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网络出版时间：２０２４－０１－１０１０：５７：４９ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０１０８．１８３１．０４０异硫氰酸苄酯通过激活ｐ５３和ＡＭＰＫ ＦＯＸＯ１ａ信号通路诱导宫颈癌细胞周期阻滞和凋亡塔玛莎·库尔曼江，王小静，李欣奕，王昊，解国轩，陈云杰，温婷，程夕露，努尔阿米乃·麦麦提，李金玉（新疆特殊环境物种保护与调控生物学实验室，新疆特殊环境物种多样性应用与调控重点实验室，新疆师范大学生命科学学院，新疆乌鲁木齐 ８３００５４）收稿日期：２０２３－０８－１９，修回日期：２０２３－１１－２０基金项目：新疆维吾尔自治区重点研发计划项目子课题资助项目（Ｎｏ２０２２Ｂ０３０１８ ５）；新疆特殊环境物种多样性应用与调控重点实验室资助项目（ＸＪＴＳＷＺ ２０２１ ０２）；新疆师范大学博士启动基金资助项目（Ｎｏ３０１００１０２６７）。
作者简介：塔玛莎·库尔曼江（１９９９－），女，硕士生，研究方向：药理学，Ｅ ｍａｉｌ：１３２６４３１１１５＠ｑｑ．ｃｏｍ；王小静（１９７２－），女，博士，硕士生导师，研究方向：药理学，共同第一作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｗｘｊｄｙ＠１６３．ｃｏｍ；李金玉（１９７８－），女，博士，副教授，硕士生导师，研究方向：药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｊｉｎｙｕ２３４＠１６３．ｃｏｍ；努尔阿米乃·麦麦提（１９９０－），女，博士，讲师，研究方向：药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：Ｍｙｎｕｒａ＠１２６．ｃｏｍｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２３０７０６７文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０１－０１１４－１２中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２９ ２５；Ｒ３２９ ２８；Ｒ３９４ ２；Ｒ７３７ ３３；Ｒ９７９ １摘要：目的 研究异硫氰酸苄酯（ｂｅｎｚｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ，ＢＩＴＣ）对小鼠Ｕ１４宫颈癌细胞增殖的影响，基于转录组数据分析探讨细胞毒性机制。
Signal integration by JNK and p38 MAPK pathways in cancer development JNK具有促进细胞凋亡的能力，当细胞缺失JNK时，细胞的凋亡能力明显下降，注入细胞色素C可以补救这种缺失的凋亡能力，说明JNK是通过线粒体途径发挥促进凋亡的作用的。
JNK的促凋亡活性依赖于：（1）刺激物的存在；（2）JNK具有组织特异性；（3）JNK传播的信号的强度。
短暂的JNK激活可以促进细胞的生存，长期的JNK通路激活可以促进细胞的凋亡反应。
JNK信号通路主要通过以下两个通路促进细胞的凋亡：（1）通过TNF-α依赖性的途径促进细胞的凋亡。
（2）通过capase-8途径促进细胞的凋亡反应。
P38MAPK信号通路具有负向调节细胞周期的功能，主要通过以下的过程进行调节：在G1/M以及G2/M期进行调节。
a；下调细胞周期素。
b；上调周期素依赖性的激酶抑制剂（抑制细胞周期依赖性激酶的活性）。
C；调节p53基因的活性。
在γ射线的照射下，P38基因被报道可以导致G2期的阻滞。
P38对细胞发育的负向调节功能在许多的细胞种类中都存在。
a;可能由于对EGF-R的负向调节功能所导致。
b；也可能是由于JNK/JUN途径发挥作用。
一些刺激物可以通过产生下游的刺激物来间接激活p38，例如可以产生ROS。
这是p38引起的对肿瘤的抑制作用的主要途径。
P38也具有促进细胞生存的能力。
a；通过自噬途径调节细胞的存活。
b；直接磷酸化导致GSK3β的失活（导致转录因子β-catenin的聚集）。
c；在G2/M期使细胞周期阻滞有利于DNA的修复。
JNK以及p38与人类的肿瘤在人类的肿瘤中，JNK以及p38的表达通常会有改变。
在人类的肿瘤中，PTEN通常会有改变，PTEN的改变导致AKT的激活以及JNK 的活性的增强。
目前，E3泛素化复合物因子SPOP是JNK活性的一个重要的调节因子，在TNF-调节的JNK信号通路中这种调节很保守，在肾脏肿瘤中SPOP常被过量的表达了。
PI3K AKT信号通路与肿瘤的最新研究进展PI3K/AKT信号通路与肿瘤的最新研究进展一、PI3K/AKT综述PI3K/Akt信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一，参与很多重要的生物学过程的调控，其通过影响下游多种效应分子的活化状态，在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用，与人类多种肿瘤的发生、发展密切相关。
正因为PI3K/AKT通路在肿瘤治疗方面有着巨大潜力，其近年来也成为生物科学界的研究热点。
现就对PI3K/AKT的组成结构，机制功能，与癌症的关系及相关抑制剂做一个综述。
二、组成与结构PI3K（Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase）分为3个不同的类别：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类，所属分类是基于其主要结构，调控规律和体外脂质底物的特异性。
I类PI3K是负责生产PI(3)P，PI(3，4)P2，PI(3，4，5)P3的，I类PI3K是一个监管和催化亚基组成的异二聚体分子;它们进一步根据IA和IB之间子集上的序列相似性划分。
IA类PI3K 是由P110催化亚基和p85亚基调节亚基之间的异二聚体，包括p85调节亚基的5种变体，分别是p85α，p55α，p50α，p85β和p55γ，也有P110催化亚基衍生的p110α，β，δ三个变体。
ⅠB亚类包括p110γ，它并不与p85结合，而是与1个相对分子质量为101×103的接头蛋白结合，此接头蛋白可介导G蛋白的β、γ亚基活化p110。
Ⅱ类包括3个催化亚基C2α，C2β，和C2γ，但是不像Ⅰ类和Ⅲ类，它没有调节蛋白，Ⅱ类催化PI产生PI(3)P，催化PIP产生PI(3，4)P2，但是关于他们在免疫细胞中的作用目前所知甚少。
Ⅲ类只催化PI产生PI(3)P，从结构上来说与Ⅰ类相似，因为他们有一个催化亚基（VPS34）和一个调节亚基（Vps15/ P150）的异二聚体，第Ⅲ类似乎主要是参与蛋白和囊泡运输，也有证据表面，它可以帮助免疫细胞在一些重要进程中发挥作用，尤其是吞噬作用的有效性。
干货细胞信号通路图解之细胞凋亡信号通路【珍藏版】（1）通路综述：细胞凋亡是一种受调节的细胞自杀机制,通常表现为核浓缩、起皱、膜发泡以及DNA片段化。
Caspase家族属于半胱氨酸蛋白酶。
起始组Caspase包括caspase-2,-8,-9,-10,-11和-12,与促凋亡信号紧密相连，一旦激活，这些酶会切割并激活下游的效应组Caspase，包括Caspase-3,-6,-7。
效应 Caspase通过对细胞内蛋白特定的天冬氨酸残基位置处进行切割实现细胞的凋亡。
FasL和TNF对Fas和 TNFR的结合能够激活caspase-8和-10。
DNA损伤诱导PIDD 的表达，PIDD与RAIDD 和caspase-2结合并激活caspase-2。
受损线粒体中释放的细胞色素C与caspase-9的活化相关。
XIAP抑制Caspase-3,-7,-9。
线粒体释放多种促凋亡因子,如Smac/Diablo、AIF、HtrA2、EndoG，和细胞色素C。
Smac/Diablo与XIAP结合，解除XIAP对凋亡的抑制。
Caspase-11被病理的促发炎信号和促凋亡信号诱导表达并激活，它能促进Caspase-1的活化,Caspase-1直接作用于caspase-3以促进凋亡和炎症反应。
Caspase-12和-7在内质网应激的情况下被激活。
抗凋亡生长因子和细胞因子激活 Akt和 p90RSK。
Akt 直接磷酸化并抑制Bad蛋白和间接抑制Bim的表达，这是通过磷酸化并抑制Bim所需的转录因子Fox0实现的。
Fox0通过上调促凋亡因子如FasL和Bim促进调亡。
（2）细胞生存需要积极的抑制凋亡发生，一方面需要抑制促凋亡因子的表达，另一方面则需要表达一些抗凋亡因子。
PI3K 通路被许多生存因子活化，能够激活Akt，Akt是生存信号传导中一个重要的角色。
PTEN抑制PI3K通路。
活化的Akt抑制促凋亡Bcl-2家族成员Bad，Bax，caspase-9，GSK-3和Fox01。
FOXO调控细胞周期及细胞凋亡的分子机制杨旭芳;王晓彦【摘要】FOXO转录因子属于Forkhead家族，具有特征性的翼状螺旋DNA结合域。
其因能调控细胞周期和凋亡相关基因的表达而发挥抑制细胞周期、促进细胞凋亡的作用，从而抑制细胞增殖。
磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide－3－kinase ，PI3 K）／蛋白激酶B（protein kinase B ，PKB ，又称Akt）信号转导通路是FOXO主要的上游通路，受细胞增殖信号刺激后PI3 K／Akt磷酸化FOXO ，磷酸化FOXO与14－3－3蛋白结合后构象改变，发生胞核到胞浆的亚细胞定位改变，导致其转录活性丧失，失去其调控细胞周期及细胞凋亡的作用，从而促进细胞增殖。
【期刊名称】《内蒙古医学杂志》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】3页(P694-696)【关键词】FOXO转录因子;细胞周期;细胞凋亡;PI3K/AKT通路【作者】杨旭芳;王晓彦【作者单位】内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010050;首都医科大学附属北京天坛医院皮肤性病科，北京 100050【正文语种】中文【中图分类】R394.2Forkhead家族是一类真核生物转录因子，以具有翼状螺旋DNA结合域为特征，即Forkhead区，其广泛存在于无脊椎动物和哺乳动物中。
Forkhead家族分19个亚类即FOXA-FOXS，FOXO(Forkhead box O transcription factors)是其中的亚类之一。
到目前为止发现哺乳动物中的FOXO家族有四位成员：FOXO1(FKHR)、FOXO3a(FKHRL1)、FOXO4(AFX1)和FOXO6[1]。
FOXO蛋白与其他FOX亚类成员进行序列比对揭示DNA结合域(DBD)呈高度保守，其共同识别的DNA序列为：TTGTTTAC。
FOXO蛋白在第2和第3个α-螺旋之间有5个氨基酸的插入(SNSSA)，这是FOXO与其他FOX亚类的不同之处[2]。
网络出版时间：2222-10-910：/3网络出版地址：httys：//kos.oe/kcms/de/il/34.1225.R.0222308.4843.409.htmi姜黄素通过PI3K/p53信号通路调控人胃癌细胞SGC-3901的增殖、凋亡和周期李淑兰1,贺倩倩1,宫凯凯2,满玉清1摘要目的探讨姜黄素(Cur)对人胃癌细胞株SGC-7721增殖、凋亡和周期的影响及其分子机制。
方法采用不同浓度梯度Cur(2、12、22、42pmol/L)处理正常培养的SGC-7721细胞。
3-(4,5-二甲基噻唑A)-2,5-二苯基四氮唑漠盐(MTT)法检测在不同时间点(24、48、72h)细胞增殖能力变化；Hoechw33653荧光染色观察细胞凋亡状况;流式细胞术检测细胞凋亡水平及周期变化;Western blot检测PI3K/p53信号通路相关蛋白表达变化。
结果MTT结果显示，与对照组比较,Cur呈浓度依赖性抑制SGC-P72)细胞增殖;细胞荧光染色结果显示Cur处理组的细胞亮蓝色荧光强度减弱；流式细胞术结果显示，与对照组比较，不同浓度Cur处理组细胞凋亡率增加(P<2.25,P<2.211,65/61期细胞出现阻滞(P<2.21、;Western blot结果显示，与对照组比较,不同浓度Cau组细胞PTK蛋白表达量、Akt磷酸化水平均降低(P <2.21),而421和y53蛋白表达量升高(P<2.25,P< 2.21)o结论Cur能抑制SGC-7721细胞的增殖效应，通过诱导细胞发生G5/G1期阻滞进而促进其凋亡进程，这可能与其对PI3K/p53信号通路的调控密切相关。
关键词姜黄素;人胃癌细胞;增殖;凋亡;PI3K/y53信号通路;细胞周期中图分类号R285.5；R735.2文献标志码A文章编号302-392(2221)21-0243-26 doi:3.10425/(.c/hi.iss/1202-1299.029).4).409胃癌(gast/c cancer,GC)作为全球常见的恶性肿瘤之一，正威胁着全球人的健康3］。
内质网主导的细胞凋亡1.细胞凋亡的概念2.细胞凋亡的分类2.1细胞凋亡的内部线粒体途径2.2细胞凋亡的内部内质网途径2.3细胞凋亡的外部死亡受体途径1.细胞凋亡的概念细胞凋亡是指机体在生理或病理条件下，为了维持自身内环境的稳态，通过基因调控使细胞产生主动、有序的死亡；同时伴随着一系列形态和生化方面的变化，包括核固缩、DNA片段化、细胞膜重塑和起泡、细胞皱缩、形成凋亡小体等，最后凋亡的细胞被巨噬细胞吞噬而消亡。
细胞凋亡是细胞为了更好地适应其内外环境而引发的死亡过程，它是一种正常的细胞死亡，涉及一系列基因的激活、表达及调控等。
在细胞凋亡整个过程中，质膜保持完整，细胞无内容物外溢，不引起炎症反应。
2.细胞凋亡的分类凋亡发生的途径分为内源性线粒体途径、内源性内质网途径、外源性死亡受体途径；或者某些条件下的granzyme B介导的凋亡过程。
2.1 细胞凋亡的内部线粒体途径细胞凋亡的内部线粒体途径：当细胞受到内部凋亡刺激因子作用，如癌基因的活化DNA损伤、细胞缺氧、细胞生长因子缺失等，可激活细胞内部线粒体凋亡途径，引起细胞凋亡；内部线粒体凋亡途径也可以被死亡配体所激活。
在该途径中，Bcl-2家族蛋白通过调节膜电位从而控制线粒体外膜通透性。
2.1.1Bcl-2家族Bcl-2家族蛋白是控制线粒体相关的凋亡因子释放的主要调节因子。
根据它们在细胞凋亡中的作用可分为两类：促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白，其中促凋亡蛋白还可以分为具有BH1-3结构域的蛋白和只具有BH3结构域的蛋白。
促凋亡蛋白成员中的Bak以及抗凋亡蛋白成员如Bcl-2，Bcl-xL等主要存在于线粒体膜上；其他成员如Bid、Bad主要存在于胞质中。
Bax一般存在于胞质中，当接收到凋亡信号时，Bax重新定位于线粒体表面，在线粒体表面构成跨线粒体膜的孔，导致膜电位降低，膜通透性增加，从而释放凋亡因子。
目前关于Bax、Bak的激活方式，存在两种假说：直接激活模式和间接激活模式。
CELL DEATH AND CELL-CYCLE CHECKPOINT DURING DNA DAMAGE细胞死亡及周期阻滞基本信号通路有哪些因素可引起DNA损伤？DNA损伤的结局如何？（课件）(一)DNA损伤的原因环境因素，化学因素，生物因素例如： UV ,离子辐射，基因毒性化学试剂引起ssDNA/dsDNA 损伤，DNA两条链交联或链内交联。
正常细胞线粒体的一些代谢物（ROS）活泼氧类过多引起损伤。
(二) DNA损伤结局：急性效应：干扰核酸代谢，触发细胞周期阻滞或死亡长期效应：不可逆转突变导致肿瘤细胞周期阻滞，衰老，肿瘤/癌症，有丝分裂危象(一)DNA损伤的原因1.DNA分子的自发性损伤(1)DNA复制中的错误。
(2)DNA的自发性化学变化a.碱基的异构互变性损伤b.碱基的脱氨基作用c.脱嘌呤与脱嘧啶d.碱基修饰与链断裂2.物理因素引起的DNA损伤(1)紫外线引起的DNA损伤(2)电离辐射引起的DNA损伤a.碱基变化b.脱氧核糖变化c.DNA链断裂d.交联3.化学因素引起的DNA损伤(1)烷化剂对DNA的损伤a.碱基烷基化b.碱基脱落c.断链d.交联(2)碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤DNA损伤的后果1.点突变(point mutation)指DNA上单一碱基的变异。
嘌呤替代嘌呤(A与G之间的相互替代)、嘧啶替代嘧啶(C与T之间的替代)称为转换(transition)；嘌呤变嘧啶或嘧啶变嘌呤则称为颠换(transvertion)。
2.缺失(deletion)指DNA链上一个或一段核苷酸的消失。
3.插入(insertion)指一个或一段核苷酸插入到DNA链中。
在为蛋白质编码的序列中如缺失及插入的核苷酸数不是3的整倍数，则发生读框移动(reading frame shift)，使其后所译读的氨基酸序列全部混乱，称为移码突变(frame shift mutaion)。
4.倒位或转位(transposition)指DNA链重组使其中一段核苷酸链方向倒置、或从一处迁移到另一处。
5.双链断裂已如前述，对单倍体细胞一个双链断裂就是致死性事件。
（2）THE CONSEQUENCES OF DNA INJURYThe outcome of DNA damage is diverse and generally adverse（有害的）. Acute effects arise from disturbed DNA metabolism（新陈代谢）, triggering（启动，控制）cell-cycle arrest or cell death. Long term effects result from irreversible mutations（转变，突变，变异）contributing to oncogenesis（）.●Many Lesions（损伤）Block（阻碍）Transcription（转录）— an outcome directly related to gene length. This has elicited（引出）the development of a dedicated repair system, transcription-coupled repair (TCR), which displaces or removes the stalled RNA polymerase and assures high priority repair. TRANSCRIPTIONAL STRESS, arising from persistent blockage of RNA synthesis, constitutes an efficient trigger for p53-dependent apoptosis, which may be a significant anti-cancer mechanism.●Lesions Also Interfere With DNA Replication（复制）—Recently, a growing class of DNA polymerases（聚合酶）, numbered ζ to κ, was disc overed which seems devoted specifically to overcoming damage-induced REPLICATIONAL STRESS. These special polymerases take over temporarily from the blocked replicative DNA polymerase-δ/ε, and possibly from pol α . …But this solution generally comes at the expense of a higher error rate. In fact, this process is responsible for most of damage-induced point mutations and is thus particularly relevant for oncogenesis. Nevertheless, translesion polymerases still protect the genome.●Double-strand DNA breaks (DSBs) induced by X-rays, chemicals or during replication of single-strand breaks (SSBs) and presumably during repair of interstrand crosslinks are particularly relevant for the recombination machinery.Eg：Cells with specialized DNA recombination activities, such as B- and T-cells, may be very sensitive to DSBs when they are rearranging their immunoglobin or T-cell-receptor genes. This explains the frequent involvement of these genetic loci in oncogenic translocations in leukaemia(白血病) and lymphomas（淋巴瘤）and the preferential induction of these cancers by ionizing irradiation.Eg：DSBs also pose problems during mitosis（有丝分裂）, as intact（未受损的）chromosomes are a prerequisite（先决条件）for proper chromosome segregation（分离）during cell division. Thus, these lesions（损伤）frequently induce various sorts of chromosomal aberrations（染色体病）, including aneuploidy（）, deletions（缺失）(loss of heterozygosity, LOH) and chromosomal translocations（迁移，置换）— events which are all intimately associated with carcinogenesis （癌变）.●The cell-cycle machinery somehow senses genome injury and arrests（阻滞）at specific checkpoints in G1, S, G2 and M to allow repair of lesions before they are converted into permanent mutations. Lesion detection may occur by blocked transcription, replication or specialized sensors. When damage is too significant, a cell may opt for the ultimate mode of rescue by initiating（开始）apoptosis（凋亡）at the expense of a whole cell什么分子可作为DNA双链断裂/损伤的标志？用什么方法测定？（1）Senescence(衰老), can be triggered when telomeres（端粒）—the ends of linear chromosomes—cannot fulfil（执行）their normal protective functions. Here we show that senescent human fibroblasts（纤维原细胞）display molecular markers characteristic of cells bearing DNA double-strand breaks.These markers include nuclear foci of phosphorylated histone H2AX and their co-localization with DNA repair and DNA damage checkpoint factors such as 53BP1, MDC1 and NBS1. We also showthat senescent cells contain activated forms of the DNA damage checkpoint kinases（激酶，致活酶）CHK1 and CHK2.（2）fluorescence（荧光）DNA发生双链断裂后最早反应之一是位于断裂点附近的组蛋白H2AX的C末端第139位丝氨酸残基被快速磷酸化形成γ-H2AX。
磷酸化的γ-H2AX快速转导DNA损伤信号，导致下游分子磷酸化的激活，引发一系列的生物级联反应和和细胞学反应。
