下载文档原格式
多发性骨髓瘤常见分子细胞遗传学异常及其意义多发性骨髓瘤是一种常见的浆细胞恶性肿瘤，重要的染色体与基因异常导致疾病的进展，在多发性骨髓瘤中具有独立的预后判断价值。
随着检测方法的更新及技术的进步，异常染色体与基因的检出率越来越高，主要包括13号染色体全部或部分缺失伴或不伴14q32/IGH的重排等染色体异常。
异常染色体与基因的检测具有重要价值，可完善MM预后评估体系，指导临床个体化治疗并为新药开发提供新的靶点。
标签：多发性骨髓瘤；分子细胞遗传学；预后1染色体数目异常1.1超二倍体MM患者超二倍体主要表现为1、3、7、9、11、13、15、17、18、19、21、22三体型[1]；另外，近年来国内也有人发现MM患者8号染色体三体，王晓炜等[2]应用荧光免疫表型和间期细胞遗传学（FICTION）技术对MM骨髓涂片进行8号染色体检测，9例MM患者中，发现8号染色体三体1例，这可能与应用FICTION技术提高了检测效率有一定关系。
1.2亚二倍体MM患者亚二倍体主要表现为6、8、13、14、X、Y单体型为特征；其中13号染色体单体缺失及其部分缺失是目前研究较为广泛的染色体异常之一。
2染色体结构异常2.113号染色体异常13 号染色体部分或完全缺失是MM 最早发现的染色体异常，MM 中较常见，而且是MM预后及生存期预测的指标之一。
13号染色体异常，特别是13单体（-13）和13号染色体长臂部分缺失（13q-）与MM预后的关系越来越受到重视。
目前认为13号染色体上存在MM 抑癌基因，其缺失与疾病危重、疗效和预后密切相关。
Pérez-Simón等[3]采用荧光原位杂交（FISH）方法分析了15 种不同染色体异常在常规剂量化疗患者中的预后价值，发现13号染色体缺失是最重要的预示生存期短的预后指标，但对治疗反应无影响。
由于13q-的断裂点范围在13q11~13q14，RB1基因正好也于这个区域，因此有人推测13号染色体完全或部分缺失所致MM预后不良可能与RB1基因改变有关。
慢性粒细胞白血病急淋变治疗后达到血液学及细胞遗传学缓解1例报道摘要大多数慢性粒细胞白血病（CML）患者的自然病程是起病于慢性期，其后病情逐步进展进入加速期，继之发生急性变，但约有20%~25%的患者可由慢性期直接进入急变期。
伊马替尼作为第1代酪氨酸激酶抑制剂治疗新诊断CML慢性期患者，显著延长了CML慢性期患者的生存期。
但由于不能耐受的毒副反应（20%~25%）以及伊马替尼耐药（20%），40%~45%的患者不得不终止治疗，7%~8%的患者疾病进展至加速期或急变期。
本文报道1例CML慢性期患者直接进入急变期，单用达沙替尼无效、且因毒副反应停用，先后给予VDCP方案及VP方案达到血液学及细胞遗传学缓解病例。
关键词慢性粒细胞白血病；急淋变；血液学缓解；细胞遗传学缓解慢性粒细胞白血病（CML）指的是一种发生在多功能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤，该疾病的自然病程共包括慢性期、加速期及急变期，90%~95%患者初诊时为慢性期，若无有效医疗干预将进展为不稳定的加速期，最终转变为急性白血病样疾病或急变期，通常病情进展缓慢[1]。
酪氨酸激酶抑制剂是治疗CML的主要药物，其中伊马替尼属于第一代酪氨酸激酶抑制剂，对于初发CML慢性期患者，长期生存率约80%-90%；达沙替尼属于第二代酪氨酸激酶抑制剂，对CML慢性期中、高危患者更为有效；但在长期的酪氨酸激酶抑制剂治疗中，需定期监测血液学、细胞遗传学和分子学反应及生化指标、心血管等脏器功能[2]。
但对于CML慢性期直接进入急变期患者来说，当单用酪氨酸激酶抑制剂无效、且因毒副反应停用时，是否可以先后给予VDCP方案及VP方案以达到血液学及细胞遗传学缓解的研究报道相对较少，鉴于此，对我院2022年1月19日收治的1例因“慢性粒细胞白血病20余年，急淋变8月余”入院的患者，具体展开以下分析：1病例介绍患者，男，57岁，因“慢性粒细胞白血病20余年，急淋变8月余”于2022年1月19日入院。
细胞遗传学、分子遗传学血液病细胞遗传学和分子遗传学是研究遗传信息传递的两个重要分支学科。
它们在血液病研究中发挥着重要的作用。
血液病是指一类由于遗传突变或其他原因导致造血系统异常的疾病，包括白血病、贫血和血小板减少等。
本文将从细胞遗传学和分子遗传学的角度，介绍血液病的发病机制、诊断和治疗等方面的研究进展。
血液病的发病机制与细胞遗传学密切相关。
细胞遗传学主要研究染色体异常与疾病之间的关系。
在某些血液病患者中，可以观察到染色体的结构异常或数目异常。
例如，染色体易位、染色体缺失或数目增加等异常都与某些血液病的发生有关。
通过细胞遗传学的研究，我们可以了解到这些染色体异常如何导致血液病的发生，并且可以帮助医生进行准确的诊断。
与细胞遗传学相比，分子遗传学更加关注血液病的基因突变和表达异常。
分子遗传学研究了基因和DNA的结构、功能以及遗传信息传递的机制。
在血液病中，一些特定的基因突变会导致造血系统的发育异常或功能障碍，从而引发疾病的发生。
例如，在白血病中，常见的突变包括BCR-ABL融合基因的产生以及FLT3、NPM1等基因的突变。
这些基因突变可以通过分子遗传学的方法进行检测，并且可以作为诊断和预后评估的依据。
血液病的诊断和治疗也受到细胞遗传学和分子遗传学的指导。
通过细胞遗传学的分析，医生可以观察到血液中细胞的染色体异常，从而帮助确定疾病的类型和严重程度。
在分子遗传学方面，通过检测特定基因的突变，可以帮助医生制定个体化的治疗方案。
例如，在白血病中，BCR-ABL融合基因阳性的患者可以使用针对该基因的靶向治疗药物，如伊马替尼。
而对于某些贫血病患者，如果发现了特定基因的突变，可以进行造血干细胞移植等治疗手段。
细胞遗传学和分子遗传学在血液病研究中的应用不仅帮助我们理解了血液病的发生机制，也为临床诊断和治疗提供了重要的依据。
随着技术的不断进步，细胞遗传学和分子遗传学在血液病领域的应用也将更加广泛和深入。
未来，我们可以期待更多的血液病相关基因的发现，以及更精准的诊断和治疗方法的开发，为血液病患者带来更好的生活质量和治疗效果。
2025年高级卫生专业技术资格考试血液病(007)(正高级)自测试卷(答案在后面)一、多项选择题（本大题有30小题，每小题1分，共30分）1、以下哪些疾病属于血液系统疾病？（）A、白血病B、贫血C、过敏性紫癜D、心律失常E、系统性红斑狼疮2、以下关于骨髓穿刺术的描述，正确的是？（）A、骨髓穿刺术是一种侵入性检查方法，适用于诊断骨髓增生性疾病。
B、骨髓穿刺术通常在局麻下进行，患者需平卧。
C、骨髓穿刺术的穿刺点通常选择在髂前上棘。
D、骨髓穿刺术的目的是获取骨髓细胞，用于血液病的诊断。
E、骨髓穿刺术的并发症包括感染和出血。
3、以下哪种细胞因子与血液病的发生发展密切相关？A. 白细胞介素-2（IL-2）B. 白细胞介素-6（IL-6）C. 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）D. 集落刺激因子-1（CSF-1）4、以下哪种药物属于血液病治疗中的靶向治疗药物？A. 阿霉素（Doxorubicin）B. 伊马替尼（Imatinib）C. 地塞米松（Dexamethasone）D. 羟基脲（Hydroxyurea）5、血液病（007）正高级专业技术资格考试一、多项选择题（每题2分，共10分。
每题有5个备选答案，其中2个或2个以上符合题意，多选、少选或错选均不得分）5、患者，男性，60岁，因反复发热、乏力、皮肤瘀点瘀斑1个月入院。
查体：体温39℃，面色苍白，全身散在瘀点瘀斑，肝脾肿大。
实验室检查：血红蛋白60g/L，白细胞计数20×109/L，血小板计数30×109/L。
骨髓检查示骨髓增生极度活跃，原始细胞占80%。
根据以上信息，以下哪些诊断为该患者的可能病因？（）A. 急性髓系白血病（AML-M3）B. 急性淋巴细胞白血病（ALL）C. 慢性髓系白血病（CML）D. 骨髓纤维化E. 骨髓增生异常综合征（MDS）6、患者，女性，45岁，因乏力、食欲不振、关节痛2个月入院。
查体：面色苍白，双下肢水肿。
恶性血液病的细胞遗传学中国医学科学院中国协和医学大学血液学研究所血液病医院刘世和一、背景染色体开展历史染色体检查在恶性血液病中的应用价值国内外开展动态染色体分析开展历史1960-1971：非显带时期1971-1980：显带、高分辨1980-至今：与分子生物学相结合时期，分子细胞遗传学〔FISH〕意义诊断与分型疗效判断验证移植成功与否或确定白血病的复发及其来源。
预后分析与指导治疗查找新的致病基因，讨论发病机制国内外开展动态国外：广泛开展，白血病与淋巴瘤必查工程国内：相对薄弱原因技术劳动强度大价格患者经济开展染色体检查要素技术合理的价格规模化：降低本钱，进步效率，缩短报告时间二、人类细胞遗传学命名根据1995版人类细胞遗传学国际命名体制，正常核型男：46，XY；女：46，XX。
异常核型包括体质性和获得性：体质性异常；获得性异常表1 核型命名常用的缩写符号染色体倒位〔inv〕指同一染色体上的两个断点之间的片段发生180º旋转，如发生于单一臂内称为臂内倒位，发生于两臂称臂间倒位。
染色体重复〔dup)在一个染色体的某一位点上重复一段染色体片段。
插入〔ins〕* 包括2个染色体之间的插入和一个染色体内的插入。
2个染色体之间的插入为插入易位，承受插入片段的染色体总是列于前面，而提供易位片段的染色体列于次。
* 一个染色体内的染色体插入可分为正向插入与反向插入。
等臂染色体〔iso)指一条染色体含有完全一样的臂。
易位〔t〕：至少2个染色体之间发生的遗传物质的互换。
平衡易位和不平衡易位两条染色体之间的易位描绘方式为按染色体由小到大的排列顺序易位：3个染色体以上罗伯逊易位〔rob)发生于D组或/和G组端着丝粒染色体易位，为两个长臂对接。
Rob(14;21)缺失〔del〕在某一个染色体上丧失部分遗传物质；分为中间缺失和末端缺失，如5q-增加〔add)表示在某一染色体上获得来源不明的遗传物质，通常代表在染色体的末端增加。
恶性血液病的细胞遗传学中国医学科学院中国协和医学大学血液学研究所血液病医院刘世和一、背景染色体发展历史染色体检查在恶性血液病中的应用价值国内外发展动态染色体分析发展历史1960-1971：非显带时期1971-1980：显带、高分辨1980-至今：与分子生物学相结合时期，分子细胞遗传学（FISH）意义诊断与分型疗效判断验证移植成功与否或确定白血病的复发及其来源。
预后分析与指导治疗查找新的致病基因，探讨发病机制国内外发展动态国外：广泛开展，白血病与淋巴瘤必查项目国内：相对薄弱原因技术劳动强度大价格患者经济开展染色体检查要素技术合理的价格规模化：降低成本，提高效率，缩短报告时间二、人类细胞遗传学命名根据1995版人类细胞遗传学国际命名体制，正常核型男：46，XY；女：46，XX。
异常核型包括体质性和获得性：体质性异常；获得性异常表1 核型命名常用的缩写符号染色体倒位（inv）指同一染色体上的两个断点之间的片段发生180º旋转，如发生于单一臂内称为臂内倒位，发生于两臂称臂间倒位。
染色体重复（dup)在一个染色体的某一位点上重复一段染色体片段。
插入（ins）* 包括2个染色体之间的插入和一个染色体内的插入。
2个染色体之间的插入为插入易位，接受插入片段的染色体总是列于前面，而提供易位片段的染色体列于次。
* 一个染色体内的染色体插入可分为正向插入与反向插入。
等臂染色体（iso)指一条染色体含有完全相同的臂。
易位（t）：至少2个染色体之间发生的遗传物质的互换。
平衡易位和不平衡易位两条染色体之间的易位描述方式为按染色体由小到大的排列顺序易位：3个染色体以上罗伯逊易位（rob)发生于D组或/和G组端着丝粒染色体易位，为两个长臂对接。
Rob(14;21)缺失（del）在某一个染色体上丢失部分遗传物质；分为中间缺失和末端缺失，如5q-增加（add)表示在某一染色体上获得来源不明的遗传物质，通常代表在染色体的末端增加。
15q+区带的命名区的定义是一个染色体上位于两个相邻的界标之间的区段。
带则是根据染色体上染色强度的强或弱与相邻形成反差而划分，每一条带可再分为亚带。
书写方式书写方式：①染色体号数，②臂的符号，③区号，④带，⑤小数点，⑥亚带如1p33.11 读作：1号染色体短臂3区3带1亚带1克隆的定义来自一个细胞的细胞群体称之为一个克隆，通常指具有相同或近似的异常染色体组成的一群细胞。
标准为：至少2个细胞具有相同的染色体增加或结构异常，或至少3个细胞有一致的染色体丢失。
克隆性异常是恶性疾病的标志。
模式图◆核型描述①众数：即一个中期分裂相实际的染色体数46, 47,55, 等②性染色体：XX或XY③按染色体的序号排列由小到大1-22，④注明分析的中期数如：49,x,-x,+1, -5, t(5;12)(q22;p13), -7,del(7)(q32), t(7;10)(p11;q13), +8, 9,+r,+mar[19] 克隆描述①单一克隆：47，XY,+8[20]②克隆演变所致相关克隆：干系列第一，然后按演化先后顺序由简单到复杂依次列出. 如：46，XY,t(8;21)(q22;q22)[10]/45,X,-Y,t(8;21)(q22;q22)[5]克隆描述③无关克隆：按其大小排列④混合性核型[cp]：肿瘤内存在的核型异质性，然而不同的细胞却具有一些相同的细胞遗传学特征，但它不一定见于所有的细胞，而是各种克隆异常的集合。
举例47，XY, +845, XY, -746, XY, -7, +848, XY, +8, +2146, XY, -7, +2147, XY, -7, +8, +2145-48, XY, -7, +8, +21[CP6]三、染色体检查方法学染色体制备：取材、培养、收获显带：Q，G，R，C染色体分析：镜下、照相、电脑分析接种培养液：1640（含谷氨酰胺）计数有核细胞：接种浓度：无菌操作培养培养方法：常用不加PHA短期培养法（24，48h)，直接法，同步化法及加秋水仙胺过夜法B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）需以多克隆B细胞活化剂(PBA)的刺激。
常用的有美洲商陆（Pokeweed mitogen，PWM），佛波酸酯（Tetradecaoyl-o-phorbol-13-acetate，TPA）及细胞松弛素B，脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）等表2 不同培养方法的适用范围及缺陷核型分析镜下照相电脑第二部分染色体异常与恶性血液病一、染色体异常与淋巴细胞恶性肿瘤ALLALL包括成人ALL和儿童ALL两大类。
80%的儿童发生在2-5岁之间。
成人在50岁左右呈峰值。
60-85%的ALL具有异常核型，以前B-ALL居多。
在T-ALL中仅占39%。
Williams应用骨髓直接法，Yunis应用高分辨技术同样检测出如此高比率的异常核型。
（一）染色体数目异常几乎半数以上的ALL伴有染色体数目的异常，同时伴有结构异常者更为常见，占到此类病例的40-70%。
数目异常分类①低超二倍体（47-50）②高超二倍体（>50条）③亚二倍体（<46条）④假二倍体⑤近三倍体⑥近四倍体⑦伴有单一染色体缺失或增加的核型异常。
儿童ALL染色体数量异常分布成人ALL染色体数目异常分布1、超二倍体：核型特征：通常累及的染色体为X,4，6, 10, 14, 17, 18，19，21; 97-98%病例有+21，且有多个拷贝。
半数具有超二倍体的成人ALL可同时伴有结构异常。
Dup(1q),I(17q)常见，t(9;22)，t(1;19)。
超二倍体ALL临床特征儿童（>50条染色体）年龄：1-9岁白细胞计数偏低（中位数6700/ul)免疫表型pre-pre-B或pre-B，LDH低，预后良好，出现t(9;22)预后不良预后分型51-55条染色体：5年EFS 72%55-65条染色体：5年EFS 86%P=0.04出现+4，+10可作为一个独立的亚型，预后最佳，通过抗代谢药物可治愈。
成人超二倍体ALL成人超二倍体（>50）并未显示更好的预后。
伴有不良预后因素的结构异常如Ph染色体等。
2、亚二倍体2-8%的病例伴有此类异常。
最常见的染色体缺失为1，5，6，10，11，18，19，21，22等。
这些染色体号数改变如同超二倍体改变所见。
几乎所有的亚二倍体（30-40条）伴有结构异常（半数累及Ph）。
2、亚二倍体临床上免疫分型为前B表型，白细胞计数通常高于二倍体或超二倍体组。
预后不良。
4、单一染色体的增加或丢失染色体为+8，-20，+21。
但只有10-20%的病例是孤立出现的。
第三届国际白血病染色体研究组（TIWCL）的报告显示+21是最常见的染色体获得，但通常在超二倍体中出现。
+8在ALL中的发生率为1-2%（二）结构异常特征性染色体与ALL1、t(9;22)(q34;q11)核型特征t(9;22)(q34;q11)临床特征年龄偏大，白细胞数及幼稚细胞计数增高，。
某些研究显示常累及肝脾，淋巴结。
前B表型，CD10+表达增多。
髓系抗原在40%-65%的Ph+病例中可有表达。
Ph(+)患者缓解期短低（10 v 18月)，复发率高。
无病生存期（EFS）<5-10%。
主张应大剂量化疗和allo-BMT。
t(9;22)(q34;q11)分子特征BCR/ABL融合基因50%的ALL 的BCR断裂点发生于M-BCR（b1-b5或e12-e16），P210BCR/ABL 50%成人ALL及80%儿童ALL BCR断裂点落在mBCR区域而产生e1a2BCRLABL 融合基因，其产物为P190。
t(9;22)(q34;q11)分子特征P190和P210蛋白都具有酪氨酸激酶的活性，但P190尤甚。
Van Rhee RT-PCR技术，发现80%CML慢性期患者，100%CML急性期，100%P210（+）ALL可检测到P190，区别在于在ALL中P190/P210比率要高于CML10倍，CML慢性期与急性期比率接近。
ALL与CML急淋变区别a）缺乏慢性期；b）诊断时有正常核型存在；c）CR时Ph消失；d）50%的病例有和Ph（+）的CML不同的分子学异常。
2、11q23异常60-70%婴儿急性白血病，分子研究证实（70-81%），10%成人ALL。
曾经应用拓扑酶抑制剂治疗后，发生率可高达80%。
至今已发现40余种与11q23发生易位的断裂位点，最常见t(4;11),其次t(11;19)11q23预后极差：3年EFS 19% v 46%(11q23无重排)1年EFS 24% V 100%t(4;11)(q21;q23)（MLL-AF4）1977年首次由Oshimra描述。
可见于60％婴儿ALL，3-6% 成人ALL 及2% 儿童ALL。
女性多见，高白细胞计数（），肝脾、淋巴结肿大，易累及CNS。
FAB分型为L1或L2，核型特征形态学与细胞化学特征偶有单核样细胞POX SBB(+)NE可阳性TdT(+)t(4;11)(q21;q23)免疫表型免疫表型为早期B前体细胞或前B类型，CD19+，CD10-，HLA-DR+, Igh重排。
65% 病例协同表达CD15，CD33，CD13髓系抗原。
推测恶性转化起源于多能造血干细胞阶段，能够分化成髓系及淋系。
t(4;11)(q21;q23）预后不论成人还是儿童，伴有t(4;11)的ALL预后差，法国血液病细胞遗传学研究组成人ALLt(4;11), CR 75%，中位无病生存期7个月。
同整个11q23组相比，预后更差强烈化疗或采用ALLO-BMT，近60%的患者可长期生存。
t(11;19)(q23;p13) (MLL-ENL)与t(4;11)临床特征及预后类似。
11q23异常基因特征1991年，Zieminvan der Poel及其他学者鉴定了位于11 q23上的基因为“混合系列白血病”基因（MLL，ALL-1，HRX，HTRX1）。
该基因编码分子量为431KD蛋白。
与AT的DNA双螺旋结合。
MLL蛋白功能MLL蛋白的功能不明，可能与DNA的直接作用或与其他DNA结合蛋白的相互作用调节分化通路。
在与11q23发生易位的各类血液病中，MLL基因的截断导致功能的丢失尤其与伙伴基因形成融合基因是其致病的关键因素。
3、19p13异常包括2个类型t(1;19)(q23;p13);t(17;19)(q11-12;p13)t(1;19)(q32;p13) （E2A-PBX1）1984年由Carroll首次描述，在儿童ALL中占总数的5-6%，30% 儿童前B- ALL(cIg(+), SmIg(-)), 1%早期前B儿童ALL（cIg-, sIg-）。
