PAT在制药行业的应用 作业

第39卷第1期2220年1月分析测试学报FENXI CESHI XUEBAO(Jonma1 cf Iu/mmental Analysis )Vol. 39 Nc. 101432~12/6doi : 17. 3969/j. issn. 1004 -4977. 2220.17. 009过程分析技术(PAT)在原料药生产中的应用刘伟1，何勇“**，吴斌44,蒋轲磊44收稿日期：2222 -25 -07；修回日期：2222 -06 -47*通讯作者：何 勇，博士，研究方向：质量源于设计（QbD ）、实验设计（DVP 、近红外拉曼等在医药行业的应用，E-mOi ： yony. he@ dianted. com(1.点睛数据科技(杭州)有限责任公司，浙江 杭州31427； 2.浙江大学-点睛数据 智能制药-在线分析及监控技术联合实验室，浙江杭州31427； 3. CamoAnlytss 公司，挪威奥斯陆)摘 要：该文通过采用近红外光谱分析技术对原料药(API)的浓度调节过程进行实时监控，介绍了在良好生 产规范条件下过程分析技术(PAT)的实施过程。

利用偏最小二乘算法开发岀两个校正模型分别用以监控原料 药和水分含量，并通过模型校正均方根误差(RMSEC )、交叉检验均方根误差(RMSECV )和预测均方根误差 1 RMSEP)以及对应的决定系数(R 5)来评估模型的性能。

为保证模型性能，按照分析方法验证要求对模型的 线性和范臥准确性、精密度(重复性)、专属性以及稳健性指标进行验证。

最后通过系统性能测试确认检测 系统满足商业化运行的要求。

结果显示，采用过程分析技术控制浓度调节过程，可以大幅度缩短浓度调节时 间，节约蒸汽能耗和检测费用，减少生产过程中的偏差，提升产品工艺水平和批次间一致性。

关键词：良好生产规范；过程分析技术；近红外；在线监控；偏最小二乘中图分类号：O657.3 文献标识码：A 文章编号：144 -4957(2424)1 -1239 -08Application of Process Analytical Techno/yy in Active P/armocexticelInaodient PmSnchonL iu Wei 1, HEYonp D9* , WU BS 1，, JIRNG Ke-lei 1，(1. Diausd DigSol TecX/o/yp( Hauyzhos) Co. , LW. , Hauyzhos 310427, Chi/o ； 2. The Joint LabooSo ofSmart Pharmacenticai - Ou Li/c Analysis and Monito/np TecX/ologp, Zhejiany University - Diausd DigitalTech/oloyp , Hanyzhos 31427 , Chi/o ； 3. Camo Analytics As ； Oslo ； Noroo)Abstract : Tha implementation of process analyticxl tecXuolosp ( PAT ) in a commercial active phombl cen/cxt SvreCient( API ) ocostSOzOion poSuchos p rocess was intoPuced in this paper , in which tha near infrared ( NIR ) spy t oscopy technolosp was used to monitor tha concentration adjustsent process ondor tha requirements of good mannfactu/np practice ) GMP ) . Tha hardware and software of tha monis/np system were qualified accordiny to tha requirements of a complex compute/zed system. Two preCichos models for API coscentratios and moisture were developed bp partial /ol spuara (PLS ) algorithm , which perfomianco was evaluated bp oot mean spuara yor of cxPbraPos ( RM ­SEC ), oot mean spuara yor of coss-va/Sa/os ( RMSECV ) , oot mean spuara yor of prediction (RMSEP) and determination coehicient ( R 2 ) , mspytSaly. In order to enshra tha perfomianco of tha models - tha Pnea/ty , range : axymey , precision ( repeatability ) , specificity and mPustnoss were ve/fied again accerdiny to tha analytical method verification requirements. Finallp , tha system perfomiance was tested to cosUon that tha PAT system meets tha requirements for commercial opera ­tion. PAT control of tha concentration adjustsent process could preatlp shoOen tha concentration ad- justsent time : sava tha steam enyay consumption and testing costs - reduce tha deviation of poSuc- tios ； incooe tha consistence of diberent batches - and impova tha poSuct quOSy.Key words : good mannfactu/np practice ( GMP) ； process analytical technolosp ( PAT ) ； near infra ­red (NIR ) spyWoscopy ； os-lina mositoVny ； partial least square (PLS)由于产品的质量与患者的利益息息相关，制药行业制造生产的过程需经过严格的确认。

工艺性能
30
过履性 干燥性 配方性 规模性 规模性 流动性 稳定性 稳定性 重现性
理解 FBRM® 趋势

随后大颗粒增加
滴加溶析剂 100mL 规模 100rpm 30⁰C下的饱和溶液
小颗粒快速增加， 随后迅速减少
结晶机理是什么？ 快速成核紧接着快速团聚
31
PVM® 为瞬间理解工艺过程提供依据
20C 22.5C 25C
Cool
Solubility curve Temperature
39
从1L 放大至 1000L 规模
放大所面临的挑战
过饱和度越大，越趋向于成核；过饱和度越低，越趋向于生长
Barrett, M., et al (2011). The role of meso-mixing in anti-solvent crystallization processes. Chemical Engineering Science, 66(12), 2523-2534.
工业案例和参考文献
* FBRM® 和 PVM® 技术能确定和追踪形状的变化。其他方 法例如DSC或TGA能进一步确定多晶型转变 5
颗粒在结晶放大过程中的作用
“众所周知，结晶很难放大.”
Dr. Timothy Bell, DuPont
Challenges in the scale-up of particulate processes — an industrial perspective, Powder Technology, 150 (2): 60-71 (2004).

冷却结晶 1L 规模 搅拌 - 400rpm
在80º C下饱和溶液
FBRM® 立刻揭示第二阶段冷却斜率增加，产生更多小颗粒

PAT（Process Analytical Technology，过程分析技术）起源于2001年7月的ACPS（the Advisory Committee for Pharmaceutical Science，制药科学顾问委员会）讨论。

近几年来，随着制药行业对PAT认识的逐步深入，PAT技术也逐步运用到药品研发生产与质量管理等诸多方面。

2004年，美国FDA发表了关于PAT的工业指南———《PAT———创新药物的研发，生产和质量保证的框架》，明确了PAT的地位与作用，FDA认为PAT是通过对有关原料、生产中物料及工艺的关键参数和性能指标进行实时（即在工艺过程中）检测的一个集设计、分析和生产控制为一体的系统，和传统质量保证手段相比，在确保最终产品的质量方面，具有非常明确的优势[1]。

1PAT理念分析PAT是通过在线工艺分析仪器对原材料、在线物料（处于加工中材料的物料）以及工艺过程的关键质量参数和性能特征进行及时测量，来设计、分析和控制生产加工过程，准确判定中间产品和最终产品质量状况。

特别需要指出的是，PAT中“分析”一词是指将现代数学、理化、微生物等学科的理论与技术和风险管理整合为一体的“综合性分析”操作。

风险管理贯穿于整个PAT过程中，是PAT的核心理念。

从风险管理的角度来看，在一个已经建立质量体系的特定生产工艺过程中，对工艺过程的理解水平越高那么生产一个低劣质量的产品的风险就越小。

而PAT所强调的不断深入的工艺理解的理念，正符合了风险管理的基本理论要求。

从质量是检验出来的到是生产出来的，到是设计出来的，再到是管理出来的，质量理念在不断提升与飞跃。

由于药品生产过程是一个动态的连续的过程，要对这个动态连续的过程进行高效管理，就必须进行实时“综合性分析”，“综合性分析”就必须依靠实时放行（RTR，Real Time Release）。

实时放行是指基于工艺数据对中间产品或最终产品进行评价和保证其质量符合可接受标准的技术。

制药行业中PAT 技术的应用制药行业面临日益严苛的监管标准，持续的价格竞争压力——迫切需要生产效率的提高与技术的创新来确保在激烈的市场竞争中始终位于不败之地。

西门子公司在2007年推出的SIMATICSIPAT 是实现过程分析技术的数据管理方案，能帮助客户实现基于质量源于设计的生产方式，实现质量工具所采集数据的智能解析与完美互连。

文/李辉*更多信息请扫描二维码:*反馈编码:n 92040- r 药行业面临日益严苛的监管标准，持续的价格I |J 」竞争压力，迫切需要生产效率的提高与技术的创新来确保在激烈的市场竞争中始终位于不败之地，以下几大目标已成为基本共识：•提高生产效率和能力，•缩短产品上市时间；•最小化生命周期费用，降低维护费用；•确保产品质量的一致性;•提高生产的灵活性。

西门子制药中心针对制药行业的发展趋势，提出了 3个概念 主题，分别是“产品首次合格”“连续化生产”和“无纸化生产”。

其中前2个主题和过程分析技术(PAT)紧密相关。

作为“质量源于设计”研发方法的一个重要环节，PAT 技本丈作者系西门子(中国)有限 公司数字化工业集团制药行业能力中心技术专家。

术可通过在同一时间改变多个参 数，获得对一个特定过程进行探索和识别的“设计空间”，从而对 工艺的运行状况及其对最终产品 的质量和性能的影响获得广泛的认识和理解。

这能给客户带来巨 大的监管优势。

一旦设计空间建立起来并与监管管理取得一致,客户会获得极大的灵活性。

因为设计空间已经经过彻底的探索和测试，如果随后进行设计空间范 围内任何修改控制空间的动作，设计空间均不需要获得进一步的批准。

早在2004年，美国食品药品监督管理局(FDA)发布的PAT 指南中，就对过程分析技术(PAT)在制药行业的开发与实施进行了明确规定。

利用过程分析技术(PAT),基于对产品质量的实时监控，企业可进一步加深对生产 工艺的全面了解。

借助严格的过程控制以及质量标准在所有生产 过程中的完美集成，企业能真正 实现产品质量的稳定一致和合格。