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苯佐卡因衍生物的合成

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第 47 卷 第 2 期2018 年 2 月Vol.47 No.2Feb.2018化工技术与开发Technology & Development of Chemical Industry

苯佐卡因衍生物的合成

李文丽1，赵　杰1，崔玉洁2

（1.重庆能源职业学院石油化工检测中心，重庆 402260；2.德普顿斯医药技术有限公司，山东 济南 250000）

摘　要：以对硝基甲苯为原料，分别经氧化、酯化和还原反应合成苯佐卡因，苯佐卡因再与1-溴丁烷进行N-烷

基化反应，合成苯佐卡因衍生物4-(正丁基氨基)苯甲酸乙酯。采用FTIR、1HNMR确认其结构，并研究其反应条件。结

果表明，合成苯佐卡因衍生物4-（正丁基氨基）苯甲酸乙酯的最佳条件为：反应温度60℃，反应时间0.5h，原料的摩

尔比苯佐卡因∶1-溴丁烷=1∶4.6。

关键词：对硝基甲苯；苯佐卡因：苯佐卡因衍生物

中图分类号：O 625.41 文献标识码：A 文章编号：1671-9905(2018)02-0015-03

基金项目：重庆市教委科学技术研究项目（KJ1505501）作者简介：李文丽，讲师，研究方向为有机合成。 E-mail：shin1267@163.com收稿日期：2017-11-20苯佐卡因(benzocaine)，化学名为对氨基苯甲酸

乙酯（Ethylp-aminobenzoate）或4-氨基苯甲酸乙酯

（p-Aminobenzoic acid ethyl ester），是一种白色针状

晶体，主要用于医药、塑料和涂料等生产中，也可作

为局部麻醉药，有止痛、止痒作用[1-2]，还可作为奥索

仿、奥索卡因、普鲁卡因等的前体原料[3-4]，具有起效

迅速、对黏膜无渗透性、毒性低、不影响心血管系统

和神经系统等优点，因此得到广泛应用和研究[5]。

本文以对硝基甲苯为原料，分别经氧化、酯化和

还原反应合成苯佐卡因，苯佐卡因再与1-溴丁烷进

行烷基化反应，合成苯佐卡因衍生物4-(正丁基氨

基)苯甲酸乙酯。4-(正丁基氨基)苯甲酸乙酯是盐

酸丁卡因合成工艺中的重要中间体。对于中间体的

丁基化，目前国内主要合成工艺分两种：1）对氨基

苯甲酸乙酯与正溴丁烷在碱性条件下发生烷基化反

应，制得对丁胺基苯甲酸乙酯，但时间长、能耗高，且

副产物多，收率低[6]。2）对氨基苯甲酸与正丁醛发

生醛胺缩合，钯碳为催化剂，充氢气还原制得对丁胺

基苯甲酸，但原料较易变质，反应条件苛刻且催化剂

昂贵，生产成本高。因此，找到一种经济、高效地合

成4-(正丁基氨基)苯甲酸乙酯的方法是关键。本

文研究在三乙胺有机碱的作用下，苯佐卡因与1-溴

丁烷发生烷基化反应，合成对丁氨基苯甲酸乙酯。

反应为均相反应，且三乙胺沸点低，使得整个反应中

双丁基副产物减少，同时由于1-溴丁烷过量，使得反应更向正方向进行，避免了过多的双丁基化副产

物的生成。合成路线如下。CH3

NH2NHC4H9Na2CrO7H2SO4C2H5OHp-TSA

C2H5OHFeC4H9-BrNO2NO212NO2COOHCOOC2H5

COOC2H5COOC2H5

1　实验部分

1.1　试剂与仪器

X-4显微熔点仪 （温度计未经校正），

VECTOR-22傅立叶红外光谱仪（KBr压片），

ADVANCE AVANCE400MHz核磁共振仪。

所有试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2　苯佐卡因的合成方法

按照文献[7]的方法制备对硝基苯甲酸，产率

为80.4%，m.p.241~244℃（文献值为242℃）。按

照文献[8]的方法制备对硝基苯甲酸乙酯，产率16化工技术与开发 第 47 卷

为96.4%，m.p.56~57℃（文献值为55~56℃）。按

照文献[9]的方法制备苯佐卡因，产率为84.3%，

m.p.88~90℃（文献值为90~91℃）。

1.3　4-(正丁基氨基)苯甲酸乙酯的合成方法

将9.53 g的1-溴丁烷和1.84g的三乙胺加入

装有回流冷凝管和搅拌装置的干燥三口烧瓶中

（100mL），混合均匀，再加入2.50g的对氨基苯甲

酸乙酯（苯佐卡因），升温至58~60℃回流2h，反应

完全后停止加热，冷却后减压蒸馏，得白色固体

4-(正丁基氨基)苯甲酸乙酯2.64g，产率为78.80%，

m.p. 69~70℃。IR(cm-1，KBr压片)：3366，2953，2871，

2644，1688，1599，1533，1283，1172，1117，981，836，

766，743，确定了目标产物的结构。1HNMR(CDCl3，

400MHz，TMS)，δ：0.94~0.98(t，J=7.4Hz，3H，

CH3)，1.34~1.38(t，J=7.6Hz，CH3)，1.42~1.45(m，

2H，CH2)，1.63(s，2H，CH2)，3.15~3.18(m，2H，CH2)，

4.30~4.32(m，1H，NH)，6.57~6.60(d，J=8.9Hz，2H，

ArH)。说明反应生成了目标产物。

2　结果与讨论

2.1　反应温度对反应收率的影响

在三乙胺作用下，反应时间为0.5h，原料的摩尔

比为苯佐卡因∶1-溴丁烷=1∶4.6，改变反应温度，

考察不同反应温度对合成苯佐卡因衍生物4-(正丁

基氨基)苯甲酸乙酯产率的影响，实验结果见图1。

405060708050607080

T/℃Yield/%

图1　反应温度对产率的影响由图1可知，反应温度升高有利于产物的生成，

反应温度为60℃时，目标产物的产率最高，此温度

为反应的最佳反应温度，说明温度是该反应的关键

影响因素。该反应是放热反应，温度继续升高反应

收率反而会降低，因为温度过高会导致副反应趋势增大，使目标产物的产率降低。因此，该反应最佳温

度为60℃。

2.2　反应物摩尔比对产率的影响

在三乙胺作用下，反应温度控制在60℃，反应

时间为0.5h。改变原料的摩尔比，考察不同的原料

摩尔比对合成苯佐卡因衍生物4-(正丁基氨基)苯

甲酸乙酯产率的影响，实验结果见图2。

1:1.61:3.61:4.61:5.61:6.6556065707580

Yield/%

n(benzocaine):n(1-bromobutane)1∶1.61∶3.61∶4.61∶5.61∶6.6

图2　反应物摩尔比对产率的影响由图2可知，在其他反应参数不变的条件下，随

1-溴丁烷用量的增加，反应产率呈上升趋势；当n（苯

佐卡因）∶n（1-溴丁烷）=1∶4.6时，对丁氨基苯甲

酸乙酯收率基本稳定，再增加1-溴丁烷用量，目标

产物收率没有明显提高，且需考虑反应中过量1-溴

丁烷的后处理问题。因此，n（苯佐卡因）∶n（1-

溴丁烷）=1∶4.6为该反应最佳摩尔比。

2.3　反应时间对产率的影响

在三乙胺作用下，反应温度控制在60℃，原料

的摩尔比为苯佐卡因∶1-溴丁烷=1∶4.6，改变反

0.20.40.60.81.04550556065707580

Reaction time / hYield/%

图3　反应时间对产率的影响17第 2 期 李文丽等：苯佐卡因衍生物的合成

Synthesis of Benzocaine Derivative

LI Wenli1, ZHAO Jie1, CUI Yujie2

(1.Chongqing Energy College, Petroleum Chemical Testing Center, Chongqing 402260, China; 2. Depp Medical Technology Chemical Co. Ltd., Jinan 250000, China)

Abstract: Benzocaine derivative ethyl 4-(butylamino)benzoate was synthesized by reaction of 1-bromobutane and benzocaine. The

benzocaine was synthesized by oxidization, esterification and reducing reaction from p-nitrotoluene. The structure of the object was confirmed by FTIR，1HNMR. The synthesis conditions were also studied. The optimal process conditions of N-alkylation were as followed: reaction temperature 60℃, reaction time 0.5h, the ratio of benzocaine to 1-bromobutane was 1:4.6.Key words: p-nitrotoluene; benzocaine; benzocaine derivative应时间，考察不同反应时间对合成苯佐卡因衍生物

4-（正丁基氨基）苯甲酸乙酯产率的影响，实验结果

见图3。

由图3可知，反应时间太短反应进行得不完全，

产物的产率较低；延长反应时间有利于反应的完全

进行，目标产物的产率增加。随着反应时间的延长

副反应趋势增大，目标物产率没有再增加反而降低，

因此，反应时间为0.5h最佳。

3　结论

本文以对硝基甲苯为原料合成苯佐卡因，再以

苯佐卡因与1-溴丁烷为原料，反应生成苯佐卡因衍

生物4-(正丁基氨基)苯甲酸乙酯。通过对4-(正丁

基氨基)苯甲酸乙酯合成实验条件的研究，得到优

化条件为：反应温度60℃，反应时间0.5h，原料的摩

尔比为苯佐卡因∶1-溴丁烷=1∶4.6，为进一步合

成丁卡因奠定了一定的基础。参考文献：[1] 刘太泽，肖鉴谋，刘奉强，等.苯佐卡因合成工艺的改进[J].化工中间体，2009(9)：34-36.[2] 于丽颖.苯佐卡因的合成[J].广州化工，2012(40)：112-113.[3] 降正化.药物化学[M].北京：人民卫生出版社，1993：163-171.[4] 刘玉婷，张韩利，尹大伟.一种新型苯佐卡因衍生物的合成[J].陕西科技大学学报，2013(6)：91-94.[5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M]. 北京：化学工业出版社，2000：364.[6] 朱江华.盐酸丁卡因的合成工艺研究[D].青岛：青岛科技大学，2015.[7] 刘玉婷.有机合成化学实验[M].长春：吉林大学出版社，2006：153-154.[8] 刘太泽，肖鉴谋，刘奉强，等.微波辐射对甲苯磺酸催化合成对硝基苯甲酸乙酯[J].化学世界，2009(11)：678-680.[9] 刘太泽.苯佐卡因的合成[D].南昌：南昌大学，2010：39-41.

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20世纪药物发现史

20世纪药物发现史

20世纪药物发现史

20世纪药物化学发展

1900年Abel和Takamine利用改进的方法分离得到4g肾上腺素纯品。1901年，肾上腺素作为药品上市。1903年，Stolz等人合成得到肾上腺素。但很快发现合成品的活性是天然品活性的一半，并认识到天然品为左旋化合物，而合成品为消旋体。1908年，Flächer用酒石酸和合成的外消旋体作用后，得到纯的光学异构体，Hoechst公司将此光学异构体开发上市。

1902年，茶碱被用作利尿药。

1896年Einhorn从可卡因结构出发合成奥索卡因作为局部麻醉药。1902年Ritsert在奥索卡因的启发下制得苯佐卡因。1910年Einhorn将对氨基苯甲酸酯结构和氨基醇结构相结合，发现了普鲁卡因。从而完成由可卡因结构简化得到对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药的工作。

1904年芳香砷化合物用于临床治疗梅毒，直至50年代Fischer和Dilthey合成得到苯巴比妥为第一个5，5-不对称双取代的巴比妥类药物。1911年巴比妥获专利并上市。从此有其它关于5，5-不对称双取代巴比妥类药物的报道。

1905年在已有的抗锥虫药物羟汞甲基苯甲酸钠(Afridol violet)、锥虫蓝、锥虫红的基础上，研制合成了“无色染料”苏拉明。

1907年酒石酸锑钾用于治疗锥虫感染。1915年McDonagh发现酒石酸锑钾可用于治疗血吸虫病，1919年起在埃及及全球大规模用于治疗血吸虫病，直到发现吡喹酮以后才不再使用。

1908年安替比林上市，一直用到60年代合成得到磺胺。

1910年发现α―甘油基苯基醚具有中枢神经系统作用，其后将其用作肌肉松弛药。

1911年合成得到性质稳定的乙酰胆碱衍生物乙酰甲胆碱、卡巴胆碱、乌拉胆碱，并用作类副交感神经功能药物。

1912年Zuelzer分离纯化得到胰岛素。从吐根中分离得到吐根碱，1949年确定其结构。1952~1960年全合成得到吐根碱。

苯佐卡因的制备解析

苯佐卡因的制备解析

燕京理工学院

基础化学综合实验报告

题 目 苯佐卡因的制备

学 院 化工与材料工程学院

专业班级 应用化学1205

指导教师 顾 明 广

完成日期 2015年4月 17日

3

摘要

通用名称：苯佐卡因

英文名称：Benzocaine NA

作 用：1.紫外线吸收剂。主要用于防晒类和晒黑类化妆品，对光和空气的化学性稳定，对皮肤安全，还具有在皮肤上成膜的能力。2. 非水溶性的局部麻醉药。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。

关键词：苯佐卡因 吸收剂 麻醉药

引言

目前苯佐卡因的合成路线有如下3种：

第一条路径原料易得，操作方便，适合于实验室小量制备。第二、三条路径步骤少、产率高，尤以第二条路线效果最佳，具有实验步骤少、操作方便、产率高的优点。

一、苯佐卡因及反应中间体的物理化学性质

1、苯佐卡因的物理和化学性质：

无色斜方形结晶，无嗅无味。分子量165.19。熔点88-90℃。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。难溶于水。

4

2、对甲基乙酰苯胺的物理和化学性质：

别 名 ：N-乙酰对甲苯胺；4-乙酰氨基甲苯；4ˊ-甲基乙酰苯胺

英文名 ：N-Acetyl-4-toluidine

分子量 149.19

结构式

无色针状结晶。溶于乙醇、乙醚、乙酸乙酯、冰乙酸和热水，微溶于水、苯和粗汽油。相对密度1.212。熔点153℃。沸点307℃（升华）。

3、对乙酰氨基苯甲酸的物理和化学性质

别 名：2-乙酰基苯甲酸；邻乙酰基苯甲酸；苯乙酮-2-羧酸；

3-羟基-3-甲基-2-苯并[C]呋喃酮

英文名 ： 2-Acetylbenzoic acid

分子量 ：164.16

苯佐卡因的制备

苯佐卡因的制备

苯佐卡因的制备

摘要

本实验主要内容是以对氨基甲苯为原料制备对氨基苯甲酸乙酯。最先由对氨基甲苯与乙酸进行酰化得对甲基乙酰苯胺，产率为96.6%，后将对甲基乙酰苯胺氧化得对乙酰氨基苯甲酸，产率为59.1%。后产物水解得对氨基苯甲酸，产率为11.8%。最后对氨基苯甲酸与乙醇发生酯化反应，生成对氨基苯甲酸乙酯，产率为17.6%。最后得到产率为0.9%。

该实验是综合和设计研究型实验，把化合物的合成、组成分析、性质表征、仪器的应用有机地结合起来，使学生掌握各种类型的合成、表征和实际应用以及仪器的使用等综合实验知识和技能，为以后的毕业论文的设计和将来开展科学研究工作打好基础。

关键词: 苯佐卡因；对甲苯胺；局部麻醉剂；合成

引言

对氨基苯甲酸乙酯，别名苯唑（佐）卡因。分子式: C9H11O2N。 相对分子质量为165.19。化学结构式为：

COOC2H5NH2

熔点为91-92℃。①苯佐卡因（Benzocaine）为白色结晶性粉末，无臭，味微苦而麻；遇光渐变黄色；易溶于乙醇，乙醚或氯仿等，极微溶于水

苯佐卡因的用途 苯佐卡因临床上一般用于局部麻醉，其起效迅速，对粘膜没有渗透性，毒性低。②还可用作紫外线吸收剂。主要用于防晒类和晒黑类化妆品，对光和空气的化学性稳定，对皮肤安全，还具有在皮肤上成膜的能力。能有效地吸收U．V．B区域280-320μm 中波光线区域)的紫外线。添加量通常为4％左右。③

苯佐卡因及中间体的物理和化学性质

中间体对甲基乙酰苯胺的物理和化学性质

对甲基乙酰苯胺【N-(4-methylphenyl)- Acetamide】，分子式: C9H11NO化学结构式为：

分子质量: 149.19 ，沸点: 307℃（升华），熔点: 148-151℃。无色针状结晶。闪点168℃，相对密度1.212。 微溶于水，溶于醇；醚；乙酸乙酯；冰乙酸和热水。用途: 有机合成中间体。④

新实验药物合成实验报告

新实验药物合成实验报告

新实验药物合成实验报告

实验一 TLC铺板、干燥、活化、色谱用硅胶柱的填装

1．硅胶薄层色谱板的制备、干燥和活化

薄层色谱中的吸附剂是铺在玻璃、塑料或金属片或薄板上的较薄的、均匀的一层细粉状物质，因支持剂的种类、制备方法和选用溶剂的不同，可按吸附、分配或二者结合的方式达到分离化合物的目的。可以通过比较斑点的Rf值，或将未知样品与对照品在同一板上展开至同样高度，对样品进行初步的鉴定。还可通过比较可见斑点的大小进行半定量的判断。还可以通过光密度测量法实现定量测定。

TLC中涂布的物质与柱色谱用的吸附剂非常相似，如硅胶、氧化铝、聚酰胺等，只是它们的颗粒更细一些，一般直径为5～40μm。有些还含有石膏、淀粉等粘合剂以增强涂层与薄板的粘合力。有时里面还含有荧光指示剂(如硅酸锌等)，在254或365nm的紫外光下能显示荧光，可借此对分离的斑点进行检测。到目前为止，硅胶是最常用的薄层色谱吸附剂。

在涂布吸附剂时，用于排列和放置薄板的排列盘和具有平整表面的薄板是必需的。而涂布器也很常用，当它从玻璃板上移过时，会在板的表面均匀铺上所需厚度的吸附剂涂层。

（1）实验目的

掌握硅胶薄层色谱板的制备方法。

（2）仪器和试剂

① 玻璃板(5×10cm或10×20cm，洁净且干燥)；

② 薄层色谱用硅胶G；

③ ％羧甲基纤维素钠水溶液；

（3）实验步骤

① 把玻璃板在排列盘中依次相邻放好，置涂布器于其中一端。

② 在具塞锥形瓶中把一份硅胶G和2～3份CMC-Na溶液混合，并用力振摇30秒。

③ 把混好的糊倒入涂布器中，均匀地移动涂布器至排列盘的另一端后，移开涂布器。

④ 铺好的板静置5分钟，然后把它们面朝上移至一个水平的平面上，阴干。

⑤ 把阴干后的板在105℃的烘箱中烘30分钟。

⑥ 待板凉至室温后，置干燥器中保存。

2．色谱用硅胶柱的填装

液相柱色谱可以是液-固色谱或液一液色谱。如果固定相是吸附剂，也称为液相吸附色谱.若为离子交换物质，就称为离子交换色谱；若为非离子的聚合物，如聚苯乙烯或hadex,则称为凝胶渗透色谱、凝胶过滤色谱或分子排阻色谱。在柱中或纸上的液一液分配色谱可以进一步分为正相分配色谱(极性固定液)和反相分配色谱(固定相非极性)。