[综 述]蒺藜及其有效成分的药理与临床研究进展
曹惠玲, 陈浩宏, 许士凯(同济大学医学院,上海200331)
关键词:蒺藜;有效成分;药理作用;临床应用摘要:从蒺藜的有效化学成分、药理作用和临床应用3方面的近年研究进展作综述。蒺藜的有效化学成分主要有生物碱类、黄酮类、皂苷类等;在防治心脑血管疾病、抗衰老和治疗性功能减退症等方面均显示出良好疗效,蒺藜及其有效成分的研究多以甾体皂苷为主。检测指标上多局限于血液流变学方面,应加强其他研究指标和分子水平上的研究,深入揭示蒺藜及其有效成分的药理学机制与应用开发前景。中图分类号:R969 文献标识码:B 文章编号:1001-1528(2001)08-0602-03
ResearchDevelopmentofTribulusTerrestrisL.andItsActiveComposition
CAOHui-ling, CHENHao-hong, XUShi-kai(MedicalCollegeofTongJiUniversity,Shanghai200331,China)Keywords:TribulusterrestrisL.;activecomposition;pharmacologicalaction
收稿日期:2000-12-10作者简介:曹惠玲(1978~),女,新疆额敏县人。电话:(021)63635045.联系人:陈浩宏(1962~),男,安徽省蚌埠市人,副教授,主要研究方向:抗衰老药理,生殖药理学研究。电话:(021)63635045. 蒺藜(TribulusterrestrisL.)又称白蒺藜、刺蒺藜,系蒺藜科(zygophyllaceae)蒺藜属植物,具平肝解郁、活血祛风、祛痰止咳、明目、利尿、止痒之功效,临床用于治疗头痛、头晕、气管炎、目赤多泪、高血压、皮肤瘙痒和风疹等症,在治疗心脑血管性疾病方药的组方中应用颇多[1,2]。最近,以蒺藜有效成分为主的制剂有心脑舒通、Tribestan、Vitanone和Tribusaponin等,在防治心脑血管疾病、抗衰老和治疗性功能减退症等方面均显示出良好疗效。现就近年来对蒺藜的有效化学成分、药理作用和临床应用的研究进展综述如下。1 有效成分[3-5]1.1 生物碱类 分离出3种生物碱,即哈尔满(harman)、哈尔明(harmine)和哈尔醇(harmol)。1.2 黄酮类 所含黄酮类化合物的苷元主要为槲皮素(Quercetin)、山奈酚(Kaempferol)及异鼠李素(Isorhamnetin)。1.3 皂苷类 蒺藜的主要有效成分有延龄草苷、薯蓣二葡萄糖苷、薯蓣素、纤细薯蓣苷、原薯蓣苷、原纤细薯蓣苷、蒺藜苷F、新海柯皂苷和Tribulosin等皂苷和薯蓣皂苷元、罗斯考皂苷元、绿莲皂苷元、3-脱氧薯蓣皂苷元、海柯皂苷元等。1.4 其他有效成分 甾醇类主要含β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇。蒺藜根部含有22种游离氨基酸。其它尚含有蒽醌类、糖类、脂肪酸和维生素等。2 药理作用2.1 对性功能的影响[6~8] 取雄性切除睾丸的幼年大白鼠和雌性摘除卵巢的小白鼠,均以GSTT(蒺藜总皂甙)0.16g/kg/d灌胃14d。结果显示,GSTT不增加去势雄性幼年大白鼠精液囊和前列腺的重量,去卵巢小白鼠的子宫重量亦无变化,表明GSTT无雄性激素和雌激素样作用。雌性幼年小白鼠,给予GSTT(0.24g/kg/d×14d)明显增加小白鼠子宫和卵巢的重量,表明GSTT具有促性腺激素样作用。对切除了垂体的雌性大白鼠,GSTT不能使其子宫和卵巢的重量增加,提示GSTT的促性腺激素样作用是依赖垂体而实现的。Tribestan(含蒺藜总皂苷的制剂)给雌兔喂药能促进情欲,并增强生育能力,无毒性和致畸性。采用小鼠细胞定量法观测表明,其尚能有效的增加小鼠精原细胞、精母细胞及精子细胞的数量,使参与精子形成的塞托利(Sertoli)细胞浓度有所增加。精子生存能力的试验表明,用6022001年8月第23卷 第8期中成药ChineseTraditionalPatentMedicineAug.,2001Vol.23 No.8药组动物精子失活时间比对照组长67%,并且对动物的性欲缺乏及反应延缓有不同程度的改善。2.2 对心脑血管系统的作用2.2.1 抗动脉粥样硬化和血小板聚集等作用[9-11] 褚田明等采用高血脂兔动脉粥样硬化(AS)模型,观察脑康小剂量组(由蒺藜有效成分组方,7.5mg/kg/d和大剂量组(22.5mg/kg/d)喂药12周对AS的作用,并与银杏胶囊组及空白对照组作比较,结果表明,脑康组的血清胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)明显降低,血小板聚集率、血浆粘度及纤维蛋白原显著降低,同时血浆TXB2(血栓烷B2)明显降低而前列环素PGF1a(6-Keto-PGF1a)升高,病理学检查显示AS斑块明显减少。TXB2(血栓烷B2)具有强烈的促血小板聚集、血块形成和收缩动脉血管的作用,而PGF1a正相反。提示脑康能多途径干预AS的发生、发展和促进其消退,疗效优于银杏胶囊。给大白鼠灌胃JL-1(蒺藜有效成分之一)150mg/kg1h后,采血测定显示JL-1可有效抑制ADP引起的大鼠血小板聚集和KCI引起的离体兔主动脉血管平滑肌收缩,抑制大鼠体外血栓形成,并改善高分子右旋糖酐所致兔球结膜微循环障碍。师勤等研究结果亦显示蒺藜水提物有明显抗血栓作用。2.2.2 对心肌的影响 Tribusaponin对猫和兔可增强心肌收缩力,减慢心率,扩张冠状动脉和外周血管,并显示较强的抗心肌缺血作用和降压作用。家兔灌胃心脑舒通(蒺藜总皂苷制剂)100mg/kg,用药后血浆中cGMP和cAMP含量明显增加,导致血管舒张、血流量增加,并具有改善周围微循环和组织代谢的作用[14]。2.2.3 对脑缺血和心缺氧损伤早期的保护作用 GSTT可剂量依赖性地抑制TNF-a(肿瘤坏死因子-a)和IL-1β(白细胞介素1β)的作用,降低E选择素的表达量,从而降低CMEC(牛脑微血管内皮细胞)与PMN(中性粒细胞)及MNC(粘附大鼠单核细胞)的粘附率,显示出对脑缺血再灌注损伤早期的保护作用[15,16]。IL-1β和TNF-α是机体免疫细胞分泌的细胞因子,能诱导血管内皮细胞表达细胞粘附分子E选择素,它在白细胞与血管内皮细胞粘附而进入炎症部位的过程中起重要作用。在脑缺血再灌注时,细胞因子水平异常升高,E选择素表达量急剧增加。制备大鼠离体心脏缺氧再给氧损伤模型后,用药组的冠脉流出液中的肌酸磷酸激酶(CPK)保持较低水平,而心肌匀浆中抗氧自由基超氧化歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性明显升高,氧自由基的过氧化酯质(LPO)代谢产物丙二醇(MDA)含量明显降低。用药组心脏超微结构显示心脑舒通组的心肌损伤明显轻于对照组,对照组心肌结构破坏严重。证明心脑舒通对大鼠心脏缺氧再给氧损伤有保护作用[14]。2.3 抗衰老作用 刺蒺藜水煎剂能明显提高小鼠红细胞的SOD活性、降低MDA含量,提示蒺藜能提高小鼠抗氧化作用,可延缓小鼠红细胞衰老[12]。给D-半乳糖所致亚急性衰老模型小鼠灌胃GSTT,剂量为240mg/kg和100mg/kg两组,并与人参皂苷比较。结果GSTT对血胆固醇升高有抑制作用,而胸腺重量明显增加,血糖降低,作用强于人参皂苷。GSTT明显延长大鼠游泳时间,呈抗疲劳作用。GSTT能使幼年小鼠胸腺和肝脏的重量明显增加,呈现增强机体免疫功能的作用。脾组织切片显示GSTT能减少内色素颗粒,改善其聚集程度[13、17]。给D-半乳糖所致亚急性衰老模型小鼠以GSTT300mg/kg和150mg/kg两剂量组灌胃,6周后以跳台法和水迷路法测试,发现给药组小鼠记忆功能显著增强。提示GSTT对机体衰老过程中某些退化性变化有一定的抑制作用,呈现抗衰老作用,并强于人参皂苷[18]。2.4 强壮作用 蒺藜提取物作为替换物使用能增进蛋白质的合成并维持氮的平衡,有益于肌肉生长和机体强壮。喂食GSTT160mg/kg和240mg/kg共8d均能增强小鼠耐高温、低温和缺氧的能力,延长小鼠游泳时间;可降低大鼠肾上腺内维生素C含量,而切除肾上腺后则此作用不再复现。腹腔注射GSTT50mg/kg共7~9d,可抑制注射大剂量氢化可的松所致小鼠“耗竭”现象,又能使处于应激状态的大鼠肾上腺内维生素C的降低得以缓解,显示“双向调节”的作用,可保护肾上腺皮质功能免于衰竭,这可能是实现强壮的途径之一。这种强壮作用与人参相似[17]。2.5 降血糖作用 50%蒺藜生药水煎液能使四氧嘧啶致糖尿病模型大鼠血糖水平明显下降,血清及胰腺组织的过氧化脂质含量也明显下降,血清胰岛素水平上升,糖耐量得到改善。研究显示,化学或免疫作用损伤胰岛β细胞可能引起Ⅰ型糖尿糖(ID-DM)。此损伤过程所产生的氧自由基在胰岛β细胞的杀伤中起着重要的作用。蒺藜因含有过氧化氢酶而具有抗氧化作用,能减轻胰岛β细胞的氧化损伤[19]。2.6 其它作用 蒺藜的提取物可抑制金黄色葡萄6032001年8月第23卷 第8期中成药ChineseTraditionalPatentMedicineAug.,2001Vol.23 No.8球菌、大肠杆菌等的生长,显示出一定的抗菌作用;蒺藜果的水溶性部分具有温和的利尿作用;蒺藜对惊厥有中度的抑制,能降低其持续的反射作用,减轻步态失调。蒺藜的水提取物尚有明显的镇痛作用[11]。3 临床应用3.1 抗动脉粥样硬化 应用Tribusaponin可预防和治疗动脉硬化,可显著改善病人的自觉症状,优于己知的抗动脉硬化药[20]。3.2 对冠心病心绞痛的治疗 采用三维超声心动图检查冠心病心绞痛(血瘀症)患者服用银蒺胶囊(银杏叶与蒺藜的复合制剂)前后左心室收缩功能的变化,总有效率为85.7%,左心室射血分数升高,其中收缩早期和晚期射血数均升高,左心室节段收缩率<5%的心肌范围显著降低,说明本药能改善心肌缺血,提高患者左心室收缩早、晚期收缩功能。临床观察证明,心脑舒通具有扩张冠状动脉,改善冠脉循环,提高耐缺氧的能力,预防垂体后叶及异丙肾上腺素所诱发的缺血性ECG变化,并抑制血小板聚集。还可升高HDL,降低血浆比粘度,促进红细胞在血浆中的运行速度,疏通微循环,进而恢复异常ECG,减轻冠心病心绞痛及胸闷等症状[21]。3.3 脑血管障碍性疾病的治疗 血液流变性异常是造成脑血供不足和缺氧的原因之一,是反应血液、血管和心脏三者功能和结构变化的综合指标。用心脑舒通片治疗脑血栓形成30例,Tid,3片/日,4周为一疗程。治疗后总胆固醇和HDL-C均明显降低,血液流变性指标均有所改善,其中全血高切粘度、全血低切粘度、血浆粘度均显著下降。经过7个月的临床验证,总有效率达93.33%[22]。以912-Ⅱ片(以蒺藜总皂苷有效成分制成)治疗脑动脉硬化和脑梗塞患者40例,每次45mg,Tid,12周为一疗程,治疗后血清TG、HDL显著下降,全血比粘度、纤维蛋白原(Fg)、红细胞压积(PCV)、血小板聚集率也显著下降,同时头痛头晕、胸闷胸痛、心悸等症状也明显改善。表明912-Ⅱ片能改善血液流变性、调节血小板功能,抗血栓形成,缓解微循环障碍,能显著缓解脑血管障碍患者的临床症状[23]。3.4 对肺心病急性期的治疗 采用毛细血管粘度仪测定全血比粘度、血浆比粘度、红细胞压积(HCT)、血沉(ESR)、红细胞聚积指数,给患者服心脑舒通30mg,tid,7~10d后,各项指标均有所改善,但全血比粘度及聚积指数下降更加明显。部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)显著延长,Fg明显降低。用血栓弹力仪测定反应时间、凝血时间、血栓最大凝固时间均见显著延长。可见心脑舒通具有明显降低血液粘稠度、改变血液流变性、降低内源性凝血因子活性、提高抗凝能力的作用,在一定程度上可防治肺心病高凝状态的发生和发展。临床应用也表明本药起效快,作用明显,无明显副作用[24]。3.5 对高血压的治疗 901片(由蒺藜总皂苷组方),给30例高血压患者服用100mg,Tid,2月为一疗程。治疗后全血粘度、血浆比粘度、红细胞压积、纤维蛋白原、血小板聚集功能、血甘油三酯均明显下降,临床症状也明显改善。证明901片能改善瘀血症状,改善患者血液流变性,可作为高血压病的治疗药物,对防治中风也有潜在作用。3.6 增强性功能与抗衰老 Tribestan应用于增加男性精子数及活力,增强女性卵巢功能,治疗性感缺乏症及不孕症,并可预防更年期综合症。心脑舒通临床试用治疗男性性功能低下症38例,有效率为85.7%。蒺藜提取物可作为一种无激素的能量补剂供运动员使用。4 展望蒺藜及其有效成分具有预防小动脉系统的血栓发生和发展,能提高机体免疫力,提高机体清除氧自由基的能力。对脑血管障碍性病变患者,可减少并发症,减少患者的病残率,缩短康复期,且无不良反应。目前对蒺藜及其有效成分治疗心脑血管系统病变的研究,多以其有效成分甾体皂苷为主,尚需进一步开展对甾体皂苷类的分离与应用的研究;且检测指标上多局限于血液流变学方面,今后应当加强其他研究指标和分子水平上的研究,这对于深入揭示蒺藜及其有效成分的药理学机制与应用开发具有重要意义。参考文献:[1] 江苏新医学院.中药大辞典[M].上海人民出版社,1977:1274.[2] 许士凯.性药学[M].上海:上海中医学院出版社,1989:400.[3] WangYan,OhtaniK,KasaiR,etal.SteroidalsaponinsfromfruitsofTribulusterrestris[J].Phytochemistry.1997,45(4):811.[4] 徐一新,陈海生,梁华清,等.蒺藜的心血管活性成分的研究[J].第二军医大学学报,1998,19(4):380.[5] 蔡利锋,景凤英,张建国,等.蒺藜化学成分的研究[J].药学学报,1999,34(10):759.[6] TomovaM,GyulemetovaR,ZarkovaS,etal.CA,1982,97:156678r.[7] MitraSK,MuralidharTS,etal.CA,1996,125:132506d.[8] 许士凯.心脑舒通兼有抗衰老和性强壮作用[J].亚洲医药杂志,1993,(18):39.6042001年8月第23卷 第8期中成药ChineseTraditionalPatentMedicineAug.,2001Vol.23 No.8