中性粒细胞减少伴发热的抗生素使用诊治指南

中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应⽤指南（2020年版）摘要充分认识粒缺伴发热患者的相关风险、诊断⽅法以及如何合理使⽤抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发⽣率和死亡风险⾄关重要。

中华医学会⾎液学分会和中国医师协会⾎液科医师分会对2016年版指南进⾏修订，形成《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应⽤指南（2020年版）》。

关于抗菌药物升、降阶梯策略以及抗菌药物调整，指南主要涉及以下内容。

抗菌药物升阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择适应症1. ⽆复杂临床表现2. 不确定有⽆耐药菌定植3. 此前⽆耐药菌感染4. 本中⼼粒缺伴发热因耐药菌导致感染罕见初始抗菌药物选择1. 抗假单胞菌头孢菌素（如头孢吡肟、头孢他啶）2. β内酰胺酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）3. 哌拉西林+阿⽶卡星抗菌药物降阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择适应证1. 复杂临床表现a2. 存在耐药菌定植3. 发⽣过耐药菌感染4. 本中⼼粒缺伴发热常见因耐药菌导致感染初始抗菌药物选择1. 碳青霉烯类单药2. 抗假单胞菌β内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类（重症患者选择β内酰胺类中的碳青霉烯类）3. 早期覆盖⾰兰阳性耐药菌（如果存在⾰兰阳性球菌风险）：糖肽类、利奈唑胺或新型抗菌药物注：a复杂临床表现包括：⾎流动⼒学不稳定、局灶性感染（如肺炎、肠炎、中⼼静脉导管相关感染）、长期和严重营养不良、并发症（出⾎、脱⽔、器官衰竭、慢性病）、⾼龄（60岁以上）抗菌药物调整建议产超⼴谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌可供选择药物头孢菌素类（头孢西丁、头孢美唑、头孢⽶诺）；氧头孢烯类（拉氧头孢、氟氧头孢）；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）；碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南、⽐阿培南）联合治疗⽅案碳青霉烯类+喹诺酮类或氨基糖苷类；β内酰胺酶抑制剂复合制剂+喹诺酮类或氨基糖苷类备注①⽅案应结合药敏及个体因素选择；②⼤部分仅需单药治疗，仅少数严重感染需要联合⽤药对碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌可供选择药物可供选择药物替加环素；头孢他啶/阿维巴坦；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）联合治疗药物磷霉素钠；氨基糖苷类（阿⽶卡星、异帕⽶星）；碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、⽐阿培南）①当碳青霉烯类最低抑菌浓度（MIC）<16 mg/L，须与其他药物联合使⽤，增加给药次数或剂量，延长滴注时间；②当碳青霉烯类MIC＞16 mg/L，应避免使⽤；③当多黏菌素B或E MIC≤2 mg/L时可使⽤，⼴泛耐药（XDR）或全耐药（PDR）可同时辅助吸⼊多黏菌素E或B；④当多黏菌素B或E MIC＞2 mg/L，联合使⽤敏感药物（如磷霉素钠、替加环素）的联合⽅案；联合治疗⽅案①两药联合：头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南；多黏菌素+替加环素；替加环素+氨基糖苷类；多黏菌素+碳青霉烯类；替加环素+碳青霉烯类；多黏菌素+磷霉素；替加环素+磷霉素；磷霉素+氨基糖苷类；美罗培南+厄他培南（双碳青霉烯联合⽅案）②三药联合：多黏菌素+替加环素+碳青霉烯类；多黏菌素+磷霉素+碳青霉烯类；多黏菌素+替加环素+磷霉素；替加环素+氨基糖苷类+碳青霉烯类备注①应以早期、⾜量、联合为原则；②针对我国流⾏的碳青霉烯酶，KPC：头孢他啶/阿维巴坦，IMP：氨曲南/阿维巴坦；③多黏菌素B剂量可增加⾄300 mg/d④美罗培南可⽤⾄2 g 每8 h 1 次，⽐阿培南可⽤⾄0.3~0.6 g 每6~8 h 1 次，均持续静脉输注3 h 以上⑤两种碳青霉烯类联⽤：厄他培南+多利培南或亚胺培南或美罗培南，由于体内证据较少，需谨慎使⽤铜绿假单胞菌可供选择药物头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟、头孢噻利）；碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、⽐阿培南）；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）；氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）；氨基糖苷类（阿⽶卡星、妥布霉素、异帕⽶星）；氨曲南；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）单药治疗对于⾮多重耐药（MDR）轻症患者，没有明显基础疾病时，可以⽤除氨基糖苷类外的具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物联合治疗⽅案① MDR菌：抗铜绿假单胞菌β内酰胺类+氨基糖苷类或氟喹诺酮类或磷霉素；多黏菌素+β内酰胺类或环丙沙星或磷霉素；氨基糖苷类+环丙沙星或左氧氟沙星② XDR菌：多黏菌素+β内酰胺类+环丙沙星或磷霉素③ XDR或PDR菌引起的肺炎：可在静脉⽤药的基础上，雾化吸⼊氨基糖苷类（如妥布霉素、阿⽶卡星）或多黏菌素B或多黏菌素E④对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌：多黏菌素+头孢他啶/阿维巴坦；多黏菌素+β内酰胺类或环丙沙星或磷霉素或碳青霉烯类；β内酰胺类+氨基糖苷类或磷霉素；氨基糖苷类+环丙沙星或左氧氟沙星备注①哌拉西林/他唑巴坦可⽤⾄4.5 g 每6 h 1次，持续滴注3 h；②严重感染时，可增加剂量、延长滴注时间（2~3 h 以上）；③双β内酰胺类联⽤可能有效，但需慎⽤，建议⽅案：头孢他啶或氨曲南+哌拉西林/他唑巴坦，头孢他啶+头孢哌酮/舒巴坦,头孢他啶或头孢吡肟+氨曲南鲍曼不动杆菌可供选择药物舒巴坦及其复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）；碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南、⽐阿培南）；多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）；替加环素；四环素类（⽶诺环素、多西环素）；氨基糖苷类（阿⽶卡星、异帕⽶星）；喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）①⾮MDR感染：根据药敏结果选⽤β内酰胺类抗菌药物② XDR或PDR：舒巴坦及其复合制剂+多黏菌素或替加环素或多西环素或碳青霉烯类；多黏菌素+碳青霉烯类；替加环素+碳青霉烯类或多黏菌素；舒巴坦及其复合制剂+多西环素+碳青霉烯类；舒巴坦及其复合制剂+替加环素+碳青霉烯类；亚胺培南/西司他丁+利福平+多黏菌素或妥布霉素③碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌：多黏菌素+舒巴坦及其复合制剂或碳青霉烯类或利福平或氨基糖苷类或替加环素备注①对于MDR感染，舒巴坦剂量可增⾄6~8 g/d；②碳青霉烯类可增加剂量、延长滴注时间嗜麦芽窄⾷单胞菌可供选择的药物复⽅磺胺甲恶唑；β内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦）；氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）；替加环素；四环素类（⽶诺环素、多西环素）；头孢菌素（头孢他啶）联合治疗⽅案复⽅磺胺甲恶唑+头孢哌酮/舒巴坦或氟喹诺酮类或四环素类或头孢他啶或多黏菌素；氟喹诺酮类或多黏菌素+头孢哌酮/舒巴坦或头孢他啶备注①联合⽤药适⽤于严重感染、XDR 或PDR菌株感染等；②嗜麦芽窄⾷单胞菌对碳青霉烯类天然耐药；③替加环素的临床经验有限耐万古霉素粪肠球菌可供选择的药物利奈唑胺、达托霉素、替加环素备注①根据药敏结果及感染部位选择；②⾎流感染慎⽤替加环素耐万古霉素屎肠球菌可供选择的药物利奈唑胺、替加环素万古霉素中介⾦黄⾊葡萄球菌可供选择的药物糖肽类、利奈唑胺、替加环素、达托霉素。

中性粒细胞缺乏伴发热/败血症、感染中毒性休克一、病史采集及查体：1、明确基础疾病情况：肿瘤的类型？化疗前？化疗中？化疗后第几天？再障、长期应用免疫抑制剂？ITP长期应用激素？移植后长期应用免疫抑制剂？自身免疫性疾病长期应用激素？是否正在使用抗感染治疗？正在应用的抗菌药物？已用抗菌药物的天数？效果如何？等等；2、明确发热前有无不洁饮食、有无接触霉变物品（如阅旧书，翻旧仓库，用未清洗的空调）等；3、有无寒战、发冷；体温是否骤升；最高体温；发热天数；热型情况；发热时的伴随病症；4.、寻找局部感染的病症（有无口腔溃疡、牙龈炎、咽炎、扁桃体炎；有无肛周肿痛；有无会阴部感染；有无咳嗽、咳痰、胸痛；有无咽痛；有无腹痛、腹泻；有无尿频、尿急、尿痛；皮肤有无感染病灶；中心静脉置管有无感染等等）；5、全面的查体：体温、血压、脉搏、呼吸、皮肤、口腔、心、肺、会阴、肛周、置管处情况；6、看最近的血常规结果，明确粒细胞绝对值，明确白细胞减少或粒细胞缺乏的时间以下表现提示败血症、感染中毒性休克1、出现呼吸心跳骤停（少见）；2、出现剧烈寒战、体温骤升至高热或超高热、精神差、呼吸增快、心动过速、低血压及脉压差增大、外周血管扩张、呕吐、口渴（类似心源性休克伴或不伴呼吸窘迫；多见），少尿或无尿二、实验室检查1、应用抗生素前至少2次血培养（每瓶10ml以上），不同部位抽血，如有中心静脉管，必须有一管从中心静脉置管抽取（并做好标记），最好在寒战期抽取，如48-72小时治疗无效或情况有变化应再做全套血培养；2、查看最近血常规结果，如有必要需急诊复查血常规3、肝肾功能、电解质、C-反响蛋白、凝血四项4、生命体征不稳定的患者检测血氧饱和度，必要时血气分析（血小板〈20G/L时，穿刺部位需局部压迫30分钟以上）5、怀疑真菌感染查B-D-葡聚糖试验6、拭子及培养：伤口、中心静脉置管处、咽喉等部位拭子；咳嗽、咳痰者痰培养；有尿路刺激病症者：中段尿培养；腹泻者：大便涂片及培养，菌群分析（送消化科实验室）7、有呼吸道病症和体征时行胸片检查，怀疑肺部真菌感染应行肺部CT三、诊断与危险度区分：1、中性粒细胞缺乏合并感染的诊断标准：（2010年IDSA指南）1）发热：单次口温238.3度或口温238度持续超过1h （换算成腋温）；或低于上述体温但有感染症状和体征或败血症的病症和体征（比方：精神差，脉搏快，血压低，呼吸增快或呼吸困难，四肢冰冷等等）2） NEUW0.5G/L,或以后48h 预期NEUW0.5G/L,严重NEU 减少为W0.1G/L2、危险度评估1）高危：粒缺（NEUW0.5G/L）预期大于7天；严重粒缺（NEUW0.1G/L）；伴有明显的内科合并症: 低血压、肺炎、新发腹痛、神经系统变化；无发热，但有新发感染的病症或体征。

中性粒细胞减少伴发热的抗生素使用诊治指南1.中性粒细胞减少症(neutropenia)是指外周血中性粒细胞(ANC)绝对值低于正常，即2周~1岁ANC<1.0x109/L, >1岁及成人ANC<1.5x109/L，ANC<0.5x109/L称为粒细胞缺乏症。

中性粒细胞减少症的病因包括原发和继发的因素，继发性多见，包括各种感染和药物的因素，尤其是化疗药物使用后常导致严重的所中性粒细胞减少。

2.中性粒细胞减少症的治疗原则包括：祛病因治疗，防治感染，适当使用升白细胞药物。

粒细胞减少伴明显发热(定义为口温≥38.3℃(101℉)或温度≥38.0℃(100.4℉)≥1h )：早期足量广谱抗生素。

其中抗生素的的使用建议如下：2.1.感染不明显的低危病人：建议使用单一抗生素，如三代头孢类抗生素和头孢吡肟等；(修改调整，减少联合抗生素)2.2.有高危感染因素或有明确感染的病人，尤其是ANC<0.5x109/L，应用上述抗生素三天以上持续发热者，使用碳青霉烯抗生素；如果有用万古霉素的指征，万古霉素加1种抗生素：头孢吡肟或头孢他啶加万古霉素；碳青霉烯加万古霉素；抗假单孢菌青霉素加万古霉素2.3.治疗第一周中的治疗调整患者在3－5天内体温正常：①如果病原菌明确，调整治疗为最适合的药物。

②如果病原菌未明确或患者最初处于低危险，则继续使用同样药物。

③患者起初为高危险而无继发并发症，则继续使用同样的静脉药物。

④病菌培养阴性，停用万古霉素；如果病情进展，更换抗生素；2.4.如果患者持续发热，粒细胞ANC<0.5x109/L超过7~10天，碳青霉烯抗生素使用超过4天，排除金黄色葡萄球菌感染的可能性，考虑深部真菌感染。

尽快行GM和G 实验检查，胸部CT检查或消化道或中枢检查；结合检查结果和体温情况启动静脉抗真菌感染的治疗。

目前暂不考虑口服预防真菌。

2.5.抗生素治疗持续时间2.5.1.患者体温正常三天：①如果患者粒细胞计数≥500/µl 连续两天，如果无明确感染灶，如果培养无阳性结果，则患者体温正常≥48小时停用抗生素。