流变学与药物制剂

流变学相关知识及其在药剂学中的应用简介1. 流变学（Rheology）定义：研究物质流动和变形的科学。

2. 流变学的发展•1676年，胡可定律：弹性固体（形变与受力成正比）•1687年，牛顿定律：粘性液体（流动助力与流动速度成正比）•1905年，爱因斯坦：悬浮液粘度方程•1920年，宾汉（bingham）提出流变学概念•1945年，首台旋转粘度计问世•1951年内，首台旋转流变仪问世3. 流变学中相关概念•粘性（viscosity）：流体在外力作用下质点间相对运动而产生的阻力；•变形（deformation）：对某一物体施加压力时，其内部各部分的形状和体积发生变化的过程；•应力（stress）：对固体施加外力，固体内部存在一种与外力相对抗的内力而使固体保持原状，此时单位面积上存在的内力称为应力；•弹性（elasticity）：物体在外力作用下发生变形，当外力解除后恢复到原来的形状的性质；•塑性（plasticity）：当外力消除后不能恢复到原有的形状的性质；•弹性变形（elastic deformation）：可逆的形状变化；•塑性变形（plastic deformation）：非可逆的形状变化；•屈服值S0（yield value）：能引起变形或流动的最小应力称为屈服值；•剪切应变（shearing strain）和剪切应力（shearing stress）：固定固体立方体地面，当对顶部A沿切线方向施加压力F时，物体以一定速度v发生变形。

这种变形称为剪切应变（shearing strain）γ。

单位面积上的作用力F/A称为剪切应力（shearing stress）S。

•理想固体中，剪切应力与剪切应变之间符合：胡可定律：S=γG，式中，S为剪切应力；γ为剪切应变；G为剪切模量（shearing module：指单位剪切应变所需要的剪切应力）•对液体：受剪切力F作用即流动，是不可逆过程。

对于理想液体，S与D成正比，即牛顿粘性定律。

第一章绪论一、概念：药剂学：是研究药物的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。

制剂：将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的制剂。

药物制剂的特点：处方成熟、工艺规范、制剂稳定、疗效确切、质量标准可行。

方剂：按医生处方为某一患者调制的，并明确指明用法和用量的药剂称为方剂。

调剂学：研究方剂调制技术、理论和应用的科学。

二、药剂学的分支学科：物理药学：是应用物理化学的基本原理和手段研究药剂学中各种剂型性质的科学。

生物药剂学：研究药物、剂型和生理因素与药效间的科学。

药物动力学：研究药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程。

三、药物剂型：适合于患者需要的给药方式。

重要性：1、剂型可改变药物的作用性质2、剂型能调节药物的作用速度3、改变剂型可降低或消除药物的毒副作用4、某些剂型有靶向作用5、剂型可直接影响药效第二章药物制剂的基础理论第一节药物溶解度和溶解速度一、影响溶解度因素：1、药物的极性和晶格引力2、溶剂的极性3、温度4、药物的晶形5、粒子大小6、加入第三种物质二、增加药物溶解度的方法：1、制成可溶性盐2、引入亲水基团3、加入助溶剂：形成可溶性络合物4、使用混合溶剂：潜溶剂（与水分子形成氢键）5、加入增溶剂：表面活性剂（1）、同系物C链长，增溶大（2）、分子量大，增溶小（3）、加入顺序（4）用量、配比第二节流变学简介流变学：研究物体变形和流动的科技交流科学。

牛顿液体：一般为低分子的纯液体或稀溶液，在一定温度下，牛顿液体的粘度η是一个常数，它只是温度的函数，粘度随温度升高而减少。

非牛顿液体：1、塑性流动：有致流值 2、假塑性流动：无致流值3、胀性流动：曲线通过原点4、触变流动：触变性，有滞后现象第三节粉体学一、粉体学：研究具有各种形状的粒子集合体的性质的科学。

二、粒子径测定方法：1、光学显微镜法2、筛分法3、库尔特计数法4、沉降法5、比表面积法三、比表面积的测定：1、吸附法（BET法） 2、透过法 3、折射法四、粉体的流动性：用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。

流变学基础部分内容内容提要流变学是研究物质在外力作用下发生变形和流动的科学。

通常作用力以切变应力表示，变形以切变速率表示，研究不同种类的物体在外力作用下切变应力与切变速率之间的关系，及其在牛顿流体与非牛顿流体表现出的特征，并据此对乳剂、混悬剂、半固体制剂等的剂型设计、处方组成、质量控制等进行评价，这是本章的重点。

但应用流变学理论对于具有粘性与弹性双重特性的物体或分散体系亦进行定量讨论，为深入研究物体的粘弹性奠定基础。

第一节概述一．流变学的基本概念（一）流变学研究内容流变学——Rheology来源于希腊的Rheos=Sream（流动）词语，由Bingham和Crawford 为了表示液体的流动和固体的变形现象而提出来的概念。

流变学主要是研究物质的变形和流动的一门科学。

变形主要与固体的性质相关。

对某一物体外加压力，其内部的各部分的形状和体积发生变化，即所谓的变形。

对固体施加外力，则固体内部存在一种与外力相对抗的内力使固体恢复原状。

此时在单位面积上存在的内力称为应力（Stress）。

由外部应力而产生的固体的变形，如除去其应力，则固体恢复原状，这种性质称为弹性（Elasticity）。

把这种可逆性变形称为弹性变形。

流动主要表示液体和气体的性质。

流动的难易与物质本身具有的性质有关，把这种现象称为粘性（Viscosity）。

流动也视为一种非可逆性变形过程。

实际上，某一种物质对外力表现为弹性和粘性双重特性（粘弹性）。

这种性质称为流变学性质，对这种现象进行定量解析的学问称为流变学。

（二）切变应力与切变速率从日常的经验已知，观察在河到中流水，水流方向一致，但水流速度不同，中心处的水流最快，越靠近河岸水流越慢。

因此在流速不太快时可以将流动着的液体视为互相平行移动的液层如图13-1，由于各层的速度不同，便形成速度梯度du/dy，这是流动的基本特征。

因为有速度梯度存在，流动较慢的液层阻滞着流动较快液层的运动，所以产生流动阻力。

第七章流变学基础学习要点一、概述（一）流变学1. 定义：流变学（rheology）是研究物质变形和流动的科学。

变形是固体的固有性质，流动是液体的固有性质。

2.研究对象：(1) 具有固体和液体两方面性质的物质。

(2) 乳剂、混悬剂、软膏、硬膏、粉体等。

（二）变形与流动1. 变形是指对某一物体施加外力时，其内部各部分的形状和体积发生变化的过程。

2. 应力是指对固体施加外力，则固体内部存在一种与外力相对抗而使固体保持原状的单位面积上的力。

3. 流动：对液体施加外力，液体发生变形，即流动。

（三）弹性与黏性1. 弹性是指物体在外力的作用下发生变形，当解除外力后恢复原来状态的性质。

可逆性变形----弹性变形。

不可逆变形----塑性变形2. 黏性是流体在外力的作用下质点间相对运动而产生的阻力。

3. 剪切应力（S）：单位液层面积上所施加的使各液层发生相对运动的外力，FS。

A4. 剪切速度（D）：液体流动时各层之间形成的速度梯度，dv=。

Ddx5. 黏度：η，面积为1cm2时两液层间的内摩擦力，单位Pa·s，Sη=。

D （四）黏弹性1. 黏弹性是指物体具有黏性和弹性的双重特征，具有这样性质的物体称为黏弹体。

2. 应力松弛是指试样瞬时变形后，在不变形的情况下，试样内部的应力随时间而减小的过程，即，外形不变，内应力发生变化。

3. 蠕变是指把一定大小的应力施加于黏弹体时，物体的形变随时间而逐渐增加的现象，即，应力不变，外形发生变化。

二、流体的基本性质A：牛顿流动B：塑性流动C：假黏性流体D：胀性流动图7-1 各种类型的液体流动曲线（一）牛顿流体：1. 特征(1) 剪切速度与剪切应力成正比，S=F/A=ηD或1S=。

Dη(2) 黏度η：在一定温度下为常数，不随剪切速度的变化而变化。

2. 应用纯液体、低分子溶液或高分子稀溶液。

（二）非牛顿流体1. 特征：(1) 剪切应力与剪切速度的关系不符合牛顿定律。

(2) 黏度不是一个常数，随剪切速率的变化而变化。

药剂学药物微粒分散系的基础理论、流变学基础、药物制剂的稳定性、药物制剂的设计一、药物微粒分散系的基础理论1.概述概念：一种或多种物质高度分散在某种介质中所形成的体系小分子真溶液（直径＜10-9m ）微粒分散体系分类胶体分散体系（直径在10-7 ~10-9m 范围）：主要包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等，他们的粒径全都小于1000nm粗分散体系（直径＞10-7m ）：主要包括混悬剂、乳剂、微囊、微球，他们的微粒在500~100μm 范围内微粒：10-9 ~10-4m 范围的分散相统称微粒多相体系，出现大量的表面现象微粒分散体系特殊的性能热力学不稳定体系粒径更小的分散体系还有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳现象性质有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性和稳定性在体内分布上有一定的选择性一般具有缓释作用2.微粒分散系的主要性质与特点单分散体系：微粒大小完全均一的体系多分散体系：微粒大小不均一的体系微粒粒径表示方法：几何学粒径、比表面粒径、有效粒径测定方法：光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes 沉降法、吸附法小于50nm 的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢通过淋巴传递进入骨髓组织静脉注射、腹腔注射0.1~0.3μm 的微粒分散体系能很快被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于肝脏和脾脏等部位7~12μm 的微粒，由于大部分不能通过肺的毛细血管，结果被肺部机械性的滤取，肺是静脉注射给药后的第一个能贮留的靶位若注射大于50μm 的微粒指肠系膜动脉、门静脉、肝动脉或肾动脉，可使微粒分别被截留在肠、肝、肾等相应部位微粒的动力学性质：布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现纳米体系：丁铎尔现象微粒的光学性质粗分散体系：反射光为主，不能观察到丁铎尔现象低分子的真溶液：透射光为主，不能观察到丁铎尔现象电泳微粒分散体系在药剂学中的意义微粒大小与测定方法微粒大小与体内分布微粒的电学性质微粒的双电层结构：吸附层、扩散层布朗运动重力产生的沉降：服从Stokes 定律V= 絮凝与反絮凝二、流变学基础剪切应力与剪切速度是表征体系流变性质的两个基本参数牛顿流动纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的剪切应力S 与剪切速度D 成正比。

（1）（pharmaceutics）药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合应用技术科学。

（2）（drug dosage forms）剂型：将药物制成方便临床应用与一定给药途径相适应的给药形式（3）(preparation)制剂:根据规定的处方，将药物制成适合临床需要的某一种剂型并符合一定质量标准的药品，称制剂。

（4）GMP：即药品生产质量管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。

（5）GLP：即药物非临床研究质量管理规范，是试临床前研究工作的管理规范。

（6）GCP：药物临床试验管理规范，在任何人体进行的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。

（7）(Solubility)溶解度：指在一定温度（气体在一定压力下），在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。

（8）(intrinsic solubility)特性溶解度：是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。

（9）（equilibrium solubility）表观溶解度、平衡溶解度：药物由于解离所产生的实际溶解度。

（10）(solubilization)增溶：某些表面活性剂增大难溶性药物的溶解度的能力。

增溶剂（solubilizer）（11）（hydrotropy）助溶：是指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂(hydrotropic agent)。

（12）cosolvent潜溶（潜溶剂）：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值。

这种现象称为潜溶。

这种溶剂称为潜溶剂。

（13）（surfactant）表面活性剂：指那些具有很强表面活性，少量即能使液体的表面张力显著下降的物质。

（14）HLB值：即亲水亲油平衡值，表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力称为HLB 值。