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基于PI3K/AKT/mTOR及AMPK/mTOR双信号通路探讨二甲双胍抗骨髓瘤作用及其机制研究背景：多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤,以产生单克隆免疫球蛋白为特征。
目前MM的治疗主要包括传统化疗、新药靶向治疗及免疫治疗等。
虽然新的靶向治疗明显提高了MM的疗效,但患者中位生存时间仍在3～5年,普遍存在复发难治现象,MM仍然被认为是一种不可治愈的疾病。
因此,进一步研究影响MM细胞生长的相关机制,寻找新的靶向治疗策略,是临床亟需解决的问题。
最近,糖尿病与肿瘤的关系受到人们的关注。
有研究显示糖尿病与MM亦存在相关性。
糖尿病患者存在胰岛素抵抗,导致体内胰岛素(insulin, I)及胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)水平升高,而I/IGF介导的PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤细胞包括MM细胞增殖及耐药中起重要作用。
二甲双胍(Metformin, Met)是一种安全高效的双胍类降糖药,作为胰岛素增敏剂,Met能够通过减少肝糖原异生,增加周围组织对胰岛素的敏感性、抑制肠道细胞吸收葡萄糖发挥降糖作用,有效降低血液胰岛素水平。
因此,二甲双胍有可能通过影响I/IGF通路抑制MM细胞增殖。
同时,在细胞能量代谢研究中发现,二甲双胍是能量调控信号分子腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)的激动剂,激活AMPK负向调控下游哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target ofrapamycin,mTOR)通路可能是其抗肿瘤作用的又一机制。
但AMPK在肿瘤中是癌基因还是抑癌基因尚存在争议,其受上游肝激酶B1/丝苏氨酸激酶11(live kinase B1/serine/threonine proteinkinase11,LKB1/STKl1)的调控,LKB1/STK141的表达缺失或基因突变所致功能缺失都会影响二甲双胍对AMPK的激活。
紫杉醇(PTX)在食管癌同期放化疗中的研究进展邓家营【摘要】紫杉醇(paclitaxel,PTX)是食管癌化疗中最有活性的药物之一,因其独特的作用机制和良好的耐受性,被广泛与顺铂(cisplatin,DDP)、5氟尿嘧啶(fluorouracil,5 Fu)等联合应用.PTX还有一定的放射增敏作用,作为放射增敏剂之一常被用于同期放化疗.在临床上,PTX类药物有不同的制剂类型和用药方案,本文就其在食管癌放化疗中的研究进展,在不同方案中的作用以及应用中存在的问题作一综述.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2014(041)005【总页数】5页(P697-700,705)【关键词】食管肿瘤;同期放化疗;紫杉醇(PTX)【作者】邓家营【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院放疗科上海200032;复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.1食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内常见的癌症死亡原因。
因其早期症状不明显，30％～40％的食管癌确诊时已属无法手术切除的局部晚期。
食管癌单纯放疗效果不佳，5年生存率约为20％，局部未控和复发可达60％～80％。
单纯的化疗又很少获得病理完全缓解，且缓解期较短。
所以临床上更多地应用同期放化疗来治疗局部区域性食管癌非手术的患者。
顺铂（cisplatin，DDP）联合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）是经典化疗方案，但是该方案患者耐受性差且疗效不理想。
探索更加高效、低毒并有放射增敏作用的新化疗药物是进一步提高食管癌同期放化疗疗效的重要途径之一。
紫杉醇（paclitaxel，PTX）是一种二萜类生物碱，主要从红豆杉树皮中分离提取。
作为抗肿瘤药，PTX具有独特的作用机制，一方面它可与β-微管蛋白结合并促进其聚合，诱导有丝分裂阻滞于G2/M期，从而使细胞出现分裂性死亡；另一方面，它还可以影响信号通路诱发细胞凋亡。
二甲双胍联合紫杉醇诱导人乳腺癌细胞MCF—7凋亡的作用机制研究作者：梁君伟方志华李青山吕喜英来源：《中国医药导报》2018年第35期[摘要] 目的探讨二甲双胍联合紫杉醇诱导人乳腺癌细胞MCF-7凋亡的作用机制。
方法以CCK-8试剂盒检测不同浓度二甲双胍（0.25、0.50、1.00、2.00、4.00 mmol/L）、紫杉醇（0.025、0.050、0.100、0.200、0.400 μmol/L）单独作用或联合作用MCF-7细胞48 h后对细胞增殖的半抑制浓度（IC50）值;以流式细胞仪检测二甲双胍、紫杉醇作用MCF-7细胞48 h后的细胞周期分布;以Western blot法检测紫杉醇、二甲双胍单独作用或联合作用MCF-7细胞48 h 后MAPK通路蛋白及Bcl-2、Bax蛋白的表达。
结果较低浓度的二甲双胍（0.25～4.00mmol/L）与紫杉醇（0.025～0.400 μmol/L）联合作用具协同效果（CI<1）;sp600125可显著抑制MCF-7细胞增殖，联合二甲双胍与紫杉醇对MCF-7细胞增殖的抑制作用明显强于二者单独作用;二甲双胍与紫杉醇联合时G2/M期细胞少于紫杉醇单药应用，多于二甲双胍单药应用;二甲双胍与紫杉醇联合作用MCF-7细胞48 h后p-JNK/SAPK、p-p38蛋白表达明显高于二者单用，p-ERK、Bcl-2蛋白表达降低（P < 0.05）。
结论二甲双胍联合紫杉醇作用人乳腺癌细胞MCF-7具协同效果，其与sp600125联合时对细胞的抑制作用显著增强。
二甲双胍与紫杉醇联合作用还可抑制细胞在G2/M期聚集及ERK通路，激活JNK、p38通路，降低Bcl-2与Bax蛋白比例。
[关键词] 二甲双胍;紫杉醇;乳腺癌;MCF-7细胞;MAPK通路[中图分类号] R655.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）12（b）-0017-06[Abstract] Objective To explore the role mechanism of Metformin combined with Paclitaxel in inducing apoptosis of human breast cancer cell MCF-7. Methods CCK-8 kit was used to detect the 50% inhibitory concentration （IC50 value） of cell proliferation after 48 h of single action of different concentrations of Metformin （0.25， 0.50， 1.00， 2.00， 4.00 mmol/L） or Paclitaxel （0.025， 0.050， 0.100， 0.200，0.400 μmol/L） or two combined action on MCF-7 cell. And the flow cytometry was used to detect the cell cycle distribution after 48 h action of Metformin or Paclitaxel on MCF-7 cell. And Western blot method was used to detect the expression levels of MAPK pathway protein and Bcl-2， Bax proteins after 48 h of single action of Paclitaxel or Metformin or two combined action on MCF-7 cell. Results Low concentration of Metformin （0.25-4.00 mmol/L） combined with Paclitaxel （0.025-0.400 μmol/L） had a synergistic effect （CI<1）. sp600125 could significantly inhibite MCF-7 cell proliferation， and the inhibitory effect of MCF-7 cell proliferation by Metformin combined with Paclitaxel was stronger than that by single action of the two. The number of G2/M phase cells by combined action of Metformin and Paclitaxel were less than by single action of Paclitaxel， but more than by single action of Metformin. The expression levels ofp-JNK/SAPK and p-p38 proteins after 48 h of Metformin combined with Paclitaxel on MCF-7 cell were significantly higher than those by single action of the two， and the expression levels of p-ERK and Bcl-2 proteins were decreased （P < 0.05）. Conclusion Metformin combined with Paclitaxel has a synergistic effect on human breast cancer cell MCF-7， and its inhibitory effect on cells is significantly enhanced when combined with sp600125. Metformin combined with Paclitaxel can inhibit cell aggregation and ERK pathway in G2/M phase， activate JNK and p38 pathway， and reduce the ratio of Bcl-2 and Bax proteins.[Key words] Metformin; Paclitaxel; Breast cancer; MCF-7 cell; MAPK pathway乳腺癌系全球妇女发病率最高的恶性肿瘤，每年有130万名以上女性被诊断出患有乳腺癌，且患病人数持续增加，不仅严重威胁女性健康和生活质量，还给全球卫生系统带来沉重负担[1-2]。
二甲双胍抗肺癌机制的研究进展蒋永源;罗虎(综述);周向东(审校)【摘要】糖尿病和肺癌均是世界范围内的常见病，严重影响人类身体健康。
近年流行病学研究显示：糖尿病可能增加肺癌的发病率，是肺癌发生的危险因素之一。
二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，具有降低肺癌发病率的作用，同时其本身可能具有抗肿瘤活性，但其作用机制仍不清楚。
深入研究二甲双胍的作用机制，有望降低糖尿病患者肺癌发病率，同时可为肺癌的临床治疗提供新的靶点。
文中就二甲双胍抗肺癌的可能作用机制作一综述。
%Diabetes and lung cancer are common diseases worldwide , which have a serious impact on human health .Recently epidemiologic research has found that diabetes , which may enhance the incidence of lung cancer , is one of the risk factors of lung canc-er.The metformin, a first-line drug for treatment of type 2 diabetes, can decrease the incidence of lung cancer and may have an anti-lung-cancer bioactivity ,but its mechanisms are unclear .To make a further study of the mechanisms is expected to reduce the morbidity and is possible to help us find a new therapeutic target .The aim of this article is to review the potential mechanism of the metformin′s anti-lung-cancer activity .【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】4页(P1114-1117)【关键词】二甲双胍;肺癌;作用机制【作者】蒋永源;罗虎(综述);周向东(审校)【作者单位】400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科;400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科;400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科【正文语种】中文【中图分类】R979.10 引言糖尿病和肺癌是世界范围内的常见疾病，严重威胁人类健康，其中糖尿病患者大多数为2型糖尿病［1-3］。
1035欢迎关注本刊公众号·综 述·《中国癌症杂志》2020年第30卷第12期CHINA ONCOLOGY 2020 Vol.30 No.12通信作者：邹立群 E-mail: hxlcyxy@ 外周T 细胞淋巴瘤（p e r i p h e r a l T-c e l l lymphoma ，PTCL ）是一组高度异质性和侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma ，NHL ），其发病率具有明显的地域差异，在中国占NHL 的23%~27%，明显高于欧美国家（10%~15%）［1］。
中国最常见的PTCL 亚型是结外NK/T 细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-celllymphoma ，ENKTL ）鼻型，其次是外周T 细胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma-not otherwise specified ，PTCL-NOS ）、间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma ，A L C L ）、血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma ， AITL ）［2-3］。
目前化疗仍是PTCL 的主要治疗方PD-1/PD-L1抑制剂在外周T细胞淋巴瘤治疗中的研究进展骆 倩1，邹立群21. 四川大学华西临床医学院，四川 成都 610041；2. 四川大学华西医院肿瘤一科，四川 成都 610041［摘要］ 外周T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL ）是一组高度异质性和侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma ，NHL ）。
在目前化疗为主的治疗下，PTCL 患者通常预后差，复发率高，因此需要积极探索新药来改善预后。
肿瘤微环境（tumor microenvironment ，TME ）在多种肿瘤中发挥重要作用，程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）信号通路是参与肿瘤免疫逃逸的重要途径之一，针对PD-1/PD-L1通路的抑制剂在多种肿瘤中疗效显著，在PTCL 的治疗上也有广阔的应用前景。
PARP抑制剂抗肿瘤机制和耐药机制研究PARP抑制剂是一类用于治疗特定类型肿瘤的药物。
它们通过抑制多聚腺苷二磷酸核糖酶（PARP）的活性，干扰了细胞对DNA的修复机制，从而导致肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂的抗肿瘤机制和耐药机制是目前研究的热点课题之一PARP酶是一种通过多个DNA修复途径参与DNA单链断裂的修复和维护DNA完整性的酶，在细胞DNA损伤修复过程中具有重要作用。
PARP抑制剂通过抑制PARP酶的活性，阻断了DNA修复途径，引起PARP-1和PARP-2激酶的高度激活，导致细胞死亡。
1.合成致死（synthetic lethality）：PARP抑制剂在特定情况下能够选择性地杀死BRCA1/2缺失肿瘤细胞。
BRCA1/2蛋白负责细胞DNA双链断裂的修复，而BRCA1/2基因突变会导致DNA双链断裂修复的损害。
当PARP酶被抑制时，细胞无法修复DNA双链断裂，进而导致细胞凋亡。
2.免疫调节作用：PARP抑制剂通过增强肿瘤细胞的抗原表达和促进肿瘤细胞的免疫细胞浸润，增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。
3.转录调节：PARP抑制剂能够通过调节转录活性间接影响DNA修复和细胞周期调控基因的表达，进而影响肿瘤细胞的增殖和凋亡。
尽管PARP抑制剂在肿瘤治疗方面取得了显著的进展，但耐药问题仍然存在。
耐药机制主要包括以下几个方面：1.重新激活DNA修复途径：肿瘤细胞可以通过增加细胞内其他DNA修复酶的表达和提高DNA修复过程中的效率来逃避PARP抑制剂的作用。
2.BRCA1/2突变补偿机制：细胞可以通过BRCA1/2突变的互补修复机制来避免细胞死亡。
例如，一些肿瘤细胞可能会突变其他DNA修复酶来弥补BRCA1/2缺失的功能。
3.PARP的点突变：肿瘤细胞可以通过点突变改变PARP酶的构象，降低PARP抑制剂对其的结合亲和力，从而减少PARP抑制剂的效果。
4.细胞死亡抑制途径：肿瘤细胞可能通过增加抗凋亡蛋白的表达或激活其他存活途径来抵抗PARP抑制剂诱导的细胞凋亡。
紫杉醇 (Taxol)治疗的疾病及其副作用紫杉醇（Taxol）是一种广泛应用于临床治疗的化疗药物，主要用于治疗多种恶性肿瘤和某些良性肿瘤。
然而，紫杉醇治疗也会产生一些副作用。
本文将就紫杉醇的治疗对象及其相关副作用进行探讨。
一、乳腺癌紫杉醇在乳腺癌治疗中被广泛使用。
乳腺癌是女性中最常见的癌症类型之一，也可发生在男性。
紫杉醇通过阻止癌细胞的分裂，抑制肿瘤的生长和扩散，从而达到治疗的效果。
然而，紫杉醇治疗乳腺癌的副作用也不容忽视。
常见的副作用包括：细胞毒性反应、耳鸣、感觉异常、肌肉和关节痛以及消化不良。
对于某些患者而言，心脏毒性可能是一个严重的副作用，特别是对于那些心脏疾病已经存在的患者。
二、卵巢癌紫杉醇也是卵巢癌治疗的重要药物之一。
卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。
紫杉醇通过干扰癌细胞的正常分裂过程，抑制肿瘤生长。
然而，紫杉醇治疗卵巢癌的副作用同样需要考虑。
常见的副作用包括：骨髓抑制、术后伤口愈合延迟、神经病变、恶心和呕吐等消化系统反应以及脱发。
对于需要长期治疗的患者，注意到一些潜在的慢性副作用也是重要的。
三、肺癌紫杉醇在肺癌治疗中也有一定的应用。
肺癌是一种严重的恶性肿瘤，常见的类型包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
紫杉醇可以通过阻断肿瘤细胞的微管形成，抑制癌细胞的增殖和转移。
然而，紫杉醇治疗肺癌的副作用同样需要重视。
常见的副作用包括：骨髓抑制、肠胃道反应、免疫反应、脱毛以及神经病变。
与其他类型的癌症治疗相似，紫杉醇疗程的长短和给药方式都可能对副作用的发生和严重程度产生影响。
四、其他疾病与副作用除了上述三种常见的癌症，紫杉醇也被用于治疗其他类型的肿瘤如胰腺癌、食管癌和结肠癌等。
这些类型的癌症治疗与副作用与前文所述大致相同，但具体剂量和疗程需根据患者的具体情况来决定。
除了抗癌作用，紫杉醇在皮肤病、类风湿性关节炎等疾病治疗中也显示出潜在的效果。
但是目前这些用途仍在研究探索阶段。
总结：紫杉醇作为一种广泛使用于临床的化疗药物，在多种癌症的治疗中发挥重要的作用。
紫杉醇对癌症的疗效紫杉醇（paclitaxel）是从红豆杉科红豆杉属（Taxus）植物的树皮中提取得到的二萜类化合物。
它是一种新型的微管稳定剂，具有独特抗癌活性，被美国国立癌症研究所认为是近15～20年来肿瘤化疗的最重要的进展。
作为晚期卵巢癌的二线治疗药，至今已在40多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。
紫杉醇由于资源匮乏和水溶性低的问题而限制了它的临床应用。
1、多西紫杉醇结构多西紫杉醇是在C4和C5位置上含有一个带有氧四环的紫杉烷环结构，并在C13位置上含有一个庞大的酯侧链。
在其体外活性结构关系中显示C13酯侧链的特性和构型对于多西紫杉醇体外抗微管蛋白活性是置关重要的。
2、作用机制多西紫杉醇的作用机制主要在微管。
微管是由微管蛋白聚合而成。
微管蛋白则是α由和β两个多肽亚单位所组成的分子量为10万kDa的蛋白质。
在微管蛋白的聚合作用和微管的解聚作用之间存在动态平衡。
多西紫杉醇能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延缓微管的解聚作用，导致形成稳定的非功能性的微管束，从而破坏有丝分裂和细胞增殖。
2、多西紫杉醇的药代动力学的药代动力学体外实验证实，多西紫杉醇对多种小鼠及人的肿瘤细胞株具有细胞毒作用，其细胞毒作用是紫杉醇的1.3－12 倍。
多西紫杉醇与紫杉醇的细胞内药代动力学比较显示出，（1）细胞内的药物浓度是紫杉醇的3倍；（2）细胞内贮留时间是紫杉醇的3倍；（3）药物表现为作用时间和浓度的依赖性。
研究表明泰索帝对5－Fu、DDP、VCR或VP16产生获得性耐药的多种细胞株无耐药性。
此外，尽管已有报道多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药，但研究显示，对紫杉醇的耐药细胞株仍对多西紫杉醇敏感。
对于药代动力学来讲，多西紫杉醇的血药浓度时间曲线下面积与所给多西紫杉醇剂量成正比，与多西紫杉醇清除无关，这符合线形药代动力学。
多西紫杉醇主要在肝脏中经细胞色素P450代谢形成4种主要代谢产物。
108紫杉醇对Raji 细胞的作用:G 2/M 期阻滞和细胞凋亡*周晓燕 许良中 朱伟萍 张泰明(上海医科大学附属肿瘤医院分子病理研究室,上海200032) 摘要 目的 观察微管稳定剂紫杉醇对淋巴瘤R aji 细胞的作用。
方法 检测紫杉醇对R aji 细胞作用的时间效应和剂量效应;在光镜和电镜下观察形态变化;用流式细胞仪分析细胞周期的改变。
结果和结论 紫杉醇对淋巴瘤Ra ji 细胞的增殖有明显抑制作用,4L g/ml 紫杉醇作用48h 细胞生长抑制率达82.6%,形态学及流式细胞仪分析显示G 2/M 期阻滞和细胞凋亡。
这一作用机制将为临床治疗提供理论依据。
关键词 淋巴瘤 肿瘤细胞,培养 紫杉醇THE EFFECTS OF TAXOL ON RAJI C ELLS :G 2/M ARRESTS AND APOPTOSIS Zhou X iaoy an ,X u L iang z hong ,Zhu W eip ing ,et al .L abor atory of M olecular Pathology ,Cancer H osp ital ,Shanghai M edical U niv er si -ty ,Shanghai 200032PURPOSE T o obser ve effects o f micr ot ubules sta bilizer tax o l to Raji cells.METHODS T im e and do se ef-fect s of t axo l wer e detected ,mo rpholog ic changes under light micro sco pe and electr on micr osco pe w er e obser ved ,alterat ion o f cell cy cle wer e analy sed using flo w cyt ometr y .RESULTS AND C ONCLUSION T a xo l can inhibit the gr ow th o f Raji cells.T he r ate of cell gr ow th inhibition is 82.6%tr eated w it h 4L g/m l T ax o l for 48ho ur s.T he cells show G 2/M ar rest and apo pt osis.T he mechnisms o f tax ol pr ov ide theor etical guidance for clinical tr eatments.KEY WORDS Ly mpho ma T umo r cells,cultured Paclitax el*该课题由上海市医学领先专业95-Ⅲ002资助 紫杉醇(T axo l,paclitax el)是从太平洋紫杉属短叶紫杉茎皮中提取的新型抗癌药,体外研究表明它对卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌、恶性黑素瘤和白血病等多种恶性肿瘤细胞具有抑制作用,临床应用显示对这些肿瘤具有治疗效果,它能与微管结合使微管稳定性增强,抑制微管解聚,使细胞周期阻滞于分裂期[1]。
