精细化学品合成技术药物与中间体(ppt)

精细化学品合成技 术药物与中间体 (ppt)
（Hale Waihona Puke 选）精细化学品合成技术药物与中间 体
人类寿命的第一次飞跃
40岁 18岁
18世纪初人类寿命只有18岁 （疾病流行而以无力防治）
牛痘疫苗的发现，控制了天花的流行
人类寿命的第二次飞跃
青霉素的发现
18岁 40岁
65岁
1928年9月，英国细菌学家Alexander Fleming 发现青霉素。
纪前后就系统地总结了我国古代劳动人民所积累的药物知识。该书收载药 物365种，其中大部分药物至今仍广为应用，如大黄导泻、麻黄止喘、海 藻治瘿、常山截疟等。
（2）《新修本草》是唐代（公元659年）的著作，收载药物844种，是
世界上第一部由政府颁布的药典。《新修本草》比西方最早的纽伦堡药典 还早883年。
Paton在1961年提出，认为“药物作用最重要的因素 是药物分子与受体的结合速率”。
（三）二态模型学说
认为“受体的构象分活化状态和失活状态，两态处于动态 平衡，可相互转变。在不加药物时，受体处于无激活状态， 加入药物时，药物均可与以上两种构象受体结合，其选择性 决定于亲和力。
4.2 抗生素类药物中间体
一、药物的基本性质
药效 effects 药物的两重性
不良反应 reverse action 副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应
理想药物应具备的特点: • 药物的选择性高, 无毒性, 避免不良反应; • 长期服用不易产生耐药性; • 具有优良的药动学特点, 最好为速效及长效药; • 性状稳定, 不易被光、热、酸碱、酶等破坏; • 使用方便，价格低廉。
（一） 占领学说
由Clark和Gaddum分别在1926年和1937年提出，认为 “受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强 度与占领受体的数量成正比” 。
Ariens在1954年修正该学说，“药物与受体结合不仅需 要有亲和力，而且还需要内在活性才能激动受体而产生效 应”。
（二）速率学说
（3）《本草纲目》是明代（公元1596年）李时珍通过长期从事医药
实践，行医、采药、考证、调查、总结用药经验等，写成的巨著，分52卷 ，收载药物1892种，约190万字。他提出了科学的药物分类法，叙述药物的 生态、形态、性味和功能，促进了我国医药的发展。该书已受到国际医药 界的广泛重视，分别被译成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等国文字，对 药物学的发展作出了杰出贡献。
药物的分类
天然药物(中药)
根据来源和性质分 类
化学药物: 无机的矿物质、 合成的有机化合物等
生物药物
按药理作用分为心血管系统药物、抗菌药物（包括抗生 素）、抗精神失常药、抗炎解热镇痛药、消化系统药物、 抗癌药、呼吸系统药、麻醉药、催眠药和镇静药、抗癫痫 药、抗组织胺药、利尿脱水药、脑血管障碍治疗药、抗寄 生虫药、降血糖药、维生素类药、激素类药等。
天然青霉素由青霉菌发酵得到, 对链球菌、肺炎球菌、 破伤风杆菌等具有良好的抗菌作用。治疗脑膜炎、猩红热、 淋病、梅毒等
O ROCHN
COOH
CH3
N
H
CH3
S
HH
penicillinum
由苏格兰的亚历山大·弗莱明1928年偶然发现。
发现青霉素的是英国细菌学家 亚历山大·弗莱明。1928年，弗莱 明在检查培养皿时发现，在培养皿 中的葡萄球菌由于被污染而长了一 大团霉杀死了，只有在离霉团较远 的地方才有葡萄球菌生长。通过鉴 定，弗莱明知道了这种霉菌属于青 霉菌的一种，于是，他把经过过滤 所得的含有这种霉菌分泌物的液体 叫做“青霉素”。
三、分类：
包括青霉素类和头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。
1.青霉素类 （1）青霉素类药物中间体结构
β-内酰胺是青霉素头孢菌素制剂的基本结构，主要以6氨基青霉烷酸（6-APA）的形式存在。
H2N H H S
N O
CH3 CH3 CO2H
6-APA
青霉素类抗生素包括天然青霉素类、半合成青霉素类 两大类。
大多数药物通过与细胞中的某些大分子蛋白质受体结 合而形成复合物，再通过复合物的作用激活细胞其它成分 产生一系列生理效应。
大多数配体与受体的作用是通过分子间吸引力、离子 键、氢键等形式结合，少数通过共价键。
配体与受体的结合是化学性的，既要求二者的构象互 补，还需要二者间有相互吸引力。
药物和受体结合产生的效应有以下几种学说：
◈ 抗生素的概念：
抗生素一般是指在某些微生物的代谢中所产生的化 学物质，这些物质在很低的浓度下能抑制或杀灭其他微 生物，而对宿主不会产生严重的毒性。
◈ 用途
➢ 临床应用上，抑制病原菌生长，治疗细菌感染性急病。 ➢ 免疫抑制和刺激植物生长作用。 ➢ 广范用于医疗、农业、畜牧、食品、工业方面。
4.2.1 β-内酰胺类（β-lactam antibiotics） 一、 药物分子结构特点：
二、受体学说 Receptor theory
1.受体 （Receptor）
是药物配体结合的作用点，主要是细胞膜或细胞内的大 分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。
受体的性质：
a. 灵敏性 b. 选择性 c. 专一性
2. 受体学说
D +RK 1 D R K 2
E
D，代表药物；R，代表受体；DR，代表药物受体复合物； E，为效应；K，代表反应速率常速。
分子中含又有四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。 β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必须基团。
CC
O C NH
在与细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作 用，抑制细菌生长，由于β-内酰胺环是由四个原子组成， 化学性质不稳定，易发生开环。
二、 作用机理：
抑制细菌细胞壁的合成。
细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它 决定着细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。 细菌细胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽转肽酶的催化下， 形成具有网状结构的含糖多肽，β-内酰胺类抗生素的作用 部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进 行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。
统计数据表明：
我
国
居
民 平
35岁
均
寿
命
1949年
70.8岁
1949年
传
染
病
35%
死
亡
率
2000年
2000年
5％
以上两项指标已达到发达国家水平，其原因主要是人民 的生活水平提高了，同时还有一个重要原因是医学水平大大 提高，各种药物得到了普遍应用！
我国历史上的三大医学著作：
（1）《神农本草经》是我国最早的一部药物学著作，早在公元一世