医疗器械生物学评价标准解读

引言：医疗器械的生物学评价是确保器械在人体内安全、有效使用的重要过程。

它涉及对器械材料的生物相容性、毒性、致敏性等因素进行全面评估和测试。

本文将以医疗器械生物学评价为主题，通过分析其定义、重要性和现有的评价方法，以及应注意的问题，探讨如何确保医疗器械的安全性和可靠性。

概述：医疗器械生物学评价是指通过实验评估医疗器械与生物体接触时产生的生物学效应，并评估其对人体健康的安全性。

生物学评价主要包括生物相容性、毒性和致敏性等方面的测试和评估。

确保医疗器械的生物学安全性是保证患者安全的重要环节，也是获得政府监管机构批准的必备条件。

正文：1.生物相容性的评价1.1组织相容性评价1.1.1组织刺激性测试1.1.1.1皮肤刺激性测试1.1.1.2眼刺激性测试1.1.1.3黏膜刺激性测试1.1.2组织损伤性测试1.1.2.1细胞相对增殖率测定1.1.2.2组织病理学评估1.2免疫相容性评价1.2.1细胞毒性测试1.2.2免疫原性测试1.2.3淋巴细胞激活测试2.毒性的评价2.1急性毒性评价2.1.1均匀化学品分类系统测试2.1.2眼损伤性测试2.1.3皮肤腐蚀性测试2.2亚慢性毒性评价2.2.128天剂量反应曲线测试2.2.2主要器官系统功能检测2.2.3组织病理学评估2.3慢性毒性评价2.3.1长期毒性研究测试2.3.2长期肿瘤研究测试2.3.3遗传毒性检测3.致敏性评价3.1皮肤致敏性测试3.1.1封闭斑贴试验3.1.2白化试验3.1.3高敏感斑贴试验3.2呼吸系统敏感性测试3.2.1吸入过敏源测试3.2.2湿式室内环境敏感性测试3.2.3尘螨过敏性测试4.评价方法的选择和实施4.1标准测试方法4.1.1ISO标准4.1.2FDA指南4.1.3CDRH要求4.2非标准测试方法4.2.1新技术的应用4.2.2客观指标的探索4.2.3动物模型的改进4.3临床试验的重要性4.3.1早期临床试验的必要性4.3.2中期和后期临床试验的应用4.3.3临床试验的监测与管理5.注意事项和挑战5.1合理选择测试方法5.2减少动物使用5.3数据分析与解释5.4多中心研究的挑战5.5器械更新和评价的问题总结：医疗器械的生物学评价是确保其在人体内安全有效使用的关键过程。

医疗器械生物学评价要点1、生物安全性原则：安全、科学、有效。

目的在于消除生物材料对人体器官的破坏性，比如细胞毒性和致癌性。

另外，生物材料对于宿主是异物，在体内必定会产生某种应答或出现排异现象。

生物材料如果要成功,至少要使发生的反应被宿主接受，不产生有害作用。

2、生物功能性原则：相容、安全、有效生物功能性是指其在特殊应用中“能够激发宿主恰当地应答”的能力。

随着对生物材料生物相容性的深入研究，人们发现不仅要对生物材料的毒副作用要进行评价，还要进一步评价生物材料对生物功能的影响。

生物学反应1、血液反应：血小板血栓、凝血系统激活、纤溶系统激活、溶血反应、白细胞反应、细胞因子反应、蛋白黏附。

2、免疫反应：补体系统激活、体液免疫反应、细胞免疫反应。

3、组织反应：炎症反应、细胞黏附、细胞增殖、形成囊膜、细胞质的转变。

4、材料反应（1）物理性质变化引起生物医用材料变化的因素：1）生理活动中骨骼、关节、肌肉的力学性动态运动；2）细胞黏附吞噬作用。

（2）化学性质变化引起生物体反应的因素：1）材料中残留有毒性的低分子物质；2）材料聚合过程残留有毒性、刺激性的单体；3）材料及制品在灭菌过程中吸附了化学毒剂和高温引发的裂解产物；4）材料和制品的形状、大小、表面光滑程度；5）材料的酸碱度。

生物相容性的分类1、血液相容性：材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用。

血液相容性要求：抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白细胞减少性、抗补体系统抗进性、抗血浆蛋白吸附性、抗细胞因子吸附性。

2、组织相容性（一般生物相容性）：材料与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用。

组织相容性要求：细胞黏附性、无抑制细胞生长性、细胞激活性、抗细胞原生质变化性、抗炎症性、无抗原性、无诱变性、无致癌性、无致畸性。

1、ISO中生物学评价标准的特点（1）明确了医疗装置的分类，将接触部位分为表面接触、体外与体内接触、体内植入三大类；（2）在接触时间上将小于24h的接触列为一时接触，短、中期接触时间大于24h至30天，30天以上为长期接触；嘉峪检测网编辑整理（3）生物学评价试验分为基本评价试验和补充评价试验两大类。

医疗器械生物学评价和审查指南Company number：【0089WT-8898YT-W8CCB-BUUT-202108】医疗器械生物学评价和审查指南一、目的与范围为使GB/T 16886－ISO 10993系列标准能够正确而有效地实施，特制定本指南。

本指南为医疗器械评价者提供了生物学评价指南，为医疗器械的审查提供了生物安全性审查指南。

注：本指南不涉及微生物污染、灭菌（如“无菌”、“细菌内毒素”）、除菌和动物源性医疗器械的病毒去除与控制等方面的生物安全性。

二、术语（一）医疗器械：同《医疗器械管理管理条例》。

（二）制造者：医疗器械制造者或商标持有人/单位。

（三）评价者：医疗器械制造者或受其委托的专家。

注：医疗器械制造者对生物安全性评价负责。

（四）审查者：对医疗器械管理负有职责的行政管理部门或受其委托负责医疗器械审查的机构。

三、医疗器械/材料首次生物安全性评价（一）评价依据 GB/T 16886－ISO 10993《医疗器械生物学评价》系列标准。

（二）评价者应当经过培训并在医疗器械生物学评价方面具有长期实践经验。

（三）评价要求1．出于保护人类的目的，需要进行生物学评价的医疗器械，生物学评价（特别是必要的动物试验）未开展之前不得进入临床试验。

2．对医疗器械开展生物学评价时，应当按照GB/T －ISO 给出的评价流程图开展。

3．评价者在进行生物学评价过程中应当注重运用已有信息（包括材料、文献资料、体外和体内试验数据、临床经验），不应当局限在生物学试验上。

4．当生物学评价确定需要进行生物学试验时，应当委托有相应生物学试验资质的检验机构来进行。

5．在进行生物学试验时，应当：（1）在进行动物试验前，先进行体外试验；（2）按要求充分并合理地利用试验动物资源，优化试验方案，降低试验成本。

6．应当按GB/T 16886－ISO 10993系列标准对报告的要求，出具《生物学试验报告》。

注：生物学试验报告可不与型式检验报告一起出具。

ISO 10993-1 简介此部分的基本目标是保护人类不受医疗器械生物学潜在风险的危害。

它是由众多国际、国家的有关医疗器械生物学评价标准和指导规范编译出来的。

它将作为一个用于医疗器械生物学评价的指导文件，作为整个评价和每种器械发展的一部分，此指导文件还带有一个风险管理过程。

这种方法整合了各种资源获得的已存在的数据和综述，和需要的时候做的额外测试的选择和应用构成了一个完整的医疗器械的生物反应评价。

值得注意的是，医疗器械所指的范围很广泛，取极限讲，可以包含一种可能以不同外形存在的材料，另一种极限，可以是一种综合的器械或仪器的组合，包括众多的由一种以上材料制成的组件。

ISO 10993 描述了如何确定广义的器械对组织的影响。

因此，对一个完整的生物安全评价，依据性质和与人体的预期接触时间对医疗器械进行了分类，生物学数据集与每种器械的分类有关。

生物学危害的范围也是广泛而复杂的。

组织与材料元素的作用并不能单独的与器械整体的设计相分离。

因此，在设计一种仪器时，与组织反应最好的材料有可能导致仪器功能的下降，组织反应只是设计器械时需要考虑的很小的一部分。

当一种材料为了实现其功能需要与组织作用时，生物学评价就需要进行。

一种材料一种应用情况下发生的组织不良反应在另一种情况下可能不会引起不良反应。

生物学测试是基于体外测试和动物试验的模拟，因此器械用在人身上时可能产生的反应只是作为警示，因为生物测试并不能准确无误的推断出不同物种间也有相同的组织反应。

另外，相同材料在个体间不同的使用方式产生的反应也显示，有些病人在使用已确定无反应的材料时也会有不良反应。

这一部分ISO 10993的作用是为设计生物学评价提供一个架构，根据已有的对组织反应机制的预先了解，在能够得到等同的信息的情况下，此评价能够通过优先选择化学组成的测试及体外模拟，来最少的使用动物和接触部位。

ISO 10993并没有提供测试方法及通过与不通过的标准的严格界定，因为这样可能导致新型医疗器械发展上不必要的约束，或者医疗器械一般使用安全性的错误判断。

医疗器械生物学评价和审查指南〔四〕审查者：对医疗器械治理负有职责的行政治理部门或受其托付负责医疗器械审查的机构。

三、医疗器械/材料首次生物安全性评价〔一〕评价依据GB/T 16886－ISO 10993《医疗器械生物学评价》系列标准。

〔二〕评价者应当经过培训并在医疗器械生物学评价方面具有长期实践阅历。

〔三〕评价要求1.出于保护人类的目的，需要进展生物学评价的医疗器械，生物学评价〔特别是必要的动物试验〕未开展之前不得进入临床试验。

2.对医疗器械开展生物学评价时，应当依据GB/T 16886.1－ISO 10993.1 给出的评价流程图开展。

3.评价者在进展生物学评价过程中应当留意运用已有信息〔包括材料、文献资料、体外和体内试验数据、临床阅历〕，不应当局限在生物学试验上。

4.当生物学评价确定需要进展生物学试验时，应当托付有相应生物学试验资质的检验机构来进展。

5.在进展生物学试验时，应当：〔1〕在进展动物试验前，先进展体外试验；〔2〕按要求充分并合理地利用试验动物资源，优化试验方案，降低试验本钱。

6.应当按GB/T 16886－ISO 10993 系列标准对报告的要求，出具《生物学试验报告》。

注：生物学试验报告可不与型式检验报告一起出具。

7.《生物学评价报告》可以考虑〔但不限于〕包括以下方面：（1）医疗器械生物学评价的策略和所含程序；（2）医疗器械所用材料选择的描述；（3）材料表征－医疗器械材料的定性与定量的说明或分析－医疗器械材料与市售产品的等同性比较（4）选择或放弃生物学试验的理由和论证；（5）已有数据和试验结果的汇总；（6）完成生物学评价所需的其他数据。

四、医疗器械生物安全性重评价〔一〕在以下状况下，制造者应当考虑进展生物安全性重评价：1.制造产品所用材料来源或技术条件转变时；2.产品配方、工艺、初级包装或灭菌转变时；3.贮存期内最终产品发生变化时；4.产品用途转变时；5.有迹象说明产品用于人体会产生不良反响时。

ISO 10993-1 简介此部分的基本目标是保护人类不受医疗器械生物学潜在风险的危害。

它是由众多国际、国家的有关医疗器械生物学评价标准和指导规范编译出来的。

它将作为一个用于医疗器械生物学评价的指导文件，作为整个评价和每种器械发展的一部分，此指导文件还带有一个风险管理过程。

这种方法整合了各种资源获得的已存在的数据和综述，和需要的时候做的额外测试的选择和应用构成了一个完整的医疗器械的生物反应评价。

值得注意的是，医疗器械所指的范围很广泛，取极限讲，可以包含一种可能以不同外形存在的材料，另一种极限，可以是一种综合的器械或仪器的组合，包括众多的由一种以上材料制成的组件。

ISO 10993 描述了如何确定广义的器械对组织的影响。

因此，对一个完整的生物安全评价，依据性质和与人体的预期接触时间对医疗器械进行了分类，生物学数据集与每种器械的分类有关。

生物学危害的范围也是广泛而复杂的。

组织与材料元素的作用并不能单独的与器械整体的设计相分离。

因此，在设计一种仪器时，与组织反应最好的材料有可能导致仪器功能的下降，组织反应只是设计器械时需要考虑的很小的一部分。

当一种材料为了实现其功能需要与组织作用时，生物学评价就需要进行。

一种材料一种应用情况下发生的组织不良反应在另一种情况下可能不会引起不良反应。

生物学测试是基于体外测试和动物试验的模拟，因此器械用在人身上时可能产生的反应只是作为警示，因为生物测试并不能准确无误的推断出不同物种间也有相同的组织反应。

另外，相同材料在个体间不同的使用方式产生的反应也显示，有些病人在使用已确定无反应的材料时也会有不良反应。

这一部分ISO 10993的作用是为设计生物学评价提供一个架构，根据已有的对组织反应机制的预先了解，在能够得到等同的信息的情况下，此评价能够通过优先选择化学组成的测试及体外模拟，来最少的使用动物和接触部位。

ISO 10993并没有提供测试方法及通过与不通过的标准的严格界定，因为这样可能导致新型医疗器械发展上不必要的约束，或者医疗器械一般使用安全性的错误判断。

医疗器械生物学评价第4部分与血液相互作用试验选择与血液相互作用试验是医疗器械生物学评价中的重要环节，主要用于评估医疗器械与人体血液接触后可能产生的风险。

本文将从几个方面介绍与血液相互作用试验的选择标准。

首先，选择与血液相互作用试验时需要考虑医疗器械的目标使用部位，不同部位的血液相互作用特征有所不同。

例如，对于植入式医疗器械，如心脏起搏器或人工关节等，主要关注器械与血液接触后可能导致的血栓形成、血小板聚集等问题；而对于外科器械，如手术刀、针、缝线等，主要关注其与血液接触后可能引起的出血、血栓形成等。

其次，选择与血液相互作用试验时需要考虑医疗器械的材料特性，不同材料的相互作用特征也有所不同。

常见的医疗器械材料包括金属、塑料、橡胶等，这些材料在与血液接触后可能导致的问题也不相同。

例如，金属可能会因为腐蚀而产生金属离子，对血液产生不良影响；橡胶可能会引起变黏、脱屑等现象，导致血栓形成。

因此，在选择与血液相互作用试验时需要根据具体材料的特性和目标使用部位的要求进行分析。

第三，选择与血液相互作用试验时需要考虑试验方法的可行性和代表性。

由于血液是一种复杂的生物体液，其中包含了多种细胞、蛋白质、荷尔蒙等成分，因此选择适合的试验方法非常重要。

常见的与血液相互作用试验方法包括凝血时间测定、血小板聚集试验、血栓形成试验等。

这些试验方法的选择应综合考虑试验的可行性、敏感性和特异性，以及其对真实人体血液反应的代表性。

综上所述，与血液相互作用试验的选择需要考虑医疗器械的使用部位、材料特性、试验方法的可行性和代表性，以及相关的标准和法规要求。

只有综合考虑这些因素，才能确保与血液相互作用试验的准确性和可靠性，为医疗器械的安全性评价提供有效的数据支持。