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2020年第1期--------教学链接解读2019年诺贝尔生理学或医学奖江苏省阜宁县实验高级中学(224400) 周玉荣摘 要2019年诺贝尔生理学或医学奖授予来自美国和英国的3位科学家，以表彰他们在“发现细 胞如何感知和适应氧气供应”领域的贡献。
阐述了他们的研究成果为贫血、癌症以及心血管等其他 疾病的治疗开创了新的途径。
关键词2019年诺贝尔生理或医学奖;研究成果;成果展望文章编号 1005 -2259(2020)1 -0038 -02北京时间2019年10月7日17：30,瑞典卡罗 琳医学院宣布，将2019年诺贝尔生理学或医学奖授予3位科学家，他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉•凯林(William G. Kaelin, Jr.)、牛津大学和弗朗西斯•克里克研究所的彼得•拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe )以及美 国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格•塞门扎(Gregg L. Semenza),以表彰他们在"发现细胞如何 感知和适应氧气供应”领域的贡献。
那么，他们有什么样的贡献？这些贡献对人类的疾病治疗有何 意义呢？1研究成果地球上绝大多数生物是好氧型生物,他们感受氧气浓度的信号识别系统是生命最基本的功能。
在低氧的环境下生活的人们，他们的外周血中红细胞数量更多、血红蛋白含量更高，这一改变是由促红间的分配问题，学生参赛中所需要的必要花销等,都有待解决。
笔者所带领的一个小组获得了全球总决赛的资格，但家长考虑到远行的花销、安全问题以及中考不加分等现实因素，不愿支持孩子前往，也是一件遗憾的事情。
类似环球自然日这样的青少年课外科技活动 能培养学生发现问题、提出问题的能力；观察生活，立足于现实生活解决问题的能力；团队合作、领导 能力；广阔的全球视野、多元文化观念等。
教师在指导学生参赛的过程中虽然关注的是学生思维能细胞生成素(EPO)引起的。
不仅如此，在低氧环境下，人体还会产生很多血管内皮生长因子(VEGF)，促使血管内皮细胞增殖，促进毛细血管的生长，为组织和细胞送去更多血液,从而提供更多氧气。
2019诺贝尔生理学或医学奖---氧气决定命运2019 年10 月7 日，北京时间17 时30 分许，美国癌症学家小威廉·G·凯林（William G。
Kaelin Jr。
），英国临床医学家彼得·J·拉特克利夫爵士（Sir Peter J。
Ratcliffe）和美国临床医学家格雷格·L·塞门扎（Gregg L。
Semenza）因为发现了细胞感知和适应氧气变化（oxygen availability）的机制，荣获2019 年诺贝尔生理学或医学奖。
小威廉·G·凯林（William G。
Kaelin Jr。
）小威廉·乔治·凯林是美国癌症学家、哈佛医学院教授。
他1957 年出生于美国纽约，1979 年获杜克大学化学学士学位，1982 获得杜克大学医学博士学位。
1998 年，凯林成为霍华德·休斯医学研究所研究员。
目前，凯林是哈佛医学院丹纳-法伯研究所基础科学部副主任、布莱根妇女医院高级内科医师。
凯林的工作为理解与癌症发生有关的细胞信号传导做出了贡献。
他的团队的研究对象包括视网膜母细胞瘤、希佩尔-林道综合征（von Hippel-Lindau，简称VHL），抑癌基因RB-1 以及p53 等。
希佩尔-林道综合征是因位于3号染色体短臂（3P25-26）的VHL抑癌基因突变所致。
凯林发现，VHL 蛋白通过参与缺氧诱导因子（HIF）的标记而抑制它：如果氧气不足，则HIF 的羟基化程度降低，因此无法正常被VHL 蛋白标记，从而启动血管的生长。
2010 年，凯林当选美国国家科学院院士，并获盖尔德纳国际奖；2016 年凯林获拉斯克基础医学研究奖。
目前，凯林的研究兴趣聚焦在于理解抑癌基因的突变对肿瘤发生的影响，即为什么影响肿瘤抑制基因的突变会导致癌症。
凯林希望自己的工作可以为基于特定肿瘤抑制蛋白的生化功能的新抗癌疗法奠定基础。
文章标题：2019年诺贝尔生理学或医学奖解读导语1. 2019年诺贝尔生理学或医学奖是由瑞典学院颁发的诺贝尔奖之一，每年颁发给在生理学或医学领域做出杰出贡献的科学家。
这一次的获奖者是xxx，他们的研究成果为今后的医学发展带来了重大影响。
背景介绍2. 诺贝尔生理学或医学奖是世界上最负盛名的医学奖项之一，历史悠久、评选严格。
获得该奖是对研究者在医学领域做出的杰出贡献的高度认可，也是对他们长期辛勤工作的最好回报。
主体内容3. 获奖者的背景及其重要研究成果- 对获奖者的背景进行介绍，包括他们的从业经历、研究方向以及之前的科研成果。
- 详细解读他们此次获奖的具体研究成果，包括该成果在医学领域的重要性和影响。
4. 对获奖研究成果的意义和影响- 这一研究成果在医学领域的影响有哪些？它对医学发展有怎样的启示和指导意义？- 该研究成果对人类健康和医学实践有何重大意义？5. 对诺贝尔生理学或医学奖的评析- 对获奖者和获奖成果的评价- 对诺贝尔生理学或医学奖的评析，包括评选标准、评选流程等方面的讨论个人观点和反思6. 个人对于这一研究成果和诺贝尔生理学或医学奖的理解和感悟- 以本文的总结为依据，对获奖成果及诺贝尔生理学或医学奖进行个人观点和深度理解的探讨。
总结7. 通过本文的阐述，我们对2019年诺贝尔生理学或医学奖的获奖者、获奖成果及诺贝尔奖本身有了系统全面的了解，这有助于我们更好地关注医学前沿研究，认识医学领域的杰出科学家，同时也能对医学发展方向有更深入的思考。
结语8. 通过对诺贝尔生理学或医学奖的解读，我们更加深入地了解了医学领域的前沿研究，也更加确信医学科研者的不懈努力和创新精神对人类健康事业的重要性。
希望未来能有更多的科学家为人类健康事业作出杰出贡献，也期待着更多的卓越科研成果能够获得诺贝尔生理学或医学奖的认可。
获得2019年诺贝尔生理学或医学奖的获奖者是William G. Kaelin Jr.、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza。
2019年诺贝尔生理学或医学奖解读《2019年诺贝尔生理学或医学奖解读》1. 引言2019年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了三位科学家，他们因在细胞自噬方面的研究而获得了这一殊荣。
本文将从不同的角度深度解读这一诺贝尔奖的背后含义，以及对人类健康的深远影响。
2. 诺贝尔奖背后的故事2019年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了吉姆•艾利森、哈沃德•曼·纳赛尔和本杰明·奥特麦尔，他们因在细胞自噬方面的研究获得了这一殊荣。
这项研究对于人类健康有着深远的意义，同时也开启了细胞自噬领域的新篇章。
3. 细胞自噬的概念和意义细胞自噬是一种细胞内自我降解和再利用的过程，它在人体内起着至关重要的作用。
通过自噬，细胞可以清除老化和损伤的细胞器，从而保持细胞的健康状态。
这项研究不仅对于理解细胞生物学过程有着重要意义，还对于治疗多种疾病具有潜在的意义。
4. 自噬与疾病的关系研究发现，自噬异常与多种疾病的发生发展密切相关，例如肿瘤、神经退行性疾病等。
更深入地理解细胞自噬的机制对于预防和治疗这些疾病具有重要的意义。
诺贝尔奖的颁发无疑将为相关领域的研究和治疗带来新的启示。
5. 对诺贝尔奖的个人观点诺贝尔生理学或医学奖的颁发，不仅是对科学家们多年来辛勤努力的肯定，也是对细胞自噬在医学领域中重要性的认可。
我个人认为，这一奖项的颁发将进一步推动细胞自噬领域的研究，为人类健康带来更多的创新理念和治疗方案。
6. 总结与回顾细胞自噬的研究对于人类健康具有深远的意义，诺贝尔生理学或医学奖的颁发标志着这一领域的重要性得到了世界的认可。
在未来的研究中，科学家们将进一步探索自噬的机制和对疾病的影响，为人类健康带来更多的希望与发展。
7. 结语通过对2019年诺贝尔生理学或医学奖的深度解读，我们更深刻地理解了细胞自噬的重要性和意义。
我相信，随着这一领域的不断发展，未来将会有更多的重大突破，为人类健康带来更多的福祉。
在文章中，我深入探讨了2019年诺贝尔生理学或医学奖的背后意义，并围绕主题不断展开讨论。
2019诺贝尔生理学或医学奖
2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自美英的三位科学家William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza获奖，获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。
威廉·凯林（William G. Kaelin Jr）为美国癌症学家，彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe）为英国医学家，格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）为美国医学家。
动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量。
数个世纪前，氧气最基本的重要性已被认识到，但长期以来人们一直不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。
William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza发现了细胞如何感知并适应氧气变化的含量。
他们发现了调控基因活性的分子机器，从而响应于不同水平的氧气。
“发现细胞如何感知和适应氧气供应”研究历程——浅析2019诺贝尔生理学或医学奖今年获得诺贝尔生理学或医学奖的三名科学家在“发现细胞如何感知和适应氧气供应”方面做出的主要贡献：发现了“细胞如何感知和适应不断变化的氧气供应”，并确认了“能够调节基因活性以适应不同氧气水平的分子机制”。
他们开创性的研究成果“揭示了生命中一个最基本的适应性过程的机制”，为我们理解氧气水平如何影响细胞新陈代谢和生理功能奠定了基础。
评奖委员会强调，今年的获奖成果为人类开发出“有望对抗贫血、癌症以及许多其他疾病的新策略铺平了道路”。
笔者通过查阅多方资料，得到该项研究的发展历程如下。
1986-1987年间，人们明确缺氧会导致肾脏中的促红细胞生成素（EPO）转录表达增加，但如何通过氧气本身控制的过程机制尚未清楚。
【确定 EPO 基因调控区中对氧敏感的 DNA 序列】Gregg L. Semenza：通过使用基因修饰的小鼠证明，一个包含EPO编码序列在内的4000碱基对区域及其5´和3´端的侧翼序列，可介导EPO的增加反应，从而引发红细胞增多症。
其后又证明，一个5´端有6000碱基对的侧翼序列的EPO基因结构，能在肾脏中诱导EPO表达。
因此EPO对氧气的反应受到复杂的转录调控，有正负调节因子。
【EPO基因氧气依赖性调节的通用机制】Gregg L. Semenza：1992年，发现调节氧依赖性反应的转录因子。
在体外培养的细胞中，Semenza鉴定出EPO基因3´端上一段大约有50个碱基对的增强子，并称其为为缺氧反应元件（Hypoxia response element, HRE）。
它被发现可以通过结合肝癌细胞中的数种核因子（一个是非诱导性的；另一个则与低氧环境有关，后者被Semenza 称为“缺氧诱导因子”），诱导缺氧报告基因的表达。
Sir Peter J. Ratcliffe：几乎与Semenza同时，Ratcliffe和Jaime Caro的实验室的工作表明，EPO基因的3´端存在着起顺式作用的 DNA 元件，该元件转染体外培养的肝癌细胞后，能赋予细胞感受氧气的能力。
中国有句老话，人凭一口气。
瑞典卡罗琳医学院的诺贝尔委员会也是这么想的。
北京时间10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。
美国哈佛医学院教授威廉·凯林（ William G. Kaelin Jr.），英国牛津大学教授彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe）以及美国约翰霍普金斯大学医学院教授格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）分享了这一奖项，以表彰他们在细胞感知和适应氧气变化机制中的发现。
发现“命门”占地球空气21%的氧气对动物的生命维持至关重要，为了将食物转化为有用的能量，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气。
人人都知道氧气的重要性，但细胞到底怎样去感知和适应氧气含量变化，却一直是个谜题。
1992年，塞门扎发现了低氧诱导因子（HIF）；此后，拉特克利夫和凯林发现了低氧诱导因子的降解机制。
低氧诱导因子的水平受氧气含量影响。
高氧状态下，低氧诱导因子被修饰，从而被降解；低氧状态下，低氧诱导因子不被修饰，不会被降解。
三人通过独立开展研究，将细胞感受氧气的过程讲成了一个完整的故事——在低氧条件下，细胞里低氧诱导因子水平升高，导致这种蛋白水平升高的原因是它不能被降解，这种蛋白能通过转录调节引起一些低氧相关基因表达，比如调节促红素基因表达，诱导一种负责血管生成的分子——血管内皮细胞生成因子基因表达等。
“血管生成和红细胞生成代表两个典型的低氧反应，足以说明低氧诱导因子正是细胞感受低氧的中心分子。
”上海第二军医大学教授孙学军说，“而且大家后来发现，人体内大约５％的基因可能都受到这个因子的转录调控。
”实际上，血管的生成对人体来说极为关键。
比如肿瘤的生长，就需要生成大量的血管以供应营养。
“低氧诱导因子能够调控肿瘤细胞的发生发展。
”中国科学院院士、清华大学生命科学学院教授陈晔光告诉《中国科学报》记者，这意味着，肿瘤快速生长，导致肿瘤内部低氧后，诱导低氧诱导因子表达，从而促进血管生成，促进肿瘤长大。
2019年诺贝尔生理医学奖颁给了三位科学家以表彰他们在揭示细胞感知和适应氧气供应机制所做的贡献。
研究发现正常氧气条件下，细胞内的低氧诱导因子（HIF）会被蛋白酶体降解，低氧环境下，HIF能促进缺氧相关基因的表达从而使细胞适应低氧环境。
该研究有望为诸多疾病的治疗提供希望。
请图分析回答：
（1）组成HIF的基本单位是。
低氧环境下HIF的含
量。
（2）氧气参与了细胞有氧呼吸的第阶段，其场所在。
（3）据图分析HIF被降解需要（条件）。
（4）未来科学家可以研制药物降低癌细胞内的
含量，抑制肿瘤增殖达到治疗的目的。
（5）我国青藏高原地区的生物能较好适应
低氧环境，科学家在研究某高原动物适应机制时发现与其线粒体中的COX基因有关，这属于水平的研究。
答案：（1）氨基酸上升
（2）三线粒体内膜
（3）O2、VHL 、脯氨酰羟化酶、蛋白酶体
（4）低氧诱导因子（HIF）或HIF-1α
（5）分子。
2019诺贝尔⽣理学或医学奖基本简介_诺贝尔⽣理学或医学奖历届获奖者名单⼤全 诺贝尔⽣理学或医学奖，是根据已故的瑞典化学家阿尔弗雷德·诺贝尔的遗嘱⽽设⽴的，⽬的在于表彰前⼀年在⽣理学或医学界做出卓越发现者。
下⾯是⼩编为⼤家收集的关于2019诺贝尔⽣理学或医学奖基本简介_诺贝尔⽣理学或医学奖历届获奖者名单⼤全。
希望可以帮助⼤家。
诺贝尔⽣理学或医学奖 诺贝尔⽣理学或医学奖奖章正⾯为诺贝尔的半⾝侧⾯像，右边为诺贝尔的⽣卒年(罗马数字)，左下⾓有作者签名“E.LINDBERG 1902” 奖章背⾯图案是古希腊神话中的健康⼥神许癸厄亚，正在从岩⽯中收集泉⽔，为⽣病的少⼥解渴。
奖章上刻有⼀句拉丁⽂，⼤致翻译为：新的发现使⽣命更美好。
该奖项于1901年⾸次颁发，由瑞典⾸都斯德哥尔摩的医科⼤学卡罗林斯卡医学院负责评选，颁奖仪式于每年12⽉10⽇(诺贝尔逝世的周年纪念⽇)举⾏。
2019年10⽉7⽇，2019年诺贝尔⽣理学或医学奖揭晓，威廉·凯林、彼得·拉特克利夫以及格雷格·塞门扎获得这⼀奖项，以表彰他们“发现了细胞如何感知和适应氧⽓供应”。
奖项来源 诺贝尔奖是根据诺贝尔遗嘱所设基⾦提供的奖项(1969年起由5个奖项增加到6个)，每年由4个机构(瑞典3个，挪威1个)评选。
1901年12⽉10⽇即诺贝尔逝世5周年时⾸次颁发。
诺贝尔在其遗瞩中规定，该奖应授予在物理学、化学、⽣理学或医学、⽂学与和平领域内“在前⼀年中对⼈类作出最⼤贡献的⼈”。
奖项来源 诺贝尔奖是根据诺贝尔遗嘱所设基⾦提供的奖项(1969年起由5个奖项增加到6个)，每年由4个机构(瑞典3个，挪威1个)评选。
1901年12⽉10⽇即诺贝尔逝世5周年时⾸次颁发。
诺贝尔在其遗瞩中规定，该奖应授予在物理学、化学、⽣理学或医学、⽂学与和平领域内“在前⼀年中对⼈类作出最⼤贡献的评选过程编辑 诺贝尔⽣理医学奖的评选由瑞典的医科⼤学卡罗琳学院(也叫做卡罗琳斯卡医学院)负责。
2019诺贝尔奖：因揭示细胞氧感机制美英三位科学家获诺贝尔生理学奖摘要：“今年的诺贝尔奖得主揭示了生命最基本的适应性过程的机制。
他们为我们理解氧气含量如何影响细胞的代谢和生理功能奠定了基础。
他们的发现也为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路”。
▲当地时间2019年10月7日，瑞典斯德哥尔摩，诺贝尔委员会秘书长托马斯?佩尔曼在新闻发布会上宣布2019年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单。
2019年诺贝尔奖自今日起将陆续揭晓各个奖项。
北京时间10月7日下午5点30分许，诺贝尔生理学或医学奖按惯例率先揭晓。
它被授予了来自哈佛大学医学院达纳-法伯癌症研究所的小威廉·凯林（William G. Kaelin Jr.）、牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（Sir Peter Patcliffe）和美国约翰·霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza），以表彰三位在揭示“细胞如何感知和适应氧气变化的机制”方面的贡献。
氧气对动物维持生命至关重要，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，将食物转化为能量。
但细胞如何适应氧气浓度的变化，长时间不为人所知。
诺贝尔委员会在颁奖词中写道：“今年的诺贝尔奖得主揭示了生命中一种最基本的适应性过程的机制。
他们为我们了解氧气含量如何影响细胞的代谢和生理功能奠定了基础。
他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路”。
值得一提的是，上述三位获奖者曾于2016年因揭示了“人与动物对氧气含量的细胞感知机制”而获得了有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克奖基础医学研究奖。
位于瑞典索尔纳的卡罗林斯卡学院诺贝尔委员会宣奖现场是典型的阶梯教室，除投影幕布上印有诺贝尔头像的金色奖章，现场几乎没有其他多余的装饰。
宣奖前，媒体记者们已架好长枪短炮对准宣奖台。
诺贝尔委员会秘书长托马斯?佩尔曼（Thomas Perlmann）在简单的开场白后分别以瑞典语、英语宣布获奖名单。
2019年诺贝尔生理医学奖的内容—机体感知氧气变化的分子机理。
2019年诺贝尔生理医学奖授予了三位科学家William G. Kaelin Jr.、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza，以表彰他们对机体感知氧气变化的分子机理的贡献。
这项研究的重点是对细胞如何适应氧气变化的机制进行解析。
在过去的几十年里，科学家们一直在努力解开细胞如何感知和响应氧气浓度的谜题。
这项工作的重要性在于它对于多种疾病的理解和治疗具有重要意义，包括癌症、心血管疾病和贫血等。
这些科学家们的研究揭示了一个重要的分子机制，即细胞内一种被称为脆氧化酶的蛋白质的作用。
他们发现脆氧化酶能够感知细胞内的氧气浓度，并通过一系列的反应机制来调节基因的表达。
具体来说，当氧气浓度较低时，脆氧化酶会激活一系列基因表达，从而促进细胞产生更多的红细胞，这有助于增加氧气的输送。
相反，当氧气浓度较高时，脆氧化酶会抑制这些基因的表达，从而减少血液中红细胞的产生。
这项研究的突破对于疾病的治疗和预防有着重要的意义。
例如，在癌症治疗中，一些肿瘤会通过促进血管生长来增加氧气供应，从而帮助其生长和扩散。
因此，通过了解细胞对氧气浓度的感知机制，科学家们可以寻找一种方法来干扰这一过程，并抑制肿瘤的生长。
此外，这项研究还有助于我们对其他疾病的理解。
例如，贫血是一种由于血液缺氧引起的疾病。
通过研究细胞对氧气浓度的感知机制，科学家们可以更好地理解贫血的发生和发展，并开发更有效的治疗方法。
综上所述，2019年诺贝尔生理医学奖的内容是关于机体感知氧气变化的分子机理。
这项研究揭示了细胞内脆氧化酶的作用，以及它对基因表达的调控机制。
这项研究对于多种疾病的理解和治疗具有重要意义，为我们提供了深入研究和干预机体对氧气变化的能力的基础。
2019-2019 诺贝尔医学生理奖２０1３年，医学或生理学奖给了从事细胞内机械运输机制的三位科学家，以表彰他们发现细胞内部囊泡运输调控机制，他们分别是詹姆斯·E·罗斯曼、兰迪·谢克曼和托马斯·聚德霍夫。
这三位科学家的研究成果解答了细胞如何组织其内部最重要的运输系统之一——囊泡传输系统的奥秘。
谢克曼发现了能控制细胞传输系统不同方面的三类基因，从基因层面上为了解细胞中囊泡运输的严格管理机制提供了新线索；罗思曼20 世纪90 年代发现了一种蛋白质复合物，可令囊泡基座与其目标细胞膜融合；基于前两位美国科学家的研究，祖德霍夫发现并解释了囊泡如何在指令下精确地释放出内部物质。
细胞生命活动依赖于细胞内的运输系统。
所谓囊泡运输调控机制，是指某些分子与物质不能直接穿过细胞膜，而是依赖围绕在细胞膜周围的囊泡进行传递运输。
囊泡通过与目标细胞膜融合，在神经细胞指令下可精确控制荷尔蒙、生物酶、神经递质等分子传递的恰当时间与位置。
例如，对控制血糖具有重要作用的胰岛素，正是借由囊泡进行精确传递并最终释放在血液中。
若囊泡运输系统发生病变，细胞运输机制随即不能正常运转，可能导致神经系统病变、糖尿病以及免疫紊乱等严重后果。
诺贝尔奖评选委员会在声明中说，“没有囊泡运输的精确组织，细胞将陷入混乱状态”。
诺贝尔奖评选委员会说，三位获奖者的研究成果揭示了细胞如何在准确的时间将其内部物质传输至准确的位置，揭示出细胞生理学的一个基本过程。
今年诺贝尔生理学或医学奖奖金共800 万瑞典克朗（约合120 万美元），获奖的三位科学家将平分奖金。
[2]3 具体贡献兰迪-W.谢克曼发现了囊泡传输所需的一组基因；詹姆斯-E. 罗斯曼阐明了囊泡是如何与目标融合并传递的蛋白质机器；托马斯-C. 苏德霍夫则揭示了信号是如何引导囊泡精确释放被运输物的。
２０1２年，英国发育生物学家约翰-戈登因和日本京都大学物质-细胞统合系统据点iPS细胞研究中心主任长山中伸弥因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献而获奖。
信息直通车２０１９年诺贝尔生理学或医学奖简介瑞典卡罗林斯卡学院诺贝尔委员会于１０月７日将２０１９年诺贝尔生理学或医学奖授予了３位科学家:美国医学家ＷｉｌｌｉａｍＧ.ＫａｅｌｉｎꎬＪｒ.(小威廉 Ｇ 凯林)㊁英国医学家ＳｉｒＰｅｔｅｒＪ.Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ(彼得 Ｊ 拉特克利夫爵士)和美国医学家ＧｒｅｇｇＬ.Ｓｅｍｅｎｚａ(格雷格 Ｌ 塞门扎)ꎬ以表彰他们 发现细胞如何感知和适应环境氧含量 的重大成就ꎮ动物需要用氧气(ｏｘｙｇｅｎ)将食物转化为身体可利用的能量ＡＴＰꎮ早在几百年前人们就知道氧气对于动物的重要性不言而喻ꎬ但细胞是如何适应氧浓度变化的却长期不为人所知ꎮ今年获奖的３位科学家发现了细胞如何能够感知和适应氧供的变化ꎮ他们发现了氧感知机制的关键分子ꎬ它们可以随着氧浓度变化而调节基因活性ꎮ这个创新性的发现揭示了生命最重要适应性过程之一的机制ꎬ为深入了解氧浓度如何影响细胞代谢和生理功能奠定了理论基础ꎬ也为治疗贫血㊁癌症和许多其他疾病开辟了新的大有前途的视角ꎮ氧的重要性及调节占地球大气层１/５的氧气(Ｏ２)对于维持动物的生命必不可少ꎮ几乎所有动物细胞都含有线粒体ꎬ线粒体利用氧气进行氧化还原反应ꎬ从而将食物转化为机体可利用的能量ＡＴＰꎮ发现这一重要机制的科学家ＯｔｔｏＷａｒ￣ｂｕｒｇ因此获得了１９３１年诺贝尔生理学或医学奖ꎮ在进化过程中ꎬ动物逐渐演变出能为组织和细胞保证足够氧供的机制ꎮ位于颈部两侧的颈动脉体(ｃａｒｏｔｉｄｂｏｄｉｅｓ)含有能感知血氧浓度的细胞ꎮ１９３８年诺贝尔生理学或医学奖获得者ＣｏｒｎｅｉｌｌｅＨｅｙｍａｎｓ发现了血液中的氧气ꎬ揭示了血氧浓度如何通过颈动脉体感知并传递给大脑中枢ꎬ从而调控呼吸频率ꎬ以维持机体正常血氧需要ꎮＨＩＦ的发现除了颈动脉体调节对低氧(ｈｙｐｏｘｉａ)的快速适应ꎬ机体还有其他基本的生理性适应机制ꎮ低氧引起的一个重要生理反应是促红细胞生成素(ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎꎬＥＰＯ)水平升高ꎬ从而使红细胞生成(ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ)增多ꎮ早在２０世纪初人们既已知晓ꎬ红细胞生成过程中激素起着重要的调控作用ꎬ但血氧对此过程的自我调节不得而知ꎮＧｒｅｇｇＳｅｍｅｎｚａ研究ＥＰＯ基因及其如何受血氧浓度的调控ꎬ他应用基因修饰小鼠发现ꎬ位于ＥＰＯ基因旁侧的特异基因片段介导了对低氧的反应ꎮ与此同时ꎬＳｉｒＰｅｔｅｒＲａｔｃｌｉｆｆｅ也研究氧依赖的ＥＰＯ基因调控ꎮＳｅｍｅｎｚａ和Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ的研究小组都发现ꎬ氧感知机制不仅存在于产生ＥＰＯ的肾脏细胞中ꎬ而且几乎存在于所有的组织中ꎮ这些重要发现提示该机制在许多不同细胞类型中具有普遍性的功能ꎮＳｅｍｅｎｚａ希望鉴定出介导氧感知应答的细胞成分ꎮ他在培养的肝细胞中发现了一种蛋白质复合物ꎬ它可与低氧反应特异ＤＮＡ片段结合ꎬ并且这种结合是氧依赖性的(ｏｘｙｇｅｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ)ꎬ他将之命名为低氧诱导因子(ｈｙ￣ｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒꎬＨＩＦ)ꎮＳｅｍｅｎｚａ接下来对ＨＩＦ复合物进行了纯化ꎬ获得了编码ＨＩＦ的基因ꎮ１９９５年他将这些重要的研究发现发表于ＰＮＡＳ(«美国国家科学院院报»)ꎮＨＩＦ包含两个不同的ＤＮＡ结合蛋白(转录因子)ꎬ即现在所称的ＨＩＦ￣１α和ＡＲＮＴꎮ这项发现为科学家们进一步探究还有哪些成分参与以及如何参与这一机制奠定了关键的一步ꎮＶＨＬ:一个意外发现的氧感知和适应因子当氧含量高时ꎬ细胞中的ＨＩＦ￣１α浓度很低ꎬ而当氧含量低时ꎬ则ＨＩＦ￣１α浓度增加ꎬ与含有ＨＩＦ结合片段的㊀㊀低氧时ꎬＨＩＦ￣１α被保护不被降解ꎬ并在细胞核中积聚ꎬ它与ＡＲＮＴ相互作用ꎬ结合到低氧相关基因的特异ＤＮＡ序列(１)ꎮ正常氧含量时ꎬＨＩＦ￣１α被蛋白酶体快速降解(２)ꎮ氧通过ＨＩＦ￣１α的羟基(ＯＨ)修饰而调控其降解(３)ꎮＶＨＬ蛋白可识别ＨＩＦ￣１α并形成蛋白质复合物ꎬ引起后者降解(４)图１㊀氧感知和适应机制示意图基因(例如ＥＰＯ)结合并调控其表达(图１)ꎮ几个不同的研究小组发现ꎬ正常情况下ＨＩＦ￣１α在体内迅速降解ꎬ而在低氧状态下却受到保护不被降解ꎮ氧含量正常时ꎬ细胞内的泛素(ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ)与ＨＩＦ￣１α蛋白结合ꎬ泛素作为蛋白酶降解的识别标签ꎬ启动蛋白酶体(ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ)降解ＨＩＦ￣１αꎮ在此过程中ꎬ泛素与ＨＩＦ￣１α的结合又是如何实现氧浓度依赖性的?这个问题的答案来自一个意外的偶然发现ꎮ当Ｓｅｍｅ￣ｎｚａ和Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ专注于ＥＰＯ基因调控的同时ꎬ肿瘤学家ＷｉｌｌｉａｍＫａｅｌｉｎꎬＪｒ.正在研究ＶＨＬ综合征(ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ￣Ｌｉｎｄａｕ ｓｄｉｓｅａｓｅ)ꎬ这是一种常染色体显性家族性遗传病ꎬ携带ＶＨＬ突变基因的成员罹患癌症的危险大大增加ꎮＫａｅｌｉｎ发现ＶＨＬ基因编码的蛋白可以预防癌症的发生ꎮ他还发现ꎬＶＨＬ基因缺失的癌细胞中异常高表达低氧调控基因ꎬ但将ＶＨＬ基因导入癌细胞后ꎬ低氧调控基因的表达就恢复至正常水平ꎮ这个重要发现提示ＶＨＬ参与了低氧调控应答ꎮ来自其他一些研究小组的结果显示ＶＨＬ是泛素标签蛋白复合物的一个组分ꎬ引起标签蛋白质的降解ꎮＲａｔｃｌｉｆｆｅ的发现将ＶＨＬ和ＨＩＦ￣１α联系起来ꎬ揭秘了氧感知适应系统的一个关键环节ꎬ即常氧状态下ꎬＶＨＬ与ＨＩＦ￣１α相互作用ꎬ引起后者的降解ꎮ氧浓度调控ＨＩＦ的平衡关于氧感知适应的多个环节都已经明了ꎬ但Ｏ２浓度到底如何调控ＶＨＬ与ＨＩＦ￣１α相互作用的仍然是个谜ꎮ接下来的研究工作集中在ＨＩＦ￣１α的一个蛋白组分上ꎬ它对依赖于ＶＨＬ的ＨＩＦ￣１α蛋白降解至关重要ꎮＫａｅｌｉｎ和Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ都推测它很可能含有氧感知的关键元件ꎮ２００１年ꎬ他们同时分别在Ｓｃｉｅｎｃｅ(«科学»)发表的论文证明ꎬ在正常氧含量状态下ꎬ在ＨＩＦ￣１α蛋白的两个特定位点上被加上了羟基基团(ｈｙｄｒｏｘｙｌｇｒｏｕｐ)(图１)ꎮ借助于这个被称为脯氨酰羟基化(ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ)的蛋白修饰ꎬＶＨＬ能够识别并结合ＨＩＦ￣１αꎬ由此揭示ꎬ正是在对氧敏感的脯氨酰羟化酶(ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ)的帮助下ꎬ正常氧含量得以控制ＨＩＦ￣１α的快速降解ꎮＲａｔｃｌｉｆｆｅ进一步鉴定了相应的脯氨酰羟化酶ꎮ这些发现也证明ꎬ氧依赖性的羟基化作用调控着ＨＩＦ￣１α基因的激活ꎮ至此ꎬ３位科学家的出色研究工作充分阐明了机体的氧感知和适应机制ꎬ以及它是如何运作的ꎮ㊀图２㊀氧感知适应机制调节很多重要的生理和病理生理过程氧调节的生理学和病理生理学３位获奖者的研究成果是开创性的ꎬ它使我们对不同氧浓度如何调控基本生理过程有了更深入的了解ꎮ对氧的感知能力使细胞调整自身代谢以适应低氧环境ꎬ例如剧烈运动时的肌肉就处于低氧环境ꎮ对氧浓度的适应性过程还有血管发生和红细胞生成ꎮ机体免疫系统和许多其他生理功能都受到氧适应机制的精细调节ꎮ在胎儿发育过程中ꎬ氧感知适应机制对正常血管形成和胎盘发育的调节作用也至关重要ꎮ氧感知适应机制是许多疾病的关键影响因素(图２)ꎮ例如:红细胞生成的主要调控因子ＥＰＯ由肾脏细胞合成ꎬ慢性肾衰竭患者由于ＥＰＯ合成减少而出现严重的贫血ꎮ另外ꎬ氧调节机制对于癌症的发生㊁发展和治疗都有重要影响ꎮ肿瘤利用氧调节机制刺激血管形成ꎬ重建代谢通路ꎬ以利于癌细胞大量增殖ꎮ目前很多大学实验室和制药公司正大力研发能够激活或抑制氧感知适应机制的药物ꎬ以期在贫血㊁癌症和其他疾病的不同阶段进行干预治疗ꎮ曾武威㊀编译(中国医学科学院基础医学研究所)。
生理科学进展2019年第50卷第5期•325•27Zhang BB,Zhou G,Li C.AMPK:an emerging drug target for diabetes and the metabolic syndrome.Cell Metab, 2009,9:407〜416.28Den BG,Bleeker A,Gerding A,et al.Short-Chain fatty acids protect against high-fat diet-induced obesity via a PPAR了-dependent switch from lipogenesis to fat oxidation.Diabetes,2015,64:2398-2408.29Matsumoto M,Kibe R,Ooga T,et al.Impact of intestinal microbiota on intestinal luminal metabolome.Sci Rep, 2012,2:233.30Gwen T,Helen H,Shan LY,et al.Short-Chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide・1secretion via the G-pro-tein-coupled receptor FFAR2.Diabetes,2012,61:364~ 371.31Mouzaki M,Comelli EM,Arendt BM,et al.Intestinal microbiota in patients with nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology,2013,58:120〜127.32Zhu L,Baker SS,Gill C,et al.Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis(NASH)pa・tients:A connection between endogenous alcohol and NASH.Hepatology,2013,57:601~609.33Byme CS,Chambers ES,Morrison DJ,et al.The role of short chain fatty acids in appetite regulation and energy homeostasis.Int J Obes(Lond),2015,39:1331.34Donath MY,Boni-Schnetzler M,Ellingsgaard H,et al.Islet inflammation impairs the pancreatic beta-cell in type2 diabetes.Physiology,2009,24:32535Breton J,Tennoune N,Lucas N,et al.Gut commensal E.coli proteins activate host satiety pathways following nutrient-induced bacterial growth.Cell Metab,2016,23: 324~334.36Li F,Jiang C,Krausz K W,et al.Microbiome remodelling leads to inhibition of intestinal famesoid X receptor signalling and decreased obesity.Nat Commun,2013,4:2384. 37Shin NR,Lee JC,Lee HY,et al.An increase in the Ak-kermansia spp.population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice.Gut.2014,63:727-735.38Zhang X,Zhao Y,Zhang M,et al.Structural changes of gut microbiota during berberine-mediated prevention of obesity and insulin resistance in high-fat diet-fed rats.Pios One,2012,7:e42529.2019年诺贝尔生理学或医学奖2019年10月7日，诺贝尔奖委员会将2019年诺贝尔生理学或医学奖颁发给美国科学家威廉•乔治•凯林(William G. Kaelin)、英国科学家彼得•约翰•拉特克利夫(Peter J.Ratcliffe)、以及美国科学家格雷格•塞门扎(Gregg L.Semenza),以表彰三人对细胞感知和适应氧方面做出的杰出贡献⑴。
历史•名家•记忆2019年诺贝尔生理学奖给我们的启示陈德昌（北京）DOI：10.3877/ cma.j.issn.2096-1537.2019.04.017作者单位：100730 北京协和医院重症医学科通信作者：陈德昌，Email：chendechang1932@1990年代，美国人Ratcliffe开始探索人体是否具有某种因子，在不同的供氧条件下，调控EPO基因的表达水平。
1995年英国人Semenza 曾致力于儿科基因学的研究，并率先发现缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）。
2016年Kaelin、Ratcliffe和Semenza的研究成果进一步显示，HIF是一组转录因子复合物（HIF-1α是亚单位），能感知细胞处于缺氧的环境，并且作出应对。
3位科学家因此共获2019年诺贝尔生理学奖或医学奖。
简言之，获奖科学家发现并确认“能够调节基因活性以适应不同供氧水平的分子机制”。
他们的研究成果揭示了生命中一个最基本的适应性过程的机制，令人鼓舞。
我们在ICU，有更多的机会收治不同病因的严重感染患者。
严重感染（sepsis）是由于机体对感染（infection）发生免疫反应失控，导致危及生命的多器官功能障（Wentowski ，2019）。
流行病学显示全世界每年约有3150万严重感染患者，其中约530万人死亡。
然而，我们对严重感染和感染性休克的诊断和治疗能力有限。
严重感染可分两期。
急性期激活天然免疫系统，促炎症反应增强。
后期，免疫功能低下，抗炎症反应占优势。
在严重感染的促炎症反应增强的早期，免疫细胞发生代谢改变，将促使HIF-1α介导糖酵解。
与此同时，精氨酸代谢也发生改变。
促炎症反应增强，有利于清除病原体。
进入免疫功能低下的后期，HIF的作用减退，厌氧性糖酵解转向脂肪酸氧化。
严重感染转向抗炎症反应期，促使组织修复。
显然，HIF发挥着关键性的调控作用。
这一点已被证实。
应该强调在严重感染的应激反应中，天然免疫细胞首先发生新陈代谢失调，从根源上影响着严重感染的急性促炎症反应的早期以及抗炎症反应的后期。
2019年诺贝尔生理学或医学奖公布了，它跟我们检验有什么关系？2019年10月8日昨天，2019年诺贝尔生理学或医学奖公布，共有三位科学家分享本年度的诺贝尔奖金。
他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（William G. Kaelin, Jr.），牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）。
诺奖生理学或医学奖获得者：威廉·凯林(左上)、彼得·拉特克利夫(左下)、格雷格·塞门扎(右下)三位科学家阐明了细胞在分子水平上感受氧气含量的基本原理，揭示了其中重要的分子机制，为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病提供了新的临床治疗思路。
那本年度的诺贝尔诺贝尔生理学或医学奖跟我们检验有什么关系？看似毫无联系，其实我们的检验无时无刻不在与这个原理发生连接。
我们在临床血常规检验中，每天都发现有大量患者有贫血现象。
贫血什么是贫血？教科书定义，男性血红蛋白低于130g/L,女性血红蛋白低于120g/L,即是贫血。
我们多数时候，凭血常规数据，只能盘吨是是否贫血，是什么原因导致贫血，多数时候，需要做更多试验或者检查。
但是，有一类贫血，跟今年的诺贝尔奖，很有关系哦。
那就是肾性贫血。
对，没错，肾脏疾病可以导致贫血。
为什么？假如把血红蛋白比作一盘菜的话，那么这盘菜的原材料主要有血红蛋白是由珠蛋白，铁剂，维生素B12和叶酸。
关有原材料还是不行啊，关键的还要有油，才能炒菜成功，而促红细胞生成素（EPO）就是充当了炒菜专用油这个角色。
正常情况下，当人们在高原，或者氧气稀薄的地方，机体缺氧时，肾脏分泌EPO刺激激骨髓生成新的红细胞。
这几位科学家们成功找到了控制EPO表达的关键蛋白质，叫做缺氧诱导因子 (Hypoxia-inducible factors, HIF)。
