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唐⽒综合征唐⽒综合征l 病因：唐⽒综合症（DownSyndrome）⼜称蒙古症，由于此症⾸先为英籍医⽣Dr.J.L.Down评述，此外患者的外貌⼜酷似西⽅⼈⼼⽬中的东⽅⼈、因⽽得名。
唐⽒综合症是由于先天染⾊体异常引起。
⼤部分患者的第⼆⼗⼀对染⾊体在遗传分裂时发⽣错误，引致细胞核含有额外染⾊体；⼩部分则因易位⽽引起。
L 症状：唐⽒综合症的⼩孩外貌以⾄体质上都有很多明显的症状。
他们智能较正常⼩童低，通常智商只有40⾄60，但性格温驯。
患此症的⼩孩发育迟缓，加是肌⾁张⼒低，令他们学习坐⽴及⾛路也⽐正常⼩孩迟。
他们也有很特殊的⾯貌，易于辨认，⼜患此症的⼩孩通常双眼距离较远、眼睛向上斜、⿐梁⾻平坦，嘴、⽛齿及⽿朵均细⼩，⼤部分患者⼿掌纹呈猿型（俗称断掌），⼿指呈特殊的蹄状纹，第⼀及第⼆双脚趾的距离特宽。
L 治疗：由于⽬前仍未发明能提⾼弱智者智⼒的药物；故治疗唐⽒综合症主要以启导为主。
然⽽，经常伴随此症发⽣的疾病如呼吸系统感染、肠胃道闭塞。
先天性⼼脏病及甲状腺功能不全等，则可以治愈或控制。
L 预防：唐⽒综合症平均发病率为1/600，⽽⾼龄产妇孕育的婴⼉，发病率⾼5倍以上。
男性患者多为不育，但⼥性患者遗传给下⼀代的机会可⾼⾄1/2。
此外，5％患者属易位型，这类遗传性颇⾼，与母亲年纪⽆关，亦可以⽆任何家族史、故患者必须接受染⾊体确诊及捡查有没有易位。
在怀孕初期脸检验胎⼉织绒⽑或⽺⽔内细胞，辅出超⾳波扫描器看胎选的头及⼿脚，可以确断胎⼉有否患上唐⽒综合症，从⽽由家长决定是否需要⼈⼯流产。
唐⽒综合征常识唐⽒综合征⼜称先天愚型，21-三体综合征，是最常见的染⾊体疾病和弱智的病因，新⽣⼉中发病率约为1/700左右。
根据染⾊体核型的不同，唐⽒综合征分为单纯21三体型、嵌合型和易位型三种类型。
唐⽒综合征的发⽣起源于卵⼦或精⼦发⽣的减数分裂过程中染⾊体的不分离现象，通常是随机发⽣的，约95%的不分离现象来源于母亲，仅5%左右发⽣在精⼦发⽣期。
孩子智力障碍的原因遗传基因是孩子智力障碍最常见的原因之一、一些基因突变或遗传缺陷可能导致大脑的正常发育受阻，从而影响智力的发展。
例如，染色体异常（如唐氏综合症等）和单基因遗传疾病（如先天性代谢病等）都可以导致智力障碍。
染色体异常包括染色体数目异常和结构异常，如22q11.2缺失综合症、Klinefelter综合症等。
单基因遗传疾病包括苯丙酮尿症、苯酮尿症、地中海贫血等。
遗传基因是由父母传递给孩子的，所以存在家族性智力障碍的情况。
环境因素也对孩子的智力发展产生重要影响。
孩子在婴幼儿阶段的营养不良、慢性病、毒物暴露、母亲在怀孕期间的酒精、尼古丁或药物滥用以及缺乏充分照顾等情况都可能对大脑发育造成损害，导致智力障碍。
这些环境因素可能影响大脑的神经元分化、迁移、突触形成等过程，从而影响智力的正常发展。
此外，环境贫困和教育资源不足也是智力障碍的原因之一，由于贫困地区教育资源匮乏，孩子们无法接受充分的教育和培训，从而影响智力的发展。
神经发育异常也是智力障碍的原因之一、孩子大脑的正常发育需要大量的神经元生长和迁移，以及突触形成和再塑造。
然而，如果这些发育过程受到干扰，就会导致智力障碍。
例如，大脑皮层发育不良（如脑发育缺陷和小脑发育不良等）可能导致智力障碍。
另外，产前和围生期的脑损伤（如脑缺氧、颅脑外伤等）、感染（如巨细胞病毒感染、风疹感染等）和代谢异常（如甲状腺功能低下等）也可能影响智力的正常发展。
总之，孩子智力障碍的原因是多种多样的，包括遗传基因、环境因素和神经发育异常等。
早期的干预和治疗可以帮助孩子克服智力障碍，提高生活质量，实现自我潜能的最大化发展。
同时，孩子家庭和社会的支持也是至关重要的，为他们提供积极的环境和教育资源，帮助他们融入社会并实现个人成长。
在我国智力低下的患病率为1%～2%，以1～14岁的儿童多见，男高于女，农村高于城市，经济和文化不发达地区高于发达地区，现最新调查显示，智力低下的患病率有增高趋势，情势不容乐观，主要原因还是和家长对疾病认识的缺乏有关。
儿科专家付师亭教授解答：智力低下患儿的症状1、面容、体态异常：有些先天性智力低下的孩子在面容体态上就有异常表现。
比如先天愚型患儿就有眼距过宽、双眼斜吊、塌鼻梁、舌头常拖在嘴外边、流口水等表现，就是人们常说的“国际脸”。
患脑积水的孩子头围特别大，小头畸形儿头颅又特别小。
甲状腺功能低下的身材特别矮小，苯丙酮尿症的皮肤异常白，毛发颜色特别浅等。
2、运动发育迟缓：智力低下的孩子比正常孩子明显运动发育迟缓。
俯卧抬头、坐、站、走等动作的起始年龄都比正常同龄儿要晚。
尤其走路更明显，往往要到3—4岁或4—5岁才会自己走，而且走不稳。
3、语言发育落后：正常孩子在7—8个月时就会模仿声音，一岁左右会叫爸爸妈妈，一岁半会说30来个字，能听懂简单的指令，1岁左右会问简单问题，2.5周岁左右能基本表达自己的思想。
凡是落后四五个月甚至落后l—2年才有这些表现，都应看作是智力落后的信号。
4、多动：和过于安静的孩子相反，多动也是某些智力落后孩子的一个特点。
许多智力落后的孩子不能安静地呆一会儿，无时无刻不在活动，特别明显地表现在4— 5岁的儿童身上。
5、注意力不集中：智力落后孩子的注意力很不集中。
他们比正常孩子注意力集中时间明显缩短。
甚至到5—6岁时，集中注意某个东西的时间也不超过5—6分钟。
他们对外界也很少关注。
6、视力和听力缺陷：严重视听缺陷，如深度近视、远视、散光、全聋、弱听等，对智力也有很大影响。
因为视和听是人与外界的交流，就会使智力发育落后。
孩子反应迟钝是不是智力低下?咨询专家7、尿味异常：有些智力落后孩子的尿有特殊气味，如苯丙酮尿症患儿就有明显的尿味异常，应立即就医。
付师亭教授指出：患智力低下的孩子，病情轻的会出现学习困难、社交障碍，严重的甚至伴发脑瘫、癫痫等神经疾病，严重危害孩子的健康。
出生缺陷发生的原因及预防根据世界卫生组织估计，我国出生缺陷发生率约为5.6%，每年新增出生缺陷数约90万例，其中出生时临床明显可见的出生缺陷约有25万例。
出生缺陷不仅是婴幼儿死亡的主要原因之一，而且也是儿童致残的重要原因。
加强医学婚前检查、扩大新生儿疾病筛查覆盖面和产前诊断是降低出生缺陷，提高人口素质的重要措施。
【关键词】出生缺陷发生原因预防出生缺陷也称先天异常或先天缺陷，是指胚胎或胎儿在发育过程中发生解剖学和功能上的异常，也就是指婴儿在出生前，在母亲的子宫内发生的发育异常，而不是分娩损伤所致的个体形态、结构等方面的异常。
出生缺陷疾病的种类很多，包括遗传代谢性缺陷、免疫性疾病、智力低下、先天性畸形等。
有些出生缺陷很严重，有些出生缺陷较轻微。
有些婴儿出生时就能识别出生缺陷在哪，而有很多是必须借助检查或手术等才能诊断出来是哪种出生缺陷，当然也有一些是随着儿童生长发育才逐渐显露出来的。
据全国妇幼卫生监测结果统计，我国出生缺陷发生率从1996年的87.3/万上升到2004年的128.38/万，每年有20～30万肉眼可见先天畸形儿出生，加上出生后数月和数年才显现的缺陷，先天残疾儿童总数高达80～120万，先天残疾儿童占每年出生人口总数的4%～6%。
出生缺陷发生率高，对人口素质影响重大，给家庭、社会造成沉重的负担，已经成为目前全世界共同关注的一个重大公共卫生问题。
我国常见的新生儿出生缺陷有神经管畸形、唇裂、腭裂、马蹄内翻足、多趾或多指、脊柱裂等。
最常见的5种畸形依次为：先天性心脏病、唇裂（俗称兔唇）、多指（趾）、神经管缺陷、脑积水。
出生缺陷发生的病因十分复杂，甚至仍有一些致畸原因不明的，大致上可以分为遗传因素、环境因素以及遗传因素与环境因素的相互作用三大类。
1.遗传因素。
遗传因素是指由于基因突变或染色体畸变导致的出生缺陷。
包括：单基因遗传病、多基因遗传病、染色体异常、基因突变、线粒体病等。
大多数遗传性出生缺陷都与多基因有关，如先天性智力低下、唇腭裂、先天性心脏病和先天性巨结肠等。
与儿童智力有关的神经系统发育异常有哪些？一、遗传因素引发的智力发育异常1. 威廉斯综合征：儿童面部特征独特，智力发育迟缓，对音乐有天赋。
威廉斯综合征是由于22号染色体上的基因突变导致的一种遗传性疾病。
患儿常表现出具有天使面孔的特征，智商较低，言语能力欠佳，但对音乐有出色的天赋。
这一异常的发生机制涉及了与智力相关的脑区和脑回路发育不完整。
2. 脑发育不良：儿童智力发育受限，大脑大小或结构异常。
脑发育不良可能是由于遗传突变或其他胎儿期因素导致的，其中包括艰难分娩、先天感染、母体暴露于毒品和酒精等有害物质等。
这些因素会影响到大脑的正常发育，进而引发智力发育异常。
二、感染引发的智力发育异常1. 微生物感染：病毒或细菌感染导致神经系统受损。
儿童期的感染病并发神经系统损伤时，可能会影响到儿童的智力发育。
例如，流感病毒感染可导致婴幼儿发生脑炎或脑膜炎，引发脑组织损伤，从而影响智力发展。
2. 疱疹病毒感染：引发中枢神经系统损伤。
疱疹病毒感染可导致儿童患上疱疹性脑炎。
这种病毒感染可引发脑部炎症，导致中枢神经系统受损，进而影响智力的发展。
三、先天性脑结构异常引发的智力发育异常1. 先天性脑积水：脑脊液在脑室内积聚。
先天性脑积水是由于脑脊液在胎儿期或婴幼儿时期因吸收不畅导致脑室内积聚而引发的，进而对儿童的智力发育产生不良影响。
2. 先天性脑瘤：胎儿期或婴幼儿时期出现异常的脑部肿瘤。
先天性脑瘤可能是由于胎儿期的细胞发育异常导致的，这种肿瘤出现在婴幼儿的大脑或脑干，破坏正常的神经组织，进而影响智力发育。
四、胎儿期中毒引发的智力发育异常1. 酒精中毒：孕妇饮酒导致胎儿脑部受损。
孕妇在怀孕期间饮酒会让胎儿暴露在酒精中毒的风险之下。
酒精中毒可引发胎儿脑部损伤，导致脑发育不良，智力受损。
2. 毒品中毒：孕妇接触或使用毒品影响胎儿神经发育。
孕妇接触或使用毒品会使胎儿受到毒品的影响，这会干扰胎儿的神经发育，进而对智力发育造成不良影响。
第59卷 第1期2023年02月青岛大学学报(医学版)J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S)V o l .59,N o .1F e b r u a r y2023[收稿日期]2021-05-19; [修订日期]2022-10-30[基金项目]山东省医药卫生科技发展计划项目(2018W S 442)[第一作者]杨宁(1980-),女,硕士,副主任医师,硕士生导师㊂E -m a i l :1183054587@q q.c o m ㊂R u b i n s t e i n -T a yb i 综合征3例临床及遗传学分析杨宁,顾晓冉,白丽君(德州市人民医院儿科,山东德州 253000)[摘要] 目的 探讨R u b i n s t e i n -T a yb i 综合征(R S T S )的临床表型及遗传学特点㊂方法 回顾性分析2019年我院门诊确诊的3例R S T S 病儿的临床资料㊂结果 3例病儿均有特殊面容㊁拇指和大趾宽扁㊁体格及智力发育迟滞等特征㊂分子遗传学检测显示,3例致病基因均为C R E B B P ,其中1例携带C R E B B P 基因c .4890+2T>C 杂合变异,为新突变;2例为16p 13.3连续缺失,为已知致病突变㊂结论 对于存在特殊面容㊁宽拇指/趾和生长发育迟缓的病儿应考虑R S T S 的可能,C R E B B P 为该病的主要致病基因之一,基因靶向检测和基因组检测有助于R S T S临床确诊㊂[关键词] R u b i n s t e i n -T a y b i 综合征;疾病特征;基因检测[中图分类号] R 725.96 [文献标志码] B [文章编号] 2096-5532(2023)01-0139-04d o i :10.11712/jm s .2096-5532.2023.59.032[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )][网络出版] h t t ps ://k n s .c n k i .n e t /k c m s /d e t a i l /37.1517.R.20230308.1057.015.h t m l ;2023-03-09 16:56:31C L I N I C A LA N DG E N E T I CF E A T U R E SO FR U B I N S T E I N -T A Y B I S Y N D R O M E :A NA N A L Y S I SO FT H R E EC A S E S Y A N GN i n g ,G U X i a o r a n ,B A IL i ju n (D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s ,D e z h o uP e o p l e sH o s i p i t a l ,D e z h o u253000,C h i n a )[A B S T R A C T ] O b je c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e c l i n i c a l p h e n o t y p e a n d g e n e t i cf e a t u r e s o fR u b i n s t e i n -T a y b i s y n d r o m e (R S T S ).M e t h o d s Ar e t r o s p e c t i v e a n a l y s i sw a s p e r f o r m e d f o r t h e c l i n i c a l d a t a o f t h r e e c h i l d r e nw h ow e r e d i a gn o s e dw i t hR S T S i n t h e o u t -p a t i e n t s e r v i c e o f o u r h o s p i t a l i n 2019. R e s u l t s A l l t h r e e c h i l d r e n h a d t h e f e a t u r e s o f u n u s u a l f a c i e s ,b r o a d t h u m b s a n d b i gt o e s ,a n d p h y s i c a l a n dm e n t a l r e t a r d a t i o n .T h em o l e c u l a r g e n e t i c a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h e C R E B B P g e n ew a s t h e p a t h o ge n i c g e n e i n a l l t h r e e c h i l d r e n ,a m o n g w h o mo n e c h i l d c a r r i e d t h e c .4890+2T>Ch e t e r o z y g o u sm u t a t i o n of t h e C R E B B Pg e n e ,whi c hw a s a n o v e l m u t a t i o n ,a n d t w o c h i l d r e nh a d16p 13.3c o n t i n u o u s d e l e t i o n ,w h i c hw a s ak n o w n p a t h o ge n i cm u t a t i o n . C o n c l u s i o n T h e p o s s i -b i l i t y o fR S T Ss h o u l db e c o n s i d e r e df o r c h i l d r e nw i t hu n u s u a l f a c i e s ,w i d e t h u m b s /t o e s ,a n dg r o w th r e t a r d a ti o n .C R E B B P i s o n e o f t h em a i n p a t h o g e n i c g e n e s f o r t h i s d i s e a s e ,a n d t a r g e t e d g e n e d e t e c t i o n a n d g e n o m e d e t e c t i o nm a y h e l p w i t h t h e c o n f i r m e d d i a g-n o s i s o fR S T S i n c l i n i c a l pr a c t i c e .[K E Y W O R D S ] R u b i n s t e i n -T a y b i s y n d r o m e ;d i s e a s e a t t r i b u t e s ;g e n e t i c t e s t i n gR u b i n s t e i n -T a y b i 综合征(R S T S )是一种极为罕见的遗传综合征,为多发性先天性异常,发病率为1/100000~1/125000,发病无性别差异,目前还没有明确的诊断标准,其特征性的临床表现为智力低下㊁出生后生长发育落后㊁特殊面容㊁宽拇指/趾等㊂1991年首次确定了该病的遗传基础,目前明确的致病基因为C R E B B P 和E P 300,由C R E B B P 基因突变所致者为1型(R S T S 1),占该综合征的50%~70%,由E P 300基因突变所致者为2型(R S T S 2),占该综合征的5%~8%,但仍有约30%未找到致病基因[1-2]㊂2019年我院门诊通过分子遗传学检测方法确诊R S T S 病儿3例,本研究对其临床及遗传学特征进行分析,并复习相关文献,探讨R S T S 临床表型与基因型的关系㊂1 病例报告例1,男,7岁7个月㊂因发育迟缓就诊㊂病儿系第1胎第1产,足月顺产出生,出生体质量3.2k g ,身长50c m ,出生时无窒息,出生后身高增长较慢㊂病儿生后3个半月不能竖头;8个月给予头颅M R I 检查示脑白质发育不良;3岁开始说话,不听指令,认知理解力差,构音不清㊂父母非近亲结婚,身体均健康,否认类似疾病家族史㊂体格检查示:身高115c m ,体质量23.7k g ,头围51.5c m ,身材矮小,鬼脸笑容,弓形眉,睫毛长,鼻梁宽阔,鼻中隔呈喙状,高腭弓,隐睾,四肢肢端肥大,双手通贯掌,心肺腹查体无异常,四肢肌力㊁肌张力未见异常(图1A~C )㊂实验室检查:血尿常规㊁促甲状腺激素及促肾上腺皮质激素㊁遗传代谢病筛查等均未见异常㊂脑电图检查示基本节律慢化㊂韦氏儿童智力量表检测:语言智商41,操作智商<40,全量表智商<40㊂全外显子组测序C N V 检测(W E S -C N V )显示,16号染色体16p 13.3处缺失0.60M b 大小区段,位置为c h r 16:3458315-4057564,此区段覆盖了导致R S T S 的全部基因,包含单倍剂量敏感基因C R E B B P 以及S L X 4和D N A S E 1基因㊂例2,女,3岁8个月㊂因发育迟缓就诊㊂病儿系第2胎第2产,足月剖宫产,出生时无窒息,体质量3k g ,生后存在动脉导管未闭,后自行关闭,3岁2个月时因泪道阻塞行手术Copyright ©博看网. All Rights Reserved.140青 岛 大 学 学 报 (医 学 版)59卷治疗;现不会说话,不会坐,不会独走㊂体格检查示:身高95c m ,体质量14.1k g ,头围43.5c m ,头围小,弓形眉,双侧上睑下垂,鼻梁宽阔,鼻中隔呈喙状,耳位低,小下颌,高腭弓,四肢肢端肥大(图1D ㊁E )㊂G e s e l l 测评:适应性22,大运动28,精细动作22,语言13,个人-社交16㊂a C G H+S N P 芯片检测示3处染色体异常:①14号染色体q 32.33扩增,大小约550k b ,位置为c h r 14:(106313878-106863507)ˑ3,在正常人染色体拷贝数变异多态数据库中有收录,暂未见病理性报道;②16号染色体p 13.3扩增,大小约3.642M b,位置为c h r 16:(858800-3728099)ˑ3,该扩增的临床表现为骨骼畸形和发育迟缓;③16号染色体p 13.3缺失,大小约981k b ,位置为c h r 16:3796442-4776992,包含C R E B B P ㊁A D C Y 9和S R L 基因,该缺失与R S T S 有关㊂例3,男,1岁8个月㊂因发育迟缓就诊㊂病儿系第1胎第1产,双绒双羊,双胎之大,36+1周剖宫产,体质量2.4k g ,出生时无窒息,生后8个月会坐,1岁时因肺炎链球菌化脓性脑膜炎住院治疗;现不会说话,坐不稳,不会爬,不会独走㊂体格检查:身高86.3c m ,体质量12.83k g ,头围47c m ,弓形眉,耳位低,鼻梁宽阔,鼻中隔呈喙状,隐睾,四肢肢端肥大(图1F ~H )㊂13个月时头颅M R I 示双侧额颞叶脑萎缩,胼胝体薄,胼胝体嘴形态欠规则,幕上脑室扩张,DW I 可见双侧额颞蛛网膜下隙内条片状等高信号㊂G e s e l l 测评:适应性61,大运动71,精细动作49,语言34,个人-社交40㊂疾病外显子组-订制捕获测序结果示位于16号染色体p 13.3的C R E B B P 基因c .4890+2T>C 变异㊂经检测病儿父母均不携带该变异㊂双胎之小发育正常㊂A :例1颅面特征;B :例1鬼脸笑容;C :例1手指肢端肥大;D :例2颅面特征;E :例2手指肢端肥大;F :例3颅面特征;G ㊁H :例3拇指和脚趾粗大㊂图1 3例病儿的颅面特征和肢端肥大表现2 讨 论R S T S 是一种常染色体显性遗传病,1963年由R U B I N -S T E I N 等[3]首次报道,该病以智力低下㊁拇指和脚趾粗大以及面部异常为特征㊂直到90年代,该综合征诊断仍然只限于临床和放射学(手和脚的X 线片)诊断㊂1991年,P E T R I 等首次通过报告R S T S 病人染色体16p13.3区域出现断点的平衡易位,证明了R S T S 的遗传起源㊂C R E B B P (16p 13,OM I M#600140)和E P 300(22q13,OM I M#402700)这两个普遍表达且高度同源基因的改变是R S T S 的遗传基础,分别导致R S T S 1和R S T S 2[4]㊂60%的R S T S 病例C R E B B P 基因发生新的变异,C R E B B P 是与该综合征相关的最重要的基因[5]㊂到目前为止,在C R E B B P 中已有413个独特的致病变异体被描述,而在E P 300中只有127个㊂R S T S 的临床表现多样,目前没有明确的诊断标准,但该病有一系列特征性的临床表现,如独特的面部特征(包括眉毛高拱形,睫毛长,眼睑裂下垂,鼻梁宽阔,鼻中隔呈喙状,上颚高拱形,轻度小颌畸形,有典型的鬼脸或不正常的微笑)㊁中度至重度智力障碍㊁身材矮小㊁拇指和拇趾粗大且通常有角度[2]㊂产前生长通常是正常的,出生时的生长参数正常或接近正常,然后身高㊁体质量㊁头围百分位数在生命的头几个月迅速下降,身材矮小是成年病人的典型特征,肥胖可Copyright ©博看网. All Rights Reserved.1期杨宁,等.R u b i n s t e i n-T a y b i综合征3例临床及遗传学分析141能发生于儿童或青少年时期[6]㊂平均智商为35~50,然而,发育结果差异很大,一些患有E P300-R S T S的病人智力正常[7]㊂尿路结构异常很常见,几乎所有男性都有隐睾[2]㊂约1/3的病人患有各种类型的先天性心脏病,其他特征包括眼部异常㊁听力丧失㊁呼吸困难㊁进食问题㊁反复感染㊁严重便秘和肿瘤发生风险增加[2]㊂目前尚没有发现可靠的基因型-表型相关性[8]㊂然而,在R S T S病人中,低智商㊁自闭症可能与大量基因缺失相关联[9]㊂R S T S2似乎比R S T S1具有更温和的表型㊂与R S T S1病人相比,R S T S2病人面部畸形程度较轻,认知功能较好,但可能有更严重的小头畸形和面部骨骼结构畸形[10]㊂超过99%的R S T S1病人都存在C R E B B P基因的新杂合子突变或缺失[10]㊂R S T S1有3种不同的表型,即经典型㊁轻度型和非常严重型[11]㊂经典型通常是由C R E B B P基因的缺失或截断突变引起的,具有典型的临床表现㊂轻度型(也称为不完全R S T S1)通常是由错义C R E B B P突变引起的,其特征是有轻微的面部特征㊁粗大拇指和拇趾,无智力障碍,其他系统性特征通常缺失[12]㊂染色体16p13.3连续缺失综合征是一种非常严重且致命的表型,除典型临床表现外,该综合征病人还表现为严重的危及生命的感染㊁严重的智力障碍㊁严重的新生儿惊厥㊁多灶性心律失常㊁左心发育不良和多脾㊂这种非常严重的表型是由基因大量缺失引起的,包括C R E B B P基因和3'邻近基因(即D N A S E1和T R A P1),包括C R E B B P基因但没有这两个3'邻近基因的大量缺失病人则表现出典型而非严重的表型[13]㊂C R E B B P基因大小约150k b,包含31个外显子,编码2442个氨基酸的C R E B结合蛋白(C B P);E P300基因也包含31个外显子,编码p300蛋白㊂这两种蛋白都作为转录辅活化因子介导R N A聚合酶Ⅱ复合物和D N A结合转录因子之间的相互作用,参与许多基本的细胞代谢过程,如D N A 修复㊁生长㊁分化㊁细胞凋亡㊁肿瘤抑制等[14]㊂此外,C B P和p300还起着表观遗传因子作用,通过介导组蛋白乙酰转移酶(HA T)活性改变染色质结构并调节基因表达,HA T活性的丧失与R S T S之间存在直接联系[15-16]㊂有动物实验结果显示,纯合子C RE B B P或者E P300基因敲除小鼠在出生前死亡,双杂合子E P300+/-/C R E B B P+/-小鼠具有胚胎致死性,表明这两种基因的正确组合对胚胎发育至关重要[17-18]㊂然而,由于有400多种蛋白质相互作用,这两种基因改变导致疾病的确切机制目前尚不清楚[19-20]㊂C B P/p300作为外部刺激的检测器㊁积分器和调节器来修饰细胞表型,进一步增加了疾病的复杂性[21]㊂到目前为止,广泛的致病变异已经被报道,包括点突变㊁大量缺失以及突变中的移码㊁无义㊁错义和剪接变异,这些变异占R S T S中所发现的遗传变异的30%~50%;在约10%的R S T S病例中,大小不等的缺失(基因内缺失㊁全基因缺失或向邻近区域扩展)也是疾病原因,然后是倒置和易位;仍有25%~30%的临床怀疑为R S T S先证者的分子原因不明[14]㊂R S T S确诊主要通过分子遗传检测,包括基因靶向检测(系列单基因检测㊁多基因面板㊁染色体微阵列分析)和基因组检测(外显子组测序㊁外显子组阵列㊁基因组测序)㊂基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及的基因,而基因组检测则不需要㊂R S T S的表型复杂多样,具有独特发现的个体很可能可以通过基因靶向检测进行诊断,而表型与许多其他遗传性矮小和(或)智力残疾疾病无法区分的个体更可能通过基因组检测来诊断,其中外显子组测序是最常用的㊂R S T S通常是由于家族中新的致病变异而导致的,大多数病例为单一个案,即家庭中唯一受影响的成员[2,10]㊂在大多数情况下,R S T S病人的父母不受影响,但由于双亲杂合或亲本体细胞和(或)种系嵌合体可能导致出现轻度表型,故推测兄弟姐妹发生R S T S的风险仍较高[22]㊂一旦在受累家庭成员中发现了致病性变体,就应该对高危妊娠进行产前检测和植入前基因诊断㊂本文报道的3例病儿,其致病基因均为C R E B B P,表型为R S T S1㊂其中例1和例2均为染色体16p13.3相邻缺失综合征,除C R E B B P基因缺失以外,例1还存在S L X4和D N A S E1基因缺失,例2还存在A D C Y9和S R L基因缺失,并且合并16p13.3基因重复,缺失与重复区域无重叠㊂例3病儿C R E B B P基因发生c.4890+2T>C变异(第4890+2号核苷酸由胸腺嘧啶变异为胞嘧啶),变异位于第29号内显子,为剪接位点突变,该位置序列在物种间高度保守,变异可导致剪接受体位点丧失,发生剪接异常,该变异在d b S N P数据库㊁千人基因组数据库㊁E x A C数据库以及g n o m A D数据库中均未见报道㊂3例病儿出生体质量㊁身长㊁头围均正常,在生后体格发育方面,例1主要存在身材矮小,例2为小头畸形,例3体质量㊁身长㊁头围均在正常范围㊂3例病儿均具有典型的面部特征及宽拇指/趾,只有例1存在鬼脸笑容,2例男孩均存在隐睾;此外,例1存在脑白质发育不良,例2存在泪道阻塞及动脉导管未闭,例3曾患肺炎链球菌脑膜炎㊂3例病儿均存在智力低下,例2尤为严重,考虑原因为基因缺失范围大,并且合并16号染色体的有害重复;3例病儿在随访过程中语言功能障碍随年龄增加更加明显㊂3例病儿均通过分子遗传学检测确诊,例1应用外显子组测序,例2应用染色体微阵列分析,例3应用多基因面板检测㊂染色体微阵列分析可筛查全基因组大范围缺失或重复,外显子组测序关注的是编码区信息,而多基因面板检测则是关注包括C R E B B P㊁E P300和其他感兴趣基因的多基因小组,可获得指定目标区域的遗传信息,与外显子组测序比较可以提高效率㊁节约成本,在实际工作中可根据疾病特征及对疾病的认识程度选择不同的分子遗传检测方法㊂目前R S T S无特效的治疗方法,由于表观遗传变化的主要特征是其可逆性,因此新的遗传和表观遗传疗法可能是治疗R S T S有希望的方法[23]㊂组蛋白去乙酰化酶(H D A C)抑制剂在R S T S治疗中具有潜在应用,针对HA T活性降低的R S T S小鼠模型的临床前研究表明,H D A C抑制剂治疗可以改善部分认知功能障碍[24]㊂有研究结果表明,超过90%的R S T S病人可以活到成年,并且大多数病人在自我照顾方面Copyright©博看网. All Rights Reserved.142青岛大学学报(医学版)59卷有一定的独立性,但超过90%的病人是需要有人监管的[2]㊂由于R S T S可能会出现许多非特异性的并发症,因此很难制定一个通用有效的随访方案,一般来说,骨科随访㊁青春期和神经精神症状期的饮食监测以及成人的眼科评估都应该是重点㊂本文3例病儿的远期生存情况㊁精神运动发育和各系统的评估等尚待进一步追踪随访㊂[参考文献][1]P E T R I FF,G I L E S R H,D A UW E R S E H G,e ta l.R u b i n-s t e i n-T a y b i s y n d r o m ec a u s e db y m u t a t i o n si nt h et r a n s c r i p-t i o n a l c o-a c t i v a t o r C B P[J].N a t u r e,1995,376(6538):348-351.[2]M I L A N ID,MA N Z O N I F M,P E Z Z A N I L,e t a l.R u b i n s t e i n-T a y b i s y n d r o m e:c l i n i c a l f e a t u r e s,g e n e t i cb a s i s,d i a g n o s i s,a n dm a n a g e m e n t[J].I t a l i a nJ o u r n a l o f P e d i a t r i c s,2015,41:4.[3]R U B I N S T E I NJH,T A Y B IH.B r o a d t h u m b s a n d t o e s a n d f a-c i a l a b n o r m a l i t i e s:a p o s s i b l em e n t a l r e t a rd a t i o n s y n d r o m e[J].A m e r i c a n J o u r n a l o fD i s e a s e so fC h i l d r e n,1963,105(6):588-608.[4]K O R Z U SE.R u b i n s t e i n-T a y b i S y n d r o m ea n dE p i g e n e t i cA l t e-r a t i o n s[J].A d v a n c e s i n E x p e r i m e n t a l M e d i c i n ea n dB i o l o g y, 2017,978:39-62.[5]S P E N A S,M I L A N I D,G E R V A S I N I C.U l t r a-r a r es y n-d r o me s:t h e e x a m p l eo fR u b i n s t e i n-t a y b i s y n d r o m e[J].J o u r-n a l o f P e d i a t r i cG e n e t i c s,2015,4(3):177-186.[6]B E E T SL,R O D RÍG U E Z-F O N S E C A C,H E N N E K AM R C.G r o w t hc h a r t s f o r i n d i v i d u a l sw i t hR u b i n s t e i n-T a y b i s y n d r o m e[J].A m e r i c a n J o u r n a l o fM e d i c a l G e n e t i c s P a r tA,2014,164A(9):2300-2309.[7]F E R G E L O TP,V A NB E L Z E N M,V A N G I L SJ,e t a l.P h e n o-t y p e a n d g e n o t y p e i n52p a t i e n t sw i t h R u b i n s t e i n-T a y b i s y n-d r o me c a u s e db y E P300m u t a t i o n s[J].A m e r i c a nJ o u r n a lo fM e d i c a lG e n e t i c sP a r tA,2016,170(12):3069-3082. 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