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慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。
作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。
随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。
尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。
处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。
[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。
疾病名：慢性髓细胞白血病英文名：chronic myelocytic leukemia缩写：CML别名：慢粒；慢性粒细胞白血病；慢性粒细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病ICD号：C92.1分类：血液科概述：慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生，外周血白细胞增多及脾脏肿大为主要特征。
90%以上患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体(Ph染色体)和(或)BCR/ABL融合基因。
中位生存期3～4年。
流行病学：全球年发病率约为l/10万人口，占成人白血病的15%～20%，发病率随着年龄的增长,发病高峰介于50～60岁，男∶女为1.4∶1。
不过，各国的发病率并不一致。
以澳大利亚为最高（2.3/10万人口）,美国(1.3/10万人口),日本(1.3/10万人口)哥伦比亚(1.3/10万人口),加拿大(1.2/10万人口),其次,其他国家包括巴西(0.8/10万人口),丹麦(0.8/10万人口),英国(0.7/10万人口),印度(0.7/10万人口)及以色列(0.7/10万人口),发病率均在1.0/10万人口以下。
可发生于两性和任何年龄,但＜10岁者少见。
患者年龄中位数为45岁,中国医学科学院血液学研究所杨崇礼等于1986～1988年组织了我国22个省市,自治区域合作38个单位,46个调查点的大协作,调查的6157万人群人中,CML的发病率为0.36/10万人口,位于急性白血病之后,居第3位,地区差异不显著,可发生于各年龄组,无明显的家族史。
病因：离子辐射可以使CML发生率增高，在广岛和长畸原子弹爆炸后幸存者、接受脊椎放疗的强直性脊椎炎患者和接受放疗的宫颈癌患者中CML发病率与其他人群相比明显增高。
长期接触苯和接受化疗的各种肿瘤患者可导致CML发生，提示某些化学物质亦与CML发关。
CML患者HLA抗原CW 3和CW 4频率增高，表明其可能是CML 的易感基因。
慢性髓细胞白血病患者的护理慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)简称慢粒白血病或慢粒，是一种起源于多能干细胞的肿瘤增生性疾病，是最常见的慢性白血病。
慢粒占白血病总数的20%～30%、慢性白血病的90%，各年龄均可发病，中年最多见，男性多于女性。
病程较缓慢，经历慢性期、加速期和急变期，常因慢粒急性变而死亡，慢粒经化疗后50%存活期为3～4年，5年存活率25%～50%，个别可生存10～20年。
一、病因和发病机制反复小剂量接触或一次大剂量接触苯及放射线照射是比较肯定的病因，其次可能与遗传有关。
二、护理评估(一) 健康史评估有无反复小剂量接触或一次大剂量接触苯、放射线、低频电磁场，有无化学物质接触史，是否用过细胞毒性药物，询问家族中有无类似疾病的患者。
(二) 临床表现1. 症状及体征起病缓慢，早期多无自觉症状，常在健康体检或因其他疾病就医时发现血常规检查结果异常或脾大而确诊。
整个病程分三期。
(1) 慢性期①有乏力、消瘦、低热、多汗、盗汗、体重下降等代谢亢进症状。
②脾大为最常见最显著的体征，可占满全腹，甚至达盆腔，质地坚实、平滑，无压痛(脾梗死时压痛明显)，经治疗病情缓解后缩小，可因病情进展而增大；肝脏中度肿大，浅表淋巴结多无变化。
③部分患者有胸骨下段压痛，这是本病重要的体征。
④白细胞极度增高时(白细胞计数大于200×109/L)可发生“白细胞淤滞症”，表现为呼吸困难、反应迟钝、语言不清及颅内出血等。
此期可持续1～4年。
(2) 加速期发病1～4年后，约70%慢粒患者进入加速期，表现为高热、虚弱、进行性体重下降、脾迅速肿大、骨关节疼痛，并逐渐出现贫血、出血。
白血病细胞对原来有效的药物发生耐药。
此期可维持数月到数年。
(3) 急变期加速期经几个月到1～2年，约70%的患者进入急变期，出现慢粒终末期的表现，临床表现与急性白血病相似，疗效及预后极差，几乎无生还可能，多数患者于几周或几个月内死亡。
慢粒急变诊断标准
"慢粒急变"通常是指慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）中发生急性变化的情况，也称为CML急变。
CML是一种骨髓和外周血液系统的恶性肿瘤，通常由BCR-ABL融合基因引起。
当CML进展到急变阶段时，病情的恶化可能较为迅速。
以下是慢粒急变的一些临床表现和诊断标准：临床表现：
白细胞计数升高：白细胞计数明显增高，可超过100,000/mm³。
贫血：由于白细胞增多，导致正常造血功能受到抑制，引起贫血症状。
血小板减少：血小板数量下降，导致出血倾向和易瘀血。
脾脏肿大：脾脏可因白细胞浸润而增大，患者可能感到左上腹部疼痛或饱胀感。
发热、盗汗、体重减轻：这些是CML急变的非特异性症状。
诊断标准：
骨髓检查：骨髓穿刺和骨髓活检是诊断CML急变的关键步骤。
骨髓中会显示大量早幼粒细胞和原始造血细胞的存在。
慢性期基线：在慢性期，CML患者通常有典型的BCR-ABL融合基因，而急变期可能伴有额外的染色体异常或突变。
白细胞计数和差异计数：急变期白细胞计数明显升高，而差异计数显示原始和早幼粒细胞的增多。
外周血涂片：外周血涂片中可能出现原始和早幼粒细胞。
额外的染色体异常：在慢性期基线上，出现新的染色体异常（除BCR-ABL 外）可能提示急变。
突变检测：针对特定的基因突变进行检测，如TP53基因的突变，也可用于急变期的诊断。
血液系统疾病名称英文缩写AA:再生障碍性贫血(aplastic anemia)ACD:慢性病贫血(anemia of chronic disorders) aCML:不典型慢性粒细胞白血病(atypical chronic myeloid leukemia)AHA:自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)AIHA:自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)AL:急性白血病(acute leukemia)ALL:急性淋巴细胞性白血病(Acute lymphocytic leukemia)AML:急性粒细胞性白血病(Acute myelocytic leukemia) AMKL:急性巨核细胞白血病(acute megakaryocytic leukemia )ANLL:急性非淋巴细胞性白血病(acute nonlymphocytic leukemia )APA:急性失血性贫血(acute posthemorrhagic anemia) ATL:成人T细胞白血病/淋巴瘤(adult t-cellleukemia/lymphoma)ATP:自身免疫性血小板减少性紫癜(autoimmune thrombocytopenic purpura)BL:嗜碱性粒细胞白血病(basophilic leukemia) CDA:纯红细胞再生障碍性贫血(congenital dyserythropoietic anemia)CEL:慢性嗜酸性粒细胞白血病(chronic eosinophilic leukemia)CIMF:慢性特发性骨髓纤维化(chronic idiopathic myelofibrosis)CL:慢性白血病(chronic leukemia)CLL:慢性淋巴系白血病(chronic lymphoid leukemia) CLL:慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia)CLPD:慢性淋巴细胞增殖性疾病(chronic lymphoproliferative disorders)CML:慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia) CML:慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia)CML:慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia) CMML:慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia)CMPDs:慢性骨髓增殖性疾病(chronic myeloproliferative disorders)CNL:慢性中性粒细胞白血病(chronic neutrophilic leukemia)DIHA:药物性溶血性贫血(drug-induced hemolytic anemia)EL:嗜酸性粒细胞白血病(eosinophilic leukemia) HA:溶血性贫血(hemolytic anemia)HAL:低增生性急性白血病(hypoplastic acute leukemia) HCL:毛细胞白血病(hairy cell leukemia)HSP:性紫癜又称亨-舒综合症（Henoch-Schonlein purpura）IDA:缺铁性贫血(iron deficiency anemia)IM:传染性单核细胞增多症(Infectious Mononucleosis) IMF:原发性骨髓纤维化症(Idiopathic myelofibrosis)ITP:特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)JMML:幼年型粒-单核细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia)LGLL:大颗粒淋巴细胞白血病(large granular lymphocytic leukemia)MA:地中海贫血(Mediterranean anemia)MA:巨幼细胞性贫血(megaloblastic anemia)MAL:急性混合细胞白血病(mixed acute leukemia) MCL:组织嗜碱细胞(肥大细胞)性白血病(mast call leukemia)MDS:骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome) MH:恶性组织细胞病(malignant histiocytosis)MH:恶性组织细胞增多症(malignant histiocytosis) ML:巨核细胞白血病(megakaryoblastic leukemia) MM:多发性骨髓瘤(multiple myeloma)PHT:原发性出血性血小板增多症(primary hemorrhagic thrombocythemia)PLL:幼淋巴细胞白血病(prolymphocytic leukemia) PNH:阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)PRCA:纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia) PS:单纯性紫癜(purpura simplex)PT:原发性或特发性血小板增多症(primary or idiopathic thrombocythemia)PV:真性红细胞增多症(polycythemia vera)RA:难治性贫血(refractory anemia)RARS:难治性贫血伴环状铁粒幼细胞RAWS:难治性贫血伴铁粒幼红细胞增多(refractory anemia with sideroblastosis)RCMD:难治性血细胞减少伴有多系发育异常RCMD-RS:难治性血细胞减少伴有多系发育异常和环状铁粒幼细胞SA:铁粒幼细胞改贫血(sideroblastic anemia)SCVL:绒毛淋巴细胞脾淋巴瘤(splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes)ST:继发性或反应性血小板增多症(secondary thrombocythemia)TEG:嗜酸性粒细胞增多症(cal eosinophilic granulocytosis)TTP:血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura)。
《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》要点慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种由体细胞染色体易位引起的克隆性骨髓增殖性疾病。
近年来，CML的诊疗水平得到了很大的提高，中国医师协会血液学分会编写了《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》（2024版），对CML的诊断和治疗进行了详细的规范。
1.诊断：根据骨髓和外周血的形态学、细胞遗传学和分子遗传学特征，结合临床表现和病史，可以确诊CML。
2.分子遗传学检测：白血病干细胞具有BCR-ABL1融合基因，通过定量RT-PCR可以检测到这一融合基因的存在。
3.分子遗传学监测：通过定量RT-PCR可以监测BCR-ABL1融合基因的表达水平，用于评估治疗效果和疾病进展。
4. 初诊治疗：对于慢性期CML患者，推荐使用第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼（imatinib）进行治疗，剂量为400mg/d。
对于加速期和急变期CML患者，推荐使用更强效的TKI，如诺拉替尼（nilotinib）或达沙替尼（dasatinib）等。
5.治疗监测：在开始治疗后，每3个月进行一次BCR-ABL1转录水平检测，以评估治疗效果。
如果BCR-ABL1的转录水平在治疗后3个月时未达到1%IEs或更低水平，应调整治疗方案。
6.治疗失败和耐药：如果患者经过合理有效的治疗后，BCR-ABL1的转录水平始终较高，或者在治疗过程中出现白血病克隆突变，表明治疗失败或耐药。
对于治疗失败的患者，可以尝试使用第二代或第三代TKI进行治疗。
7.移植治疗：对于年龄较轻、患病时间较短、治疗效果差或具有其他高危因素的患者，骨髓移植可以是一种有效的治疗选择。
8.临床试验：对于治疗失败或耐药的患者，可以考虑参与相关的临床试验，以寻找新的治疗方法。
以上是《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》的要点。
这些指南的出台将对临床医生的诊断和治疗决策起到指导作用，有助于提高CML患者的治疗效果和生存率。
血液系统疾病名称英文缩写AA:再生障碍性贫血(aplastic anemia)ACD:慢性病贫血(anemia of chronic disorders)aCML:不典型慢性粒细胞白血病(atypical chronic myeloid leukemia) AHA:自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)AIHA:自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)AL:急性白血病(acute leukemia)ALL:急性淋巴细胞性白血病(Acute lymphocytic leukemia)AML:急性粒细胞性白血病(Acute myelocytic leukemia)AMKL:急性巨核细胞白血病(acute megakaryocytic leukemia )ANLL:急性非淋巴细胞性白血病(acute nonlymphocytic leukemia ) APA:急性失血性贫血(acute posthemorrhagic anemia)ATL:成人T细胞白血病/淋巴瘤(adult t-cell leukemia/lymphoma) ATP:自身免疫性血小板减少性紫癜(autoimmune thrombocytopenic purpura)BL:嗜碱性粒细胞白血病(basophilic leukemia)CDA:纯红细胞再生障碍性贫血(congenital dyserythropoietic anemia) CEL:慢性嗜酸性粒细胞白血病(chronic eosinophilic leukemia)CIMF:慢性特发性骨髓纤维化(chronic idiopathic myelofibrosis)CL:慢性白血病(chronic leukemia)CLL:慢性淋巴系白血病(chronic lymphoid leukemia)CLL:慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia)CLPD:慢性淋巴细胞增殖性疾病(chronic lymphoproliferative disorders) CML:慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia)CML:慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia)CML:慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia)CMML:慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia) CMPDs:慢性骨髓增殖性疾病(chronic myeloproliferative disorders) CNL:慢性中性粒细胞白血病(chronic neutrophilic leukemia)DIHA:药物性溶血性贫血(drug-induced hemolytic anemia)EL:嗜酸性粒细胞白血病(eosinophilic leukemia)HA:溶血性贫血(hemolytic anemia)HAL:低增生性急性白血病(hypoplastic acute leukemia)HCL:毛细胞白血病(hairy cell leukemia)HSP:过敏性紫癜又称亨-舒综合症（Henoch-Schonlein purpura）IDA:缺铁性贫血(iron deficiency anemia)IM:传染性单核细胞增多症(Infectious Mononucleosis)IMF:原发性骨髓纤维化症(Idiopathic myelofibrosis)ITP:特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura) JMML:幼年型粒-单核细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia) LGLL:大颗粒淋巴细胞白血病(large granular lymphocytic leukemia) MA:地中海贫血(Mediterranean anemia)MA:巨幼细胞性贫血(megaloblastic anemia)MAL:急性混合细胞白血病(mixed acute leukemia)MCL:组织嗜碱细胞(肥大细胞)性白血病(mast call leukemia)MDS:骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)MH:恶性组织细胞病(malignant histiocytosis)MH:恶性组织细胞增多症(malignant histiocytosis)ML:巨核细胞白血病(megakaryoblastic leukemia)MM:多发性骨髓瘤(multiple myeloma)PHT:原发性出血性血小板增多症(primary hemorrhagic thrombocythemia) PLL:幼淋巴细胞白血病(prolymphocytic leukemia)PNH:阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) PRCA:纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia)PS:单纯性紫癜(purpura simplex)PT:原发性或特发性血小板增多症(primary or idiopathic thrombocythemia)PV:真性红细胞增多症(polycythemia vera)RA:难治性贫血(refractory anemia)RARS:难治性贫血伴环状铁粒幼细胞RAWS:难治性贫血伴铁粒幼红细胞增多(refractory anemia with sideroblastosis)RCMD:难治性血细胞减少伴有多系发育异常RCMD-RS:难治性血细胞减少伴有多系发育异常和环状铁粒幼细胞SA:铁粒幼细胞改贫血(sideroblastic anemia)SCVL:绒毛淋巴细胞脾淋巴瘤(splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes)ST:继发性或反应性血小板增多症(secondary thrombocythemia)TEG:嗜酸性粒细胞增多症(cal eosinophilic granulocytosis)TTP:血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura)。
药物治疗慢性粒细胞白血病的研究进展刘素晓;王幼平;崔琳【摘要】Chronic myeloid leukemia(CML)is a pluripotent stem cell disease characterized by the proliferation of myeloid cell.Ph chromosome has been found in 95% of CML patients.BCR-ABL fusion protein expressing on Ph chromosome displayed constitutive tyrosine kinase activity.The fusion protein could phosphorylate and activate downstream substrates continually in the process of cell signal transduction,and then cells proliferate and migrate constantly,resulting the occurrence of CML.In recent years, people have been tried various methods to cure CML, which included developing some chemotherapy drugs and herbal extracts,as well as designing and synthesizing the inhibitors targeting BCR-ABL tyrosine kinase.Clinical studies showed that these drugs have been achieved remarkable effects.This paple aimed to review for drugs treated in CML.%慢性粒细胞白血病（ chronic myelocytic leukemia，CML）是一种以粒系细胞增生为主要特征的多能干细胞疾病。
