动力 学ppt课件

从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间，在应用须密切观察
和控制最大作用的药物（如降血糖药）时，更应注意这一参数。
残留期是指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未 自体内完全消除的时间。此期的长短与消除速度有关。如在 此时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。一次
用药的时效曲线提供的信息可作为制定临床用药方案的参考
多数药物经代谢转化后失活，其代谢物的药理作用减弱或消失，
称灭活；
有些药物经代谢转化后，其代谢产物的药理活性与母药相当； 还有些药物本身无活性或活性较低，经代谢转化后变成有活性或
活性强的产物，称活化。
有些由无毒或毒性小的药物变成毒性代谢物，如异烟肼的乙酰 化代谢产物对肝脏有较大的毒性。
药物的生物转化酶主要是肝微粒体中的细胞色素P450酶 系，也称肝药酶。P450酶系是一个庞大的多功能酶系，它由 多种酶组成。 肝药酶的特点是专一性很低、活性和含量是不稳定的，且 个体差异大，又易受某些药物的影响。有些药物能使肝药酶的 活性增强或合成增加称为肝药酶诱导剂，可加速药物自身和其
五、药物的排泄及影响因素
药物在体内经吸收、分布、代谢后，以原形或代谢产物
经不同途径排出体外的过程称排泄（excretion）。 肾排泄 药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、
肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。 尿液pH值的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱 性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性 药物则相反。
主动转运: 即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向
高浓度一侧转运。
特点 是在转运过程中消耗能量；需要载体转运，载体对药物 有特异的选择性。因此，如果两个药物均由相同的载体转运， 则它们之间存在竞争性抑制现象，且转运能力有饱和性。如药 物自肾小管的分泌排泄过程属于主动转运。

影响药物排泄的因素
肾功能
肾排泄是药物排泄的主要途径，肾功能不全 会影响药物的排泄速度和能力。
肝功能障碍
肝脏是药物代谢的主要器官，肝功能障碍会 影响胆汁排泄。
年龄
儿童和老人的肾功能相对较弱，药物的排泄 速度较慢。
遗传因素
某些药物的排泄速度存在个体差异，与遗传 因素有关。
药物排泄的研究方法
尿液检测
通过收集尿液并测定其中的药物浓度，可以了解 药物排泄的速度和量。
胆汁检测
通过收集胆汁并测定其中的药物浓度，可以了解 胆汁排泄的情况。
皮肤排泄研究
通过皮肤分泌物的测定，可以了解某些药物通过 皮肤排泄的情况。
THANK YOU
感谢聆听
制剂因素
药物的剂型、制备工艺、辅料等 也会影响其吸收。例如，药物的 溶解度、溶出速率等会影响其在 体内的吸收。
80%
生理因素
胃肠道的pH值、胃排空速率、肠 道蠕动等生理因素也会影响药物 的吸收。此外，人体的新陈代谢 和排泄也会影响药物的吸收。
药物吸收的研究方法
动物实验
通过给动物用药，观察其体内 药物浓度的变化，从而了解药 物的吸收特性。
药物代谢动力学的重要性
指导临床合理用药
通过了解药物的代谢动力学特性，可以制定合理的 给药方案，提高治疗效果并降低不良反应的发生率 。
促进新药研发
了解药物的代谢动力学特性是新药研发的重要环节 ，有助于发现潜在的药物候选者并进行优化。
保障用药安全
通过药物代谢动力学研究，可以评估药物的疗效和 安全性，为保障用药安全提供科学依据。
生理屏障
如细胞膜、血脑屏障等生理屏障限制某些药物的 分布。
药物分布的研究方法
01

避免首关效应： 脂溶性高的药物硝酸甘油：
2、胃吸收
pH值的影响，弱酸性药物易吸收， 弱碱性药物易造成胃内积存。
3、小肠及直肠吸收 per rectum
儿童、呕吐、昏迷时采用；
50%不经过肝脏；不规则、不完全、对黏膜有刺激
作用。
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消化道外给药途径
皮内 intradermal (ID) 肌内 intramuscular (IM) 皮下 subcutaneous (SC or SQ) 静脉内 intravenous (IV) 皮肤 transdermal 吸入 Inhalation
➢ 膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平 衡时，膜两侧浓度比较：
例：某弱酸性药物 pKa=5.4
血浆 pH=7.4
分子型
[HA] 1
离子型
药物总量
（分子型+离子型）
[A-]
100
101
胃液 pH=1.4
[HA] 1
[A-] 0.0001
1.0001
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➢ 在膜两侧处于不同pH状态时，弱酸性药物被 动运转达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法
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主动转运 (active transport)
特点： 可逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）
易化扩散 (facilited diffusion)
特点：
不需要能量，有饱和性 （例：葡萄糖进入
红细胞、维生素B12通过胃粘膜）。
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主要影响药物通过细胞膜的因素
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给药途径对药物吸收的影响
静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤

校正值
内源物
药代动力学参数的计算问题 ppt课
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件
3 缓释制剂的释放速率(Kr)问题
释K放r
ka 胃肠 ke
体
部位
粘膜
液
普通制剂
缓释制剂
常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,
其吸收和消除与普通制剂是一样的.
只因是缓释剂,释放一点吸收一点.开始药少,消除少,ห้องสมุดไป่ตู้
血浓渐上升;血浓渐高,消除渐多,一面释放吸收,一面消除,
V(ka-k)
V(ka2-k)件
4 二房室模型的双峰的简化计算 二房室模型要求有较多的检测点. 其终末消除速率由尾端计算zeta(β)初值. 先用第一峰作二室拟合曲线,计算ka,α,LT初值 再算ka2,α2, LT2,F2(第二峰参数与第一峰不同)) 最后按下式进行全面非线性最小二乘方曲线拟合
[ DFk
药代动力学参数的计算问题
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1
一 药代动力学的一般计算问题
1 计算软件
国外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis…等.
数据严谨全面. 要求用户选择数学模型,并给出初值.
国内:DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1…等. 人性化高,切合实用. 根据数据特点自动选择数学模型. 首先用残差法自动计算初值. 给出3种房室3种权重,共9种计算结果及图形. 提示其中二种最佳结果,以便选用.
1.药物类似或等同内源物时,终末半衰期往往很长. 2.房室模型拟合,常为多室模型. 3.应取内源物进行24h的血浓检测,作为校正. 4.注意单纯用给药前血浓进行校正,是不妥的. 5.注意该药往往有多种代谢物质. 6.研究时应尽量多取检测点数. 7.校正后出现负值应予舍去.低于LLOQ者则应舍去

(subcutaneous injection,sc)
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3、呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂
4、经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂
15
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吸收速度与程度主要取决于药物的理 化性质、剂型、剂量和给药途径。 1）消化道吸收 (1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油 (舌下给药)以简单扩散方式被吸收。 (2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃 粘膜吸收。 (3)小肠、大肠：大多数药物在小肠被 吸收。
（四）半衰期(t1/2)
血浆血药浓度下降一半所需的时间， t1/2=0.693/K。t1/2是决定给药间隔时间的 重要依据。
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五、连续多次给药的血药浓度变化
1、连续分次给药，即每隔一定时间 (如一个t1/2)给予等量的药物时，血 药浓度波动地上升，经5个t1/2达Css. 当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药 浓度迅速达到Css.
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问题
某病人病情危急，需立即达到稳 态浓度以控制，应如何给药
加大剂量 缩短给药间隔时间 其它方法
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药物活性减弱或消失。
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• 部位：肝脏 微粒体 • 主要酶系：细胞色素P450酶系统
（cytochrome P450 enzymatic system） • 临床意义：
肝药酶诱导剂 药物相互作用 肝药酶抑制剂
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(2)催化酶：
①专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单 胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。 ②非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶 (肝药酶)。 组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶 Ⅱ(NADPH)。 功能：促进多种药物和生理代谢物的生物 转化。
吸收部位 口服 小肠粘膜 舌下 颊粘膜 直肠 直肠粘膜

• 主动转运(active transport) • 易化扩散(facilitated diffusion)
●胞裂外排（exocytosis）
药物代谢动力学
跨膜转运（Membrane Transfer）
simple diffusion
carrier-mediated
active
facilitated
1. 药物理化性质； 2. 给药途径； 3. 药物剂型； 4. 影响药物从消化道内吸收的主要因素；
药物代谢动力学
1. 药物理化性质：
●分子量； ●脂溶性； ●解离度；
问题：什么样的药物容易被吸收？
药物代谢动力学
2. 给药途径
●常见的给药方式：
静脉 、吸入 、舌下和直肠、肌内注射 、皮下注射 、 口服 、皮肤
药物代谢动力学
（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）
�定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式； 肺泡上皮细胞能吸收5 µm左右微粒， 肺泡表面积大(达200m2) ，
●适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂 ；
药物代谢动力学
（三）局部用药
●完整的皮肤吸收能力差 ； �适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏 。 �问题生活当中，还有哪些是局部给药？
药物代谢动力学
6）药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响；
�药物分子大小； �药物脂溶性； �药物解离状况；
分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。
药物代谢动力学
7）药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响
� --------------离子障 ion-trapping �大多数药物为弱酸性或弱碱性；
�原则：药物解离程度脂溶性 跨膜转运 效应。

被动转运的特点为
①不需要载体； ②不消耗能量（ATP）； ③无饱和现象； ④不同药物同时转运时无竞争性抑制现
象； ⑤当可跨膜转运的药物分子在膜两侧的
浓度相等时达到动态平衡。
药物跨膜转运主要影响因素
药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和 解离性等理化特性的影响。
溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性 。药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂 质双层结构，然后达到膜的另一侧。
被动转运
1．被动转运 指药物自生物膜浓度高的一 侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括 简单扩散(simple diffusion)和滤过(filtration)。
被动转运的作用力来源于膜两侧的药物的 浓度差势能，势能越大转运动力越大，也称 为顺浓度梯度转运或下山转运，大多数脂溶 性药物属于此种转运方式。
化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融 的特点，因此脂溶性强的药物容易跨膜转 运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。
解离性和离子障(ion trapping)现象
解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后 可生成离子型或非离子型。非离子型分子可 以自由跨膜转运，容易吸收。
离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜 转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。
胎盘屏障
胎盘屏障是指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血 窦间的屏障。所有药物均能从孕妇体内通过胎 盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。由于 胎盘屏障作用弱和新生儿血脑屏障发育尚不健 全，所以在妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有 影响的药物。
不少的药物有致畸胎的危险, 故在妊娠期应尽 量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全 。
systemic circulation binding drug
Metabolism Excretion

与血细胞结合
与血浆蛋白结合 药物与药物在血浆中或组织中可与蛋 白质结合(binding)成结合型的药物 (bound drug) 未被结合的药物称为自由型药物(free drug)
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药物与血浆蛋白结合的结果
结合后的药物分子变大不能通过毛细血 管而暂时“储存”在血液中，生理活性暂时 消失。使药物不易透过毛细血管而致转运 （分布或排泄）缓慢、从而使得药物作用的 持续时间延长。
即具有饱和性当结合率高的药物在结合部位达到饱和后如继续增加药量将导致血浆中自由型药物浓度的大增进而引起毒性反26另外与同一类蛋白结合且结合率高的不同药物先后服用或同时服用它们之间可发生竞争性排挤现象导致血浆中自由型药物的浓度巨增而使作用增强或产生毒性反应
第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics
它们分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。
非专一性酶：如肝脏微粒体混合功能酶系统，
如： 细胞色素P-450。它们能在体内转化约
200种化合物。
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细胞色素P-450的命名原则为：
以英文字根CYP开头，后面的阿拉伯字母 表示基因家族，其后的大写英文字母表示亚家族， 最后的阿拉伯字母表示某个CYP的基因号码
大多数药物属于被动转运。
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(1)特点：

不需要载体 不消耗能量 无饱和现象 无竞争性抑制 顺浓度梯度转运。
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(2)影扩散速度的因素：
①膜两侧的药物浓度差。 ②药物的理化性质： 分子量小、脂溶性大、极性小、 非解离型的药物易通过生物膜转运， 反之难跨膜转运。(离子障)
>皮下注射、口服>皮肤。

表观分布容积（Vd）的临床意义：
１、可计算产生期望的血药浓度（C）所需 的给药剂量。
２、可估计药物的分布范围： Vd大：血药浓度低～～周边室分布， Vd小：血药浓度高～～中央室分布。
３、分析体内药物排泄、蓄积情况。
（四）血浆清除率(Cl或Cltotal)： 单位时间内一定容积血浆中的药物被消
除（单位：L·h-1 ）。 血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总
（二）药物消除动力学过程
dC＝kelCn dt
式中： n＝1时为一级动力学（first-order kinetics） n＝0时为零级动力学（zero-order kinetics） Kel：消除速率常数。
１、一级动力学过程：
药物在单位时间内以恒定百分率消除，
又称恒比消除，体内药量(Ｘ)的消除速率 dX/dt与当时体内药量成正比。
Administration
immediately distributed evenly around the compartment …..
Stirrer
Excretion
Metabolism
and subjected to loss by metabolic deactivation and excretion.
Vd大的药物，主要分布于细胞内液及组织 间液（外周组织）。
Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于 血浆（血液）。
Vd不因药量（剂量）X多少而变化。
Vd的生理意义： 60 kg个体含60%体液， 6％体重是血浆. Vd = 3.6 L 仅在血浆分布； 3.6 L < Vd < 36 L 有(外周)体液分布； Vd = 36 L 均匀分布； Vd > 36 L 外周组织分布为主； Vd >100L 集中分布在特定组织、器官 或骨、脂肪。