第九章 细胞信号转导-2013课件

G蛋白的种类
已发现人类G蛋白的α亚基编码基因27种,β亚基基因 5种、γ亚基基因13种.
根据对效应酶AC（腺苷酸环化酶）的作用差异分为
Gs型G蛋白：
Gi型G蛋白：
另外有Gt，Gg, Go, Gq
相应的受体分为：Rs， Ri
二
G蛋白耦连受体所介导的细胞信号通路
主要包括: 1. 激活离子通道的G蛋白耦联受体介导的信号通路 2. 以cAMP为第二信使的信号通路 3. 激活磷脂酶、以IP3和DAG为双信使的磷脂酰肌醇 信号通路
第二信使（second messenger）
已经发现的第二 信使有: cAMP, Ca2+, cGMP, IP3, DG等
获1971年诺贝尔医学与生理学奖
分子开关（molecular switches）
调节细胞信号的激活/失活机制的蛋白
细胞内的分子开关蛋白分为两类: 1.活性由蛋白磷酸化/去磷酸化调节 2.活性由结合GTP/GDP调节
G蛋白耦联受体
－7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞 内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在
胞内产生第二信使。
－类型：①多种神经递质、肽类激素和趋化因
子受体 ②味觉、视觉和嗅觉感受器。
－相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。
细胞内受体
甾体类激素 甲状腺素 气体分子 的受体
第一信使：水溶性信号分子（如神经递 质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信 号转换机制实现信号传递，称第一信使。
2。细胞内信号蛋白的相互作用， 由蛋白质模式结合域特异性介导
信号蛋白之间通过蛋白质模式结构域的特异性介导
3. 信号转导系统的主要特性
特异性
放大作用
网络化与反馈调节机制
整合作用
第二节 细胞内受体介导的信号传递 一 细胞内核受体及其对基因表达的调节 细胞内受体超家族: 依赖激素激活的基因 调控蛋白. 细胞核内受体: 配体(通过核孔进入细胞核)
3. G蛋白耦联受体介导离子通道的调控
神经递质-受体(GPCR)-效应蛋白(Na+ 或K+ 通道)-膜电位改变. 嗅觉受体和光受体通过第二信使间接调节离 子通道 Gb g亚基直接活化K+通道
离子通道偶联的受体
特点： 受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白 跨膜信号转导无需中间步骤 主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突 触信号传递 有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选 择性
IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞应答
(1,4,5-肌醇三磷酸) DAG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH →细 (二酰甘油) 胞应答(如: 细胞分泌, 肌肉收缩, 细胞增殖等) PKC的活化可增强特殊基因的转录. 已知的至少有两条途径: 1. 激活一条蛋白激酶的级联反应, 促进基因转录 2. 导致抑制蛋白的磷酸化而失活, 促进基因转录
存在部位： (1)细胞表面 (2)细胞内
细胞表面受体（Cell Surface Receptor）
介导亲水性信号分子的信息传递，可分为： ① 离子通道耦连受体 ② G蛋白耦连受体 ③ 酶连受体 第一类存在于可兴奋细胞，后两类存在于大多数 细胞。
离子通道偶联受体
特点： - 受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白 - 受体本身为离子通道，即配体门通道 - 跨膜信号转导无需中间步骤 - 主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信 号传递 - 有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性 分为： – 阳离子通道，如乙酰胆碱受体 – 阴离子通道，如γ－氨基丁酸受体
4.受体鸟氨酸环化酶
5.酪氨酸蛋白激酶联系的受体
1. 受体酪氨酸激酶(RTK)及RTK-Ras蛋白信号通路 受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）
蛋白激酶
－是一类磷酸转移酶，将 ATP 的 γ 磷酸基 转移到底物特定氨基酸残基上，使蛋白质磷 酸化。分为 5 类，其中了解较多的是蛋白酪 氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。 －作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性。
三、 信号转导系统的特性
1.信号转导系统的基本组成与信号蛋白 细胞特异性受体识别信号分子 信号跨膜转导 信号级联放大 细胞应答反应 受体脱敏或下调, 细胞反应终止或降低
化学突触（chemical synapse）
细胞间分泌化学信号进行通讯的方式:
内分泌：内分泌激素随血液循环输至全身，作用 于靶细胞。特点：①低浓度（ 10-8-10-12M ），② 全身性，③长时效。 旁分泌：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。 包括：①各类细胞因子；②气体信号分子。
化学突触：神经递质经突触作用于靶细胞。
(一) 激活离子通道的G蛋白耦联受体介导的信号通路
1. 心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K+通道
2. Gt蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP门控阳离 子通道的关闭
(二) 激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体
AC( 腺甘酸环化酶) 分子量1.5x105 跨膜12次 结合在细胞质膜上 催化ATP生成cAMP 是一种糖蛋白 cAMP 是一种第二信使 传递G蛋白偶联受体的细胞内效应 主要的效应是激活靶酶和开启基因表达 特异活化cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)
控制细胞的生长和分裂
组织发生与形态建成
细胞的信号转导 - 细胞必须接受合适的环境信号才能生存 - 细胞必须对信号作出信号 细胞间的直接接触或分子作用 (膜表面分子接触通讯) 动物细胞的间隙连接和植物细胞的胞间连丝
细胞间隙连接
连接子：中央为直径 1.5nm 的亲水性孔道， 允许小分子如 Ca2+ 、 cAMP通过。 作用：协同相邻细胞 对外界信号的反应， 如可兴奋细胞的电耦 联现象 ( 电紧张突触 ) 。
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-
霍乱毒素：能催化细胞内的NAD+的ADP核 糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基丧失ＧＴ Ｐ酶活性，Gsα亚基结合的ＧＴＰ不被水解，Ｇ 蛋白持续活化，导致患者小肠上皮细胞中cAMP 水平增加100倍以上, Na+和水持续外流，产生严 重腹泻而脱水。 百日咳毒素：催化Gia亚基ＡＤＰ－核糖基 化，防止与Gia亚基结合的ＧＤＰ释放，使Gia亚 基被锁定在非活化状态， Gia亚基的失活使气管 上皮细胞内cAMP水平增高，促使液体，电解质 和黏液分泌减少．
小G蛋白
-分子量只有20~30KD , 单亚基 -具有GTP酶活性 -第一个被发现的小G蛋白是Ras -结合GTP时为活化形式，作用于下游分子使之活化. 当GTP水解成为GDP时则回复到非活化状态
第四节 酶连受体介导的信号转导
目前已知的均为跨膜蛋白, 又称催化性受体 至少包括5类 1.受体酪氨酸激酶 2.受体丝氨酸/苏氨酸激酶 3.受体酪氨酸磷酸酯酶
自分泌：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细 胞，常见于癌变细胞。
二、细胞的信号分子与受体
1. 信号分子（signal molecule） 亲脂性信号分子: 如甲状腺素和甾体激素 亲水性信号分子: 如神经递质,生长因子 气体性信号分子(NO, CO)
2. 受体(Receptor) - 能识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子 - 与配体结合后, 通过信号转导作用将胞外信号转 换为胞内物理或化学信号并产生特定生物学效应 - 受体多为糖蛋白 - 功能: (1)细胞内蛋白质活性或功能改变 (2) 影响细胞内蛋白质的表达 - 功能结构域: (1)结合配体功能域 (2)效应功能域
Ca2+的作用方式: 1. 直接作用于靶酶, 诱导靶酶的构象改变 2. 通过与结合蛋白形成复合物 , 活化蛋白 激酶, 磷酸化靶酶
Ca2+与CaM结合
CaM
钙调素
• 钙调素是最重要的一种Ca++结合蛋白 • Ca++的许多功能由钙调素介导 • 其结合Ca++形成CaM-Kinases, 通过磷酸化 调节基因表达调节蛋白, 如CREB
cAMP途径反应链
激素 G-蛋白偶联受体 G-蛋白 腺苷酸环化酶 cAMP cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)
基因调控蛋白 (cAMP 应答元件结合蛋白 , CREB) 磷酸 化→基因转录 → 细胞应答(慢速应答,如激素合成)
靶蛋白磷酸化(如: 磷酸化酶激酶, 糖原合成酶等) → 细胞应答(快速应答)
PKC
生理功能
- 细胞分泌 - 肌肉收缩 - 细胞增殖 -细胞分化 等
活化MAPK 活化NF-kB
IP3 信号的终止: 去磷酸化为IP2或磷酸化为IP4. DAG信号的终止: 1. 被DAG-激酶磷酸化为磷脂酸, 进入磷脂酰肌 醇循环 2. 被水解为单脂酰甘油, 再进一步水解成游离的 多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油, 再被氧化 为前列腺素, 白三烯等
cAMP为第二信使的信号通路主要通过cAMP依赖的 蛋白激酶A介导
cAMP信号与糖原降解
cAMP信号与基因表达
蛋白激酶A(PKA)的激活
(4 cAMP) R R C C
cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基 解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。
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cAMP 在细胞中的主要作用 - 促进糖原分解, 抑制糖原合成 - 调节基因表达
类固醇激素 视黄酸 维生素D 甲状腺素
胞内受体一般有三个结构域： １C端的激素结合位点 ２中部富含Cys，具有锌指结构的DNA或Hsp90 结合位点 ３N 端的转录激活结构域
第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导
G-蛋白偶联受体(GPCR)
配体-受体复合物与靶蛋白的作用需要通过
与G蛋白的藕联, 在细胞内产生第二信使, 将胞外
膜表面分子 接触通讯
即细胞识别，如：精子和卵子之间的 识别，T与B淋巴细胞间的识别。
化学通讯