Strecker 氨基酸合成法

D-对羟基苯甘氨酸的制备制药081（10084349）刘朝阳1前言1.1目的D-对羟基苯甘氨酸是重要的医药中间体，通过查阅国内外有关文献，本文总结了对羟基苯甘氨酸的性质、用途、主要生产路线和生产开发情况。

1.2产品介绍D-对羟基苯甘氨酸(简称:D-p-HPG)是一种重要的医药精细化学品,主要用于合成β-2-内酰胺类半合成抗菌素,如羟氨苄青霉素(阿莫西林)、头孢克罗、头孢立新、头孢拉定等抗菌药物。

这些药物用途广泛,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、弓形体、螺旋体等均有杀灭作用；同时它也用于多种多肽类激素及农药的合成、人工甜味剂的重要中间体。

【结构式】D-对羟基苯甘氨酸 (D-p-hydroxylphenylglycine,D-p-HPG),化学名D-α-氨基对羟基苯乙酸,分子式（OH）C6H4NH2CH2COOH,分子量167.2。

【性状】白色片状结晶,熔点204℃（分解）,微溶于乙醇和水,易溶于酸或碱溶液生成盐。

1.3研究意义D-对羟基苯甘氨酸是一种重要是合成广谱抗生素羟氨卞青霉素和羟基头孢菌素的重要原料，用途广泛。

中国是抗生素类药物的生产和需求大国,而且中国制药行业已把半合成青霉素和半合成头孢菌素作为发展重点,因此对D-HPG新工艺的研究具有重要的现实意义。

2合成方法综述合成方法大致分两类:一类是生物酶催化选择性合成D-HPG,该法选择性高,污染小,但因生物菌培养问题,大规模工业化生产还有一定技术难度；另一类是采用化学方法合成得到外消旋体D,L-对羟基苯甘氨酸(D,L-HPG),再经拆分得到具有光学活性的D-HPG。

2.1D,L-HPG的合成化学合成是工业上生产D-HPG普遍采用的，但近年来,随着环保要求的不断提高和生物酶技术在手性氨基酸药物中的研究的不断进展,利用生物催化合成D-HPG逐渐成为研究的热点。

2.1.1生物催化合成法与化学合成方法相比, 生物催化法具有环境污染小、反应条件温和、选择性和转化率高等优点,但生物菌种的筛选较为困难,投资大,生物酶容易失活,无法大规模连续化生产。

重要有机人名反应速记Arbuzov 反应醇与三卤化磷生成亚磷酸三烷基酯再与卤代姪交换烷基Arndt-Eister 反应重氮甲烷与酰氢在氧化银和水存在下生成多一碳竣酸Baeyer-Villiger 氧化酮与过氧酸氧化重排成酯Beckmann 重排肪与硫酸等强酸重排成酰胺Benzoin condensotion二分子芳醛或芳酮在Si基催化下生成o轻基酮Birch还原芳环在液氨和醇中用碱金属还原成非共辄环已二烯Bischler-Napieralski 合成法苯乙胺通过酰胺脱水脱氢生成异哇嚇Bouveault-Blanc 还原脂肪酯用钠和醇还原成饱和醇Bucherer 反应荼酚在亚硫酸盐存在下与氨高温可逆生成蔡胺Cannizzaro 反应无。

氢醛与强碱岐化成醇和酸Chichibabin 反应氮杂芳环与氨基钠生成芳伯胺Claisen酯缩合反应含o氢酯与醇钠缩合成p酮酸酯Claisen-Schmidt 反应无O氢醛酮与有O氢醛酮碱性脱水缩合为Op不饱和醛酮Clemmensen 还原醛酮的拨基被锌汞齐和浓盐酸还原为亚甲基Combes合成法芳胺与1,3-二拨基化合物浓硫酸脱水成哇嚇Cope重排1,5-二烯类的[3,3]-a迁移反应Cope消除反应氧化叔胺热解生成烯姪和二取代轻胺Curtius 反应酰基叠氮化物经异氟酸酯水解成少一碳胺Dakin反应邻对位轻基芳醛或芳酮碱性过氧化成多元酚Darzens 反应醛酮强碱下与o卤代竣酸酯缩合成op环氧竣酸酯Demjonov 重排环烷基（甲）胺与亚硝酸通过重氮盐发生重排Dieckmann缩合反应分子Claisen酯缩合反应Elbs反应邻甲基二芳基酮加热环化脱氢成蔥Eschweiler-Clarke 反应—二级胺与甲醛在过量甲酸存在下生成甲基三级胺Favorskii 反应端烘与拨基化合物在强碱存在下生成烘醇Favorskii 重排6卤代酮碱性加热重排为竣酸Friedel - Cra什s烷基化反应芳姪与卤代姪等Lewis催化烷基化Friedel - Cra什s酰基化反应芳姪Lewis催化酰基化成芳酮Fries重排酚酯Lewis加热重排成邻对轻基芳酮Gabriel合成法邻苯二甲酰亚胺盐与卤代姪生成伯胺Ga卄ermann反应芳香重氮盐与亲核剂在新制铜粉催化下生成取代芳姪Ga卄ermann-Koch 反应芳姪与CO和HCI在氯化铝及氯化亚铜加压加热催化下生成芳醛Gomberg-Bachmonn 反应芳香重氮盐与芳姪碱性催化成联苯Hantzsch合成法二分子P拨基酸酯与一分子醛和一分子胺生成毗咗衍生物Haworth 反应蔡和丁二酸軒发生FC酰基化生成菲Hell-Volhard-Zelinski 反应竣酸在三卤化磷作用下与卤素生成。

有机人名反应及机理索引：Arbuzov反应Arndt-Eister反应Baeyer-Villiger 氧化Beckmann 重排Birch 还原Bischler-Napieralski 合成法Bouveault-Blanc还原Bucherer 反应Cannizzaro 反应Chichibabin 反应Claisen 酯缩合反应Claisen-Schmidt 反应Clemmensen 还原Combes 合成法Cope 重排Cope 消除反应Curtius 反应Dakin 反应Darzens 反应Demjanov 重排Dieckmann 缩合反应Elbs 反应Eschweiler-Clarke 反应Favorskii 反应Favorskii 重排Friedel－Crafts烷基化反应Friedel－Crafts酰基化反应Fries 重排Gabriel 合成法Gattermann 反应Gattermann-Koch 反应Gomberg-Bachmann 反应Hantzsch 合成法Haworth 反应Hell-V olhard-Zelinski 反应Hinsberg 反应Hofmann 烷基化Hofmann 消除反应Hofmann 重排(降解)Houben-Hoesch 反应Hunsdiecker 反应Kiliani 氰化增碳法Knoevenagel 反应Knorr 反应Koble 反应Koble-Schmitt 反应Leuckart 反应Lossen反应Mannich 反应Meerwein-Ponndorf 反应Meerwein-Ponndorf 反应Michael 加成反应Norrish I和II 型裂解反应Oppenauer 氧化Paal-Knorr 反应Pictet-Spengler 合成法Pschorr 反应Reformatsky 反应Reimer-Tiemann 反应Reppe 合成法Robinson 缩环反应Rosenmund 还原Ruff 递降反应Sandmeyer 反应Schiemann 反应Schmidt反应Skraup 合成法Sommelet-Hauser 反应Stephen 还原Stevens 重排Strecker 氨基酸合成法Tiffeneau-Demjanov 重排Ullmann反应Vilsmeier 反应Wagner-Meerwein 重排Wacker 反应Williamson 合成法Wittig 反应Wittig-Horner 反应Wohl 递降反应Wolff-Kishner-黄鸣龙反应Yurév 反应Zeisel 甲氧基测定法亚磷酸三烷基酯作为亲核试剂与卤代烷作用，生成烷基膦酸二烷基酯和一个新的卤代烷：卤代烷反应时，其活性次序为：R'I >R'Br >R'Cl。

Strecker氨基酸合成法是一种重要的有机合成方法，用于合成α-氨基酸。

该方法以对羟基苯乙酮、氰化钠和氨水为原料，通过一系列反应步骤合成目标产物。

本文将对Strecker氨基酸合成法的原理、反应过程和应用进行详细介绍。

一、原理介绍Strecker氨基酸合成法是通过氰化物和醛或酮的羧基进行加成反应，生成氨基酰亚胺，再通过水解生成氨基酸的有机合成方法。

其反应机理主要包括以下几个步骤：1. 氰化物和醛或酮的羧基进行加成反应，生成氨基酰亚胺。

2. 氨基酰亚胺在酸性条件下发生水解反应，生成目标氨基酸。

通过以上反应步骤，可以合成各种不同结构的α-氨基酸。

二、反应过程Strecker氨基酸合成反应的具体步骤如下：1. 将对羟基苯乙酮与氰化钠反应，生成对羟基苯乙酮氰化物。

2. 将对羟基苯乙酮氰化物与氨水反应，生成相应的氨基酰亚胺。

3. 将氨基酰亚胺在酸性条件下进行水解反应，生成目标氨基酸产物。

三、应用领域Strecker氨基酸合成法在有机化学领域有着广泛的应用，可以用于合成多种天然氨基酸及其衍生物。

该方法也可以用于药物合成和生物活性分子的合成等领域。

在医药领域，Strecker氨基酸合成法被广泛应用于合成各类药物原料，如β-内酰胺类化合物、重要手性分离药物等。

基于Strecker氨基酸合成法合成的氨基酸衍生物也被广泛用于合成抗肿瘤药物、抗生素和生物碱等。

Strecker氨基酸合成法还可以应用于合成天然氨基酸，用于研究生物合成途径及生物活性分子的合成。

该合成方法还可以用于合成各类氨基酸衍生物，如螯合剂、光敏剂等。

Strecker氨基酸合成法作为一种重要的有机合成方法，在药物合成、生物活性分子合成等领域有着十分重要的应用价值。

四、总结Strecker氨基酸合成法是一种重要的有机合成方法，通过氰化物和醛或酮的羧基进行加成反应，生成氨基酰亚胺，再通过水解生成氨基酸。

该方法被广泛应用于合成各种天然氨基酸及其衍生物，同时也在药物合成和生物活性分子的合成等领域有着重要的应用价值。

氨基酸的制作方法引言氨基酸是构成蛋白质的基本单元之一，对生命体的生长与发育具有重要作用。

氨基酸的制作方法多种多样，下面将介绍几种常见的氨基酸制作方法。

1. 天然氨基酸的提取方法1.1 动物源氨基酸的提取从动物源中提取氨基酸的方法较为复杂，常见的提取方法有以下几种：1.非水溶性酸解法：将动物组织经过酸解提取，然后通过酸碱中和、稀释等步骤得到氨基酸溶液，最后通过蒸馏或干燥得到氨基酸。

2.酶解法：使用特定的酶将动物组织中的蛋白质酶解成氨基酸，然后通过滤液分离氨基酸溶液。

3.蒸馏法：将动物组织经过蒸馏提取，得到氨基酸的蒸馏液，通过蒸馏纯化得到氨基酸。

1.2 植物源氨基酸的提取提取植物源氨基酸的方法相对简单，常见的提取方法有以下几种：1.水浸法：将植物材料浸泡在水中，经过高温或超声波处理，使氨基酸溶解在水中，然后通过过滤得到氨基酸溶液。

2.酶解法：使用特定的酶将植物材料中的蛋白质酶解成氨基酸，然后通过滤液分离氨基酸溶液。

3.离子交换法：使用离子交换树脂吸附植物材料中的氨基酸，然后通过洗脱得到氨基酸溶液。

2. 合成氨基酸的方法除了通过提取自然来源的氨基酸外，还可以通过化学合成的方法获得氨基酸。

常见的合成方法有以下几种：1.羧酸的亲核取代反应：通过羧酸与亲核试剂反应，将羧基替换为氨基，从而得到氨基酸。

2.氨基的烷基化反应：通过氨基和烷基化试剂反应，将氨基烷基化，得到氨基酸。

3.氨基的酰化反应：通过氨基与酰化试剂反应，将氨基酰化，从而得到氨基酸。

3. 发酵法制备氨基酸发酵法是一种常见的制备氨基酸的方法，该方法利用微生物代谢产物中的氨基酸。

常见的发酵法制备氨基酸的步骤如下：1.选取合适的产生目标氨基酸的微生物菌株。

2.培养微生物菌株，提供适当的营养物质和培养条件。

通常包括碳源、氮源、矿物质等。

3.控制培养环境，如温度、酸碱度、氧气供应等。

4.在合适的时间点，收集发酵液。

5.通过纯化和结晶等方法，得到目标氨基酸。

发酵法制备氨基酸的优点是可以大规模生产，并且可以通过调整培养条件和菌株来获得多种不同的氨基酸。

七十九、Strecker 氨基酸合成法八十一、Schiemann,G. 反应八十三、Tiffeneau-Demjanov重排八十五、Thorpe,J.F. 缩合八十七、Ullmann 反应八十九、Vilsmeier 反应九十一、Williamson 合成法九十三、Wagner-Meerwein 重排九十五、Wittig-Horner 反应参考资料合成八十四、Tischenko,V.反应八十六、Tollens,B. 缩合八十八、Urech,F.羟腈合成法九十、Van Ekenstein,W,A 重排九十二、Wacker 反应九十四、Wittig 反应九十六、Wohl 递降反应Arbuzov 反应亚磷酸三烷基酯作为亲核试剂与卤代烷作用，生成烷基膦酸二烷基酯和一个新的卤代烷：卤代烷反应时，其活性次序为：R'I >R'Br >R'Cl。

除了卤代烷外，烯丙型或炔丙型卤化物、a-卤代醚、a- 或b-卤代酸酯、对甲苯磺酸酯等也可以进行反应。

当亚酸三烷基酯中三个烷基各不相同时，总是先脱除含碳原子数最少的基团。

本反应是由醇制备卤代烷的很好方法，因为亚磷酸三烷基酯可以由醇与三氯化磷反应制得：如果反应所用的卤代烷R'X 的烷基和亚磷酸三烷基酯(RO)3P 的烷基相同（即R' = R），则Arbuzov 反应如下：这是制备烷基膦酸酯的常用方法。

除了亚磷酸三烷基酯外，亚膦酸酯RP(OR')2和次亚膦酸酯R2POR' 也能发生该类反应，例如：反应机理一般认为是按S N2 进行的分子内重排反应：反应实例Arndt-Eister 反应酰氯与重氮甲烷反应，然后在氧化银催化下与水共热得到酸。

反应机理重氮甲烷与酰氯反应首先形成重氮酮（1），（1）在氧化银催化下与水共热，得到酰基卡宾（2），（2）发生重排得烯酮（3），（3）与水反应生成酸，若与醇或氨（胺）反应，则得酯或酰胺。

合成氨基酸的反应汇总一、Strecker氨基酸合成反应氰化钠，醛酮和胺进行缩合得到α -氨基腈，水解得到α -氨基酸的反应。

由于氰化钠毒性太大，而且溶解度不好，常用氰基磷酸二乙酯和丙酮氰醇作为氰源。

二、U. Schollkopf法合成手性氨基酸U.Schollkopf用L-Val和Gly缩合制得环二肽，再与Meerwein盐(Et30+BF4-)作用得甲基醚，经丁基锂脱质子得甘氨酸负离子，然后烷基化，酸水解，得手性α -氨基酸. 此法所得氨基酸的ee值可达95%以上。

制备反应如下图。

三、Evans氨基酸合成手性恶唑啉酮的不对称Aldol反应是Evans手性辅基的经典反应。

有多个小组尝试将Evans手性辅基应用于氨基酸合成. Evans和Vedras的小组独立报道了用Evans辅基的a-氨基化反应制备氨基酸的工作。

随后Hruby小组开展了大量工作，合成了多种结构的βγ-内旋转受阻α-氨基酸。

四、Bouveault-Locquin氨基酸合成反应丙二酸酯经过亚硝酸化-脱羧得到α-酮肟酯，接着还原生成氨基酸的反应。

五、Darapski氨基酸合成六、W.Oppolzer法手性辅基多数以天然产物为手性源，Oppolzer法的樟脑磺酸衍生物是一个典型，还有几个小组发展了基于樟脑衍生物的方法.樟脑内磺酞胺衍生物是多用途手性辅基，在许多工艺中用于手性拆分和不对称合成，应用于氨基酸不对称合成的方法见Scheme 4.七、Myers手性烷基化反应(Myers Asymmetric Alkylation)甘氨酸合成子的氨基大多以席夫碱保护，少数以叔酞胺、极少以叔胺形式存在。

唯独Myers法的氨基是游离的，并且辅基包含的手性中心不在环上。

Myers 法首次是作为不对称合成梭酸的一般方法报道的，该法采用(+)一和(-)-伪麻黄碱为手性辅基，制得酞胺，然后在拨基a一位烷基化，得到手性梭酸.该方法突出点是氨基不需保护，还适合制备亚胺基酸。

氨基酸类饲料添加剂-甘氨酸合成工艺【别名】甘氨酸；氨基乙酸；氨基醋酸【化学名】氨基乙酸；氨基醋酸【英文名】Glycine 【分子式】C2H5NO2 【结构式】H2N-CH2-COOH 【CAS号】56-40-6 【性状】本品为白色单斜晶系或六方晶系晶体或白色结晶粉末，甘氨酸是不带电的极性氨基酸，无臭，有特殊甜味。

溶于水，不溶于乙醇和乙醚。

熔点232～236℃（分解）。

相对密度1.1607，能与盐酸作用而成盐酸盐。

【制法】化学合成甘氨酸的方法主要有氯乙酸氨解法、施特雷克法(Strecker)和海因法(Hydantion)三种。

目前国内仍采用在国外已被淘汰的氯乙酸氨解法技术，而国外则采用改进的施特雷克法和海因法技术路线。

由于原料和工艺的不同，氯乙酸氨解法具有生产成本高，产品质量差的特点，所生产的甘氨酸大多为工业级，纯度一般在95％左右，严重制约了其下游的应用，而国外厂商大多利用丙烯腈副产氢氰酸和羟基乙腈生产甘氨酸，该法生产成本低，产品质量好，一般纯度可以达到99％以上。

1. 氯乙酸氨解法该法是以氯乙酸为原料，在催化剂乌洛托品的存在下与氨水反应而得。

反应温度50～60℃、常压，反应后物料在乙醇溶液中进行醇析分离，反应时间14～15小时。

是传统的甘氨酸的合成工艺，工艺简单，对设备要求不高，环境污染压力不大；但是也存在很多不足，一是氯化铵等副产品难以分离，导致产品质量差，不能满足医药和食品工业的需要，若精制则生产成本较高；二是作为催化剂的乌洛托品无法回收，造成很大的资源浪费；三是反应时间长，不易连续操作。

目前该法是我国主要的工业化方法，为了克服缺点，提高甘氨酸的质量和收率，国内外化学工作者对此法合成技术进行了深入研究，研究的热点集中在新型催化剂的选择与使用上，另外在强化工艺过程控制、优化反应条件等方面也做了大量的工作。

ClCH2COOH+2NH3 → H2NCH2COOH+N4Cl 2. Strecke法传统的施特雷克法是以甲醛、氰化钠、氯化铵一起反应，再加入乙酸，析出得到亚甲基氨基乙腈，将亚甲基氨基乙腈在硫酸存在下加入乙醇分解，得到氨基乙腈硫酸盐，将此硫酸盐用氢氧化钡分解，得到甘氨酸钡盐，然后加入硫酸使钡沉淀、过滤，滤液浓缩、冷却得到甘氨酸结晶。