诊疗安全共识非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌膀胱内药物灌注治疗安全共识(中国医促会泌尿健康促进分会,中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会)关键词:非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌;膀胱内药物灌注治疗;安全共识中图分类号:R７３７．１４㊀㊀㊀文献标志码:M D O I:１０ ３９６９/j．i s s n．１００９Ｇ８２９１．２０１９．１２．００３㊀㊀膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁人群健康.WH O国际癌症研究所发布２０１５年世界范围内膀胱癌新发患者数为５４．１万,位列全部人群恶性肿瘤第９位;死亡１８．８万人,全部人群恶性肿瘤排名第１３位[１Ｇ２].７０％~８０％的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌(n o nm u s c l e i n v a s i v eb l a d d e r c a n cＧe r,NM I B C)或表浅性膀胱癌(s u p e r f i c i a lb l a d d e r c a n c e r,S B C),其标准治疗方案为经尿道膀胱肿瘤切除术(t r a n s u r e t h r a l r e s e c t i o no f t h eb l a d d e r t u m o r s, T U R B T).研究表明NM I B C术后存在５０％~７０％的肿瘤复发率和１０％~２０％的肿瘤进展率,因此需要进一步辅以膀胱内药物灌注治疗(以下简称膀胱灌注)[３].膀胱癌术后膀胱灌注的目的是减少肿瘤复发,防止肿瘤进展,并消除T U R B T术后可能存在的残留病变.当前,膀胱灌注主要包括卡介苗(b a c i l l i c a l m e t t e g u e r i n,B C G)灌注免疫治疗及化疗药物灌注治疗.B C G是NM I B C最常用的灌注药物,可以用于原位癌和中㊁高危膀胱癌的治疗.除B C G外,丝裂霉素㊁表柔比星㊁吉西他滨等多种化疗药物也先后应用于膀胱灌注[３Ｇ４].理想的膀胱灌注治疗标准为单一药物治疗即可达到良好的治疗效果㊁副作用小㊁价格合理.目前尚无合适的灌注药物满足以上要求.根据复发风险及预后的不同,NM I B C可分为低㊁中㊁高危３组,不同危险组别患者应用的灌注药物及方案多样[５],要求专科医师必须掌握不同标准治疗药物和方案以用于适宜的膀胱癌患者.同时,膀胱灌注均通过留置尿管注入药物溶液,但不同药物的使用剂量㊁配置溶液㊁灌注周期和不良反应等差别很大.膀胱癌患者多为老龄人群,合并多种基础疾病,依从性也不同,灌注治疗偶有突发意外报道.此外,灌注的药物处理不当也会对环境及医务人员的身体健康造成伤害.从患者㊁医务人员及社会等多方面考虑,如何科学㊁有效㊁安全地实施膀胱灌注具有重要意义.因此,制定«非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌膀胱内药物灌注治疗安全共识»尤为迫切.本共识将从膀胱灌注条件保障㊁临床操作㊁近期及远期并发症的管理和控制等方面,全面介绍膀胱灌注相关安全性问题,希望通过共识推荐的安全性建议为膀胱灌注的临床应用保驾护航.１㊀医院及科室开展N M I B C膀胱灌注的条件保障临床上,膀胱灌注因作为T U R B T术后辅助治疗的重要手段而被广泛应用,NM I B C患者应进行术后辅助性膀胱灌注治疗.膀胱灌注方案和灌注疗程依据肿瘤恶性程度具有个体化差异,且膀胱灌注主要在门诊完成,因此如何选择适应证患者及灌注时机㊁如何选择合理的灌注方案㊁如何评估药物灌注疗效及安全性㊁如何个体化应对不良反应的发生,实现精准治疗和精细化管理,是需高度重视的问题.开展膀胱灌注的医疗单位和相关临床科室切实可行的条件保障,配备专业人员进行相关临床操作,是保证安全有效实施膀胱灌注的重要前提.因此,在临床开展NM I B C膀胱灌注所具备的必要条件,包括但不限于:医院或科室的软件㊁硬件㊁设备及人员队伍保障.１．１㊀组织架构㊀开展膀胱灌注的医院建议建立膀胱癌亚专业治疗团队和专科护理团队,保证膀胱癌灌注治疗的全程一体化管理;具备制定针对不同适应证人群㊁不同阶段的灌注治疗方案的临床决策能力;具备保证灌注治疗顺利实施和患者最大化获益的临床执行能力;具备多学科会诊机制及疑难病症多学科病例讨论制度,及时有效处理灌注治疗相关不良事件(包括:应急会诊㊁科室间转诊机制等);适时开展围绕膀胱灌注治疗研究的探索能力.专家共识推荐:首先,开展膀胱灌注治疗的单位应能够开展膀胱肿瘤的系统治疗,尤其是首先具有NM I B C整体治疗的概念(手术 辅助治疗);其次,在此基础之上,基于膀胱肿瘤的个体化治疗理念,建议建立相应的多学科团队,针对每一个个体制定合理的治疗方案,包括灌注方案及疗程等;最后,建议多学科团队制定膀胱灌注不良反应的应急处理预案,以充分保障膀胱肿瘤患者的安全.１．２㊀人员配备㊀开展膀胱灌注的单位需具备专业的泌尿肿瘤专科医师和护师.泌尿肿瘤专科医师(外科或肿瘤科)应熟知不同药物治疗方案的个体化模式㊁疗效评估方式及毒副反３８９现代泌尿外科杂志㊀㊀２０１９年１２月第２４卷第１２期h t t p://j m u r o l o g y．x j t u．e d u．c n;z g m n w k．c u g．t o p应的监控和处置,负责选择合理的灌注时机(特别是即刻灌注时机的选择)及与灌注医师一起制定标准的灌注操作流程,保证患者灌注治疗的精准㊁安全㊁高效.灌注专科医师或护师需要保证膀胱灌注过程的防护安全,尽量减少与药物的直接接触.如药物一旦溢出,必须立即处理,以减少对人员和环境的污染.因此,在药物的运输㊁储存㊁配置和使用过程中须配备药物溢出包,其内容物品包括:由无渗透性纤维织成的有袖的防护服㊁防护口罩㊁乳胶手套㊁护目镜㊁面罩㊁鞋套㊁吸水垫及垃圾袋.配药过程中,操作者应穿戴手套和防护服,手套破损时应及时更换,做好眼睛和脸部的保护,带好面罩;配药操作台面应垫以防渗透吸水垫,污染或操作结束时应及时更换.所有的药物污染物品应按照化疗废弃物处理流程进行处理.专家共识推荐:建议开展膀胱灌注的医院或科室配备通过专业培训㊁熟练掌握膀胱灌注治疗的适应证㊁灌注方案选择和剂量制定原则㊁灌注毒副反应的防治及药物配置防护等的专科医师和护师,保证膀胱灌注过程中患者和医护人员双方的安全.１．３㊀设备匹配㊀灌注的化疗药物具有致癌㊁致畸和生殖毒性等风险,而卡介苗是由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗,存在传染可能,这些药物的溢出会对环境和医务人员的身体健康造成伤害.建议灌注药物的配置应在专门的药物配置地点集中配置,并配备特殊防护设备,如医院或科室设置通风设施完善的化疗配药间或层流净化操作台,有条件的医院可以采用智能静脉用药配置机器人配药[６].此外,对于化疗配置场所的空气微粒㊁沉降菌落数㊁送风口和出风口风速等每半年进行安全测试.配置后的残余药品和废弃物按照化疗废弃物处理流程进行处理.专家共识推荐:由于灌注药物的特殊性,推荐其在专门的药物配置地点集中配置,并配备特殊防护设备,保障患者及医护工作者的人身安全.１．４㊀患者管理㊀术后灌注是目前降低NM I B C术后复发或进展的最佳方案.由于患者常常对灌注存在一定程度的恐惧,部分患者对膀胱灌注在开始治疗之初存有较多的顾虑.因此,在治疗开始前需要对患者进行膀胱灌注相关知识的宣教,包括治疗计划㊁患者的知情同意以及对患者及其家属的治疗管理教育.同时,应介绍国内外有关膀胱灌注的研究进展,以提高膀胱癌患者对自身疾病现状㊁后续发展趋势的宏观认识和整体把握,从而提高患者治疗和随访的依从性.在首次膀胱灌注治疗之前,应该明确告知患者并获得同意,签署相关知情同意书,因疾病或其他因素开始新的治疗计划之前应重新签署知情同意书.患者教育内容至少应包括:术后病理诊断㊁治疗目的㊁治疗计划(药物名称㊁剂量㊁给药方式㊁持续时间㊁患者配合及随访计划)㊁治疗期间注意事项及治疗过程中的全程管理措施.告知患者灌注药物及其他药物之间可能出现的相互作用,详细告知药物的副作用,尤其是毒副反应的临床表现和处理方式,明确告知出现何种症状或副作用时需要立即就医和停止灌注治疗,及时发现并处理膀胱灌注过程中出现的毒副反应,最大限度发挥膀胱灌注治疗价值.膀胱灌注治疗患者的教育与管理,除了重视治疗的疗效评价外,还应强调患者的随访管理.由于膀胱灌注时间间隔的变化,应该分阶段开展患者管理(即刻和维持灌注),尽可能实现全程追踪和管理.建议相关科室建立膀胱癌亚专业医护团队,配备患者随访和管理的人员,做好系统化和规范化的膀胱癌随访数据库登记,开展有针对性的患者教育和管理活动,提高患者的依从性,使患者受益最大化.专家共识推荐:基于膀胱肿瘤术后膀胱灌注治疗的长周期及肿瘤病情变化的复杂性,应建立针对NM I B C膀胱灌注患者治疗的患教团队(包括医师㊁护师和随访人员);定期开展膀胱灌注治疗的患者教育(药物疗效㊁副作用及处理㊁灌注技巧等);进行膀胱肿瘤随访数据的登记和肿瘤患者的全程管理.２㊀实施操作NM I B C膀胱内药物灌注治疗在临床实际应用中的基本要求㊁路径及实施方案,包括但不限于:患者选择㊁评估㊁技术操作及疗效等.２．１㊀患者评估与治疗方案选择㊀本部分针对不同患者治疗药物的适应证/禁忌证及治疗方案等进行详细说明.２．１．１㊀化学药物灌注治疗㊀术后即刻膀胱内化学药物灌注可破坏T U R B T术后膀胱内播散及膀胱壁的残留肿瘤细胞,防止肿瘤种植.术后早期及维持灌注可因为药物的化学毒性作用预防肿瘤复发.与单纯T U R B T手术相比较,术后即刻膀胱灌注治疗可降低膀胱癌的５年复发率达１３％~１４％,膀胱肿瘤的复发风险依据不同的灌注药物分别降低３７％~５６％不等[７Ｇ８].但膀胱化学药物灌注治疗对肿瘤的进展无明显抑制作用[９].２．１．１．１㊀适应证及禁忌证[６]㊀①适应证:NM I B C (T a㊁T１㊁T i s)的膀胱腔内灌注化疗;②禁忌证:膀胱内活动性出血㊁膀胱穿孔㊁急性泌尿系感染㊁严重灌注４８９JM o dU r o l,V o l．２４N o．１２D e c．２０１９h t t p://j m u r o l o g y．x j t u．e d u．c n;z g m n w k．c u g．t o p后化学性膀胱炎.２．１．１．２㊀灌注治疗方案的选择[６]㊀①术后即刻灌注:适用于所有NM I B C.应在术后２４h内完成,最好在术后２h内完成即刻灌注;②早期灌注:适用于中危和高危NM I B C.术后１周开始,每周１次,共４~８周;③维持灌注:适用于中危和高危NM I B C.早期灌注结束后,每月１次,共６~１２个月.２．１．１．３㊀灌注药物及剂量㊀适用于膀胱灌注的化学药物很多,目前常用者为表柔比星㊁吡柔比星㊁丝裂霉素㊁羟基喜树碱㊁吉西他滨㊁多柔比星等,其常用剂量㊁溶剂㊁浓度㊁保留时间见表１.根据目前发表的文献,尚无法评价哪种化学药物灌注的疗效更好[１０Ｇ１１].表１㊀膀胱灌注常用化学药物的用法药物剂量(m g)溶剂浓度(m g/m L)保留时间(m i n)表柔比星５０~８０生理盐水１．０６０吡柔比星３０~５０葡萄糖水或蒸馏水１．０３０~４０多柔比星３０~５０生理盐水或蒸馏水１．０６０丝裂霉素２０~６０生理盐水１．０６０吉西他滨１０００~２０００生理盐水２０．０６０２．１．２㊀B C G灌注免疫治疗㊀B C G是减毒菌株,可诱导非特异性免疫反应,引起T h１细胞介导的免疫应答和抗肿瘤活性,从而降低肿瘤进展及复发风险[１２].２．１．２．１㊀适应证及禁忌证[６]㊀①适应证:中高危NM I B C;②禁忌证:膀胱或尿路有新鲜创面时减毒菌株可能入血播散或在局部定植;膀胱手术后２周内;明显肉眼血尿;有尿道损伤者;有症状的泌尿系感染;B C G过敏史;妊娠及哺乳期;伴有活动性结核.患者有以下情况时慎用:①既往有结核病史;②先天性或获得性免疫缺陷(如H I V阳性㊁白细胞减少等);③近期有放疗或化疗史;④风湿热或人工瓣膜置换术后使用抗生素;⑤正在进行免疫抑制治疗;⑥儿童.２．１．２．２㊀灌注方案㊀B C G单次灌注无明显获益,因此需要长期维持灌注.文献报道方案不一,目前尚无统一的灌注方案.目前国内B C G常用量为１２０m g,用４０~５０m L生理盐水溶解,建议给予至少１年的灌注治疗,每周１次,共６周,后续可每两周１次维持,共３次;然后进入维持期,每月１次,共１０次.亦有研究推荐膀胱灌注B C G每周１次,共６周后,分别于３㊁６㊁１２㊁１８㊁２４㊁３０㊁３６个月予以每周１次,共３次,但临床效果仍需大型临床试验验证[１０Ｇ１１].专家共识推荐:基于膀胱肿瘤术后的膀胱灌注治疗药物的毒副作用及灌注治疗本身的复杂性,建议要严格把握灌注治疗的适应证及禁忌证,并依据规范选用相应的药物治疗.２．２㊀临床操作２．２．１㊀化学药物灌注治疗２．２．１．１㊀灌注治疗流程㊀①灌注前准备:内容包括患者告知,知情同意;医嘱核对:患者姓名,药物名称㊁剂量㊁浓度㊁用法以及有效期;给药前询问患者有无相关过敏史;患者排空尿液,并与患者确认未在近２h 内大量饮水㊁输液及服用利尿剂;药物清点和药品检查:查看药物有无变质㊁浑浊㊁沉淀㊁絮状物等,瓶口有无松动,包装瓶有无裂缝㊁破损;灌药前需再次核对;准备灌注用器械.②灌注流程:患者平卧于治疗床上,铺防水垫;治疗师洗手,做好职业防护,戴无菌手套;患者会阴周围消毒２遍;无菌操作下置入尿管,将膀胱内尿液充分引出;将药物缓慢注入膀胱,如患者在灌药过程中出现疼痛,则立即停止灌注,好转后继续推注,如仍不能耐受,则停止本次灌注治疗;药物灌入膀胱后保留尿管;膀胱内保留药物１h,不能耐受者可保留３０m i n;患者膀胱内药物存留期间可以自由活动;灌注完毕经尿管排净药物及尿液后,拔除尿管;灌注治疗完毕嘱多饮水.２．２．１．２㊀灌注后注意事项[６]㊀任何沾染有化学药物的医疗器械均需丢弃至专用医疗废弃物袋中,做好标记,并根据当地医院的规定正确丢弃;鼓励患者在治疗后２４h内多饮水.避免喝茶㊁咖啡㊁酒精以及可乐类饮料,以减少膀胱刺激;嘱患者在治疗后６h内排尿后的厕所要冲洗２次.患者治疗后２４h内排尿应注意避免污染皮肤㊁衣物及周围环境.２．２．２㊀B C G灌注免疫治疗２．２．２．１㊀灌注流程㊀①灌注前准备.结核菌素皮试:非强阳性(提示非结核活动期);询问患者有无尿潴留史.如有,建议灌注B C G后保留尿管至B C G灌注液排出后再拔除;配置B C G灌注溶液,配置好的溶液必须在２h内使用;余同化学药物灌注前准备.②灌注流程.灌注药物后,嘱患者可适当变换体位,共保留２h(因憋尿容易导致出现全身不良反应,患者如有强烈尿意,需及时将灌注液排出).其余同化学药物灌注流程.２．２．２．２㊀灌注后注意事项[６,１２]㊀任何沾染有B C G 药物的医疗器械均需丢弃至专用医疗废弃物袋中,做好标记,并根据当地医院的规定正确丢弃;在治疗后６h内的尿液处理均须注意:排尿后在马桶内倒入２杯漂白剂溶液,保留１５~２０m i n后再冲马桶,厕所要冲２次;鼓励患者在治疗后的１周内多饮水;告知５８９现代泌尿外科杂志㊀㊀２０１９年１２月第２４卷第１２期h t t p://j m u r o l o g y．x j t u．e d u．c n;z g m n w k．c u g．t o p患者如出现非预期不良反应,应及时咨询或就诊;禁用喹诺酮类㊁大环内酯类㊁四环素类㊁氨基糖苷类抗生素,因上述药物可降低B C G疗效;性生活:B C G治疗４８h内禁止性生活,其他时间需要使用避孕套;在B C G灌注治疗期间,因其他疾病需要就诊或用药时,应及时告知相关主诊医师;其余灌注后注意事项同化学药物灌注.专家共识推荐:在膀胱灌注治疗实施前㊁实施过程中和实施后应进行相应的安全准备,把握必要的技术要点及难点,提高灌注治疗的临床疗效,降低并发症的发生.２．３㊀疗效评估㊀NM I B C术后必须行规范㊁密切的随访复查.复查的常见内容包括膀胱镜㊁尿脱落细胞学以及泌尿系影像学检查.因为膀胱癌电切术后５０％~７０％会出现复发,所以术后的密切随访对提高治疗的整体疗效至关重要.而约８０％复发大多发生在术后２年以内,所以,临床上２年内复查较为频繁,每３月１次;３~５年每６月１次,之后１年１次.膀胱镜检查虽然是有创伤的侵入性检查,但目前为止,它仍然是膀胱癌随访的金标准.检查过程中一旦发现异常均应行活检[１３Ｇ１５].２．３．１㊀膀胱镜检查㊀推荐所有NM I B C患者在术后３个月时进行第１次膀胱镜检查,但如果存在手术切除不完全㊁肿瘤发展迅速可适当提前,以后的随访根据膀胱癌复发和进展的危险程度决定[３,１６].①低危膀胱癌患者,如果首次膀胱镜检查无复发,６~９个月后再进行第２次膀胱镜检查.然后每年进行１次.５年内无复发者,由医生和患者商讨随访方案[３,１７];②高危膀胱癌患者,推荐前２年每３个月行１次膀胱镜检查,第３年开始每６个月１次,第５年开始每年１次至终身[３,１８];③中危膀胱癌患者,随访方案介于两者之间,如果首次复查膀胱镜无复发,２年之内每３~６个月复查膀胱镜,第３~４年每６~１２个月复查膀胱镜,然后每年复查１次[３].如果患者难以接受高频率的膀胱镜检,可以用超声检查替代,但每６个月或１年的膀胱镜检应为必须.２．３．２㊀尿脱落细胞学检查㊀尿脱落细胞学检查在尿液中寻找癌细胞,如果发现癌细胞,可能来源于肾盂㊁输尿管或膀胱及尿道.对于膀胱癌术后患者,来源膀胱的可能性最大,提示肿瘤复发或原位癌存在.尿脱落细胞学检查可发现膀胱镜观察不明显的病灶,但敏感性较低[３].２．３．３㊀泌尿系计算机断层扫描(c o m p u t e dt o m oＧg r a p h y,C T)或磁共振成像(m a g n e t i cr e s o n a n c e i m aＧg i n g,M R I)检查㊀泌尿系C T或M R I,能评价膀胱及上尿路情况,一些病例在膀胱内看不到肿瘤,而肿瘤可能在前列腺或上尿路复发生长,容易耽误病情.所以建议６~１２个月行１次C T或M R I检查,以免于误诊[３].只要早期发现复发的膀胱肿瘤,大多仍能通过电切术治疗,继续行膀胱灌注等常规辅助治疗[１９].治疗后的随访方案按上述方案重新开始.专家共识推荐:膀胱肿瘤患者术后肿瘤的病理类型辅以相应膀胱灌注治疗后,结合肿瘤学特点,相应医院及科室的设备条件,制定合理的后续评估与持续治疗流程,以提高膀胱肿瘤的诊疗效果.３㊀临床风险事件的管理和控制３．１㊀N M I B C膀胱灌注实施过程中意外事件的处置标准、流程和方案㊀尽管目前国内较大的泌尿外科中心已经建立了规范的膀胱灌注治疗中心,并由专职医护人员进行膀胱灌注治疗.但化疗药物和免疫治疗药物的膀胱灌注仍然会突发各种意外,威胁患者身心健康,因此,如何及时发现并正确处理膀胱灌注相关意外值得重视.本节将对这些情况进行梳理并提出膀胱灌注过程中意外情况的处置流程供参考.３．１．１㊀过敏反应㊀任何药物都有可能引起患者的过敏反应,膀胱内灌注化疗药物在临床上诱发过敏反应的情况较常见,尚未引起广泛的重视是因为大多数过敏反应较为轻微,一旦患者出现低血压等重症过敏反应,需按照药物过敏的处理原则予以积极治疗[２０Ｇ２２].３．１．２㊀药物污染或沾染后的处理㊀一旦药物沾染皮肤,需紧急局部冲洗.对于其他形式的泄漏,需用可吸水布覆盖于泄漏处,并丢弃至专用医疗垃圾袋中,泄漏区域予以冲洗[６].３．１．３㊀疼痛诱发心脑血管意外㊀膀胱灌注导致的心脑血管急性事件的报道非常少,膀胱灌注导致的疼痛是诱发心脑血管事件的主要原因.一旦出现心脑血管意外,需按照心脑血管疾病的治疗原则予以积极治疗[２２].３．１．４㊀尿道溢血㊀留置尿管的过程中可能对尿道产生一定的刺激损伤及出血.预防尿道出血的主要方法是提前询问患者服用药物的情况及轻柔操作,男性前列腺增生患者如同时服用抗血小板或抗凝药物则增加了尿道出血的风险,甚至会因为排尿不畅而导致膀胱填塞.一旦出现尿道溢血,需按照尿道出血的治疗原则积极治疗[２３].３．１．５㊀尿管置入困难㊀膀胱灌注前需要首先留置尿管,一旦出现留置尿管失败,建议结合留置尿管失败的原因进行相应治疗[２３].６８９JM o dU r o l,V o l．２４N o．１２D e c．２０１９h t t p://j m u r o l o g y．x j t u．e d u．c n;z g m n w k．c u g．t o p尽管膀胱灌注过程中的急症情况发生几率较低,但一旦发生常会导致严重的症状甚至威胁到患者的生命,需要广大医护人员提高认识,做好相关流程培训.专家共识推荐:针对膀胱肿瘤术后膀胱灌注过程中的治疗特点,在执行过程中可能出现各种突发意外情况,如药物敏反应㊁尿道出血㊁药物污染及尿管留置困难等意外情况,各治疗单位应制定处理突发情况的应急预案,以提高治疗的成功率及疗效.３．２㊀近期及远期并发症的处理管理㊀膀胱灌注治疗后可能产生一系列不良反应,甚至可能出现一些不可预测的严重并发症,需引起临床医生的注意.膀胱灌注并发症的评估应参照毒性反应评价标准(c o m m o n t e r m i n o l o g y c r i t e r i a f o r a d v e r s e e v e n t s,C T C A E ４ ０)(表２)进行.灌注前准确评估,选择合适灌注药物,精细操作,加强患者教育提高患者依存性,积极处理不良事件,推荐为患者建立规范的灌注治疗手册,由医患双方共同填写,有利于患者及并发症的管理,以及个体化的治疗,对于提高膀胱癌患者的治疗效果㊁减少并发症具有非常重要的价值.表２㊀膀胱灌注治疗的毒性反应评价标准级别症状１级轻度;无症状或者轻度症状;仅在临床或诊断检查时观察到;无需治疗２级中度;轻微,需要局部或者非侵入性治疗;限制与年龄相符的器具使用A D L∗３级重度或者医学重大但不会立即危及生命;需要住院或延长住院时间;致残;限制自我护理A D L∗∗４级危及生命的后果;需要紧急治疗５级与不良事件有关的死亡㊀A D L:日常活动(a c t i v i t i e s o f d a i l y l i v i n g);器具使用A D L∗:做饭,购买食品或衣物,使用电话,理财等;自我护理A D L∗∗:洗澡,穿衣和脱衣,自己进食,上厕所,服用药物,而不是卧床不起.３．２．１㊀灌注化学药物相关并发症[２０]㊀①化学性膀胱炎.化学性膀胱炎是膀胱灌注化疗药物最为常见的并发症,症状轻者持续约数日后可自行缓解,也可给予对症治疗;对于症状较重者如出现大量血尿,持续的尿频㊁尿急的患者,应暂时停止灌注治疗,并遵照膀胱炎的治疗原则予以积极治疗.患者出现化学性膀胱炎后,给予相应对症治疗,待患者症状缓解后再灌注,一般不建议原药物灌注治疗.多数患者在停止治疗后症状可逐渐恢复,极少数症状严重且持续的患者给予膀胱灌注利多卡因或透明质酸等可改善症状.研究发现,灌注间歇时间越短,化学性膀胱炎发生率越高.因此,延长灌注间隔时间,可减少化学性膀胱炎的发生.特别是需要教育患者正确对待膀胱灌注治疗,消除有些患者认为药物在膀胱内留存时间越长疗效才越好的误区,避免不必要的并发症.②膀胱壁钙化.膀胱壁钙化多为膀胱黏膜下坏死区域营养不良性钙化,药物灌注引起膀胱壁钙化十分罕见,膀胱壁钙化灶多发生在原肿瘤切除病灶处,也可表现为膀胱壁黏膜及黏膜下广泛钙化(痂性膀胱炎),多由于反复多次灌注化疗药物引起,一般不需要作特殊治疗,但要注意与膀胱肿瘤复发相区别.③其他.胃肠道反应㊁嗜睡㊁乏力也比较常见,系药物吸收后系统表现,往往持续时间不长,大多在患者恢复饮食排尿后缓解.膀胱挛缩㊁肺间质纤维化发生率较低,一旦发生应停止药物灌注.３．２．２㊀灌注B C G相关并发症[２４Ｇ２５]①发热㊁全身不适和类似流感样症状.典型症状出现在B C G灌注后６~１２h,体温一般低于３８．５ħ,持续４８h.既往认为减少B C G的剂量可降低局部和全身反应,但２０１８年E A U指南指出１/３剂量B C G 灌注的不良反应与全剂量组无统计学差异.如果体温超过３８．５ħ连续超过２d,应考虑播种性结核杆菌感染,需停用B C G,同时抗结核治疗.②膀胱刺激症状.在临床表现为尿频㊁尿急㊁排尿困难㊁肉眼血尿㊁耻骨上区疼痛.症状发生在B C G 膀胱内灌注后２~４h,可持续２４~４８h.常由于结核杆菌附着于损害的膀胱壁上引起炎症反应所致,组织学检查见膀胱黏膜具有肉芽肿性炎症反应和单核细胞浸润.症状轻者停用B C G至症状消失,并积极给予非甾体抗炎药(n o nＧs t e r o i d a l a n t iＧi n f l a m m a t o r yd r u g s,N S A I D S)或胆碱能阻滞药物治疗.③其他器官的肉芽肿性病变.此类并发症较为罕见,较多报道的是肉芽肿性前列腺炎或肉芽肿性附睾炎,阴茎肉芽肿也有个别报道.曾经使用B C G治疗的患者中,４０％前列腺活检有肉芽肿性前列腺炎,考虑可能是灌注药物的局部刺激吸收所致,但多数患者无临床症状.如果出现前列腺炎症状,需行抗结核治疗.严重的肉芽肿性前列腺炎可导致血前列腺异性抗原(p r o s t a t eＧs p e c i f i c a n t i g e n,P S A)升高,而误诊为前列腺癌,可通过前列腺组织学检查进行鉴别.然而肉芽肿性炎症病变亦可发生于肝㊁肺等远处器官,是一种严重并发症,可引起死亡.临床表现发热㊁脱水㊁厌食㊁恶心㊁呕吐和全身不适.实验室检查有肝脏功能受损,血清谷丙转氨酶(a l a n i n ea m i n o t r a n sＧf e r a s e,A L T)㊁谷草转氨酶(a s p a r t a t ea m i n o t r a n sＧf e r a s e,A S T)升高,病理检查见肝细胞坏死,微小肉芽肿和巨细胞的非干酪样上皮肉芽肿,肺部病变为干酪样肉芽肿.通过胸部X线检查和肝脏组织针刺活７８９现代泌尿外科杂志㊀㊀２０１９年１２月第２４卷第１２期h t t p://j m u r o l o g y．x j t u．e d u．c n;z g m n w k．c u g．t o p。
