085手性药物稳定性研究的几点认识

手性药物稳定性研究的几点认识近年来，手性药物的研发已经成为新药研发的一个热点。

随着对手性药物认识的深入，研究的水平逐步提高，考虑问题也更为全面。

但是从申报资料中也反映出一些问题，本文将针对稳定性研究中存在的问题谈一下个人的观点。

基于手性药物的结构特点，大多数研发单位已认识到在进行手性药物的稳定性考察时，需要设定立体专属性的质量检测指标，以考察手性药物中立体构型的稳定性，即通常所说的是否会发生外消旋化或部分外消旋化。

但在检测指标的选择上却存在一些问题。

首先，仅采用比旋度作为考察立体构型稳定性的质控指标。

我们知道，影响比旋度数值的因素较多，包括产品的化学纯度、光学纯度及数据的正常波动等，因此，该数值的变化并不一定能灵敏地反映出立体异构体含量的变化，通常情况下，仅采用比旋度作为质控指标是不完善的，很难比较准确地反映立体构型的稳定性。

其次，部分研发单位不考虑产品的结构特点，只选择对映异构体的含量作为检测指标。

这种选择，对于只含一个手性中心的药物，无疑是正确的。

但当分子中含有一个以上的手性中心时，仅监测对映异构体可能并不全面。

我们知道，如果分子中含有一个以上的手性中心，只有当所有的手性中心的构型均发生转变时，才会得到该手性药物的对映异构体，而这种可能性是很小的。

实际上更可能发生的情况往往是分子中仅有一个或两个手性中心的构型发生了改变，从而产生非对映异构体。

所以在这种情况下，针对性地监测相应的非对映异构体的含量，将更为准确地反映出该手性药物立体构型的稳定性。

最后，在如何选择需监测的非对映异构体这一问题上。

我们可以结合手性中心构型反转的机理来考虑：一般来说，当某手性中心上存在一个活性氢原子，且邻位有羰基等吸电子基团时，在酸、碱或光照等条件下，该手性中心就可以通过分子内的互变异构而发生外消旋化。

此时就应重点监测该手性中心构型反转后产生的非对映异构体。

在手性药物的稳定性考察中，还有一个问题是：在原料药的稳定性中考察了立体构型的稳定性后，不再考察制剂中的立体构型稳定性。

手性药物的研究与生产随着现代医学的快速发展，药物研究与生产也越来越受到关注。

而手性药物的研究与生产是目前药物领域的热门话题之一。

那么，手性药物究竟是什么？为什么要研究与生产它们？接下来，我们将展开讨论。

一、什么是手性药物？手性药物是指分子中含有手性中心（即不对称碳原子）的药物。

手性中心是指分子中的一种结构，类似于两只手中的手掌，无法完全重合。

以左右手为例，虽然左右手都是五指，但放在一起却无法互相重合。

同样，手性药物也存在左右两种构象，分别为左旋（L-form）和右旋（D-form）。

手性药物的左旋和右旋构象在生理学上可能有不同的作用。

例如，左旋布洛芬和右旋布洛芬，前者能够有效地缓解疼痛和发热，后者则具有抗炎、降血脂等作用。

由于左旋和右旋具有不同的生物学活性，因此研究和分离手性药物非常重要。

二、为什么要研究手性药物？1.提高药物的疗效和安全性对于某些手性药物，它们的左旋和右旋分子具有不同的生物学活性，而左旋或右旋具有更强的药理作用。

因此，如果使用错误的手性药物，它的生理效应可能会与预期不同。

例如，医生需要用到左旋阿司匹林，而错误使用右旋阿司匹林可能导致不良反应，进而对治疗产生影响。

2.优化药物的产量和成本研究手性药物不仅可以提高药物效力和安全性，还可以优化药物的产量和成本。

许多药物的研发和制造非常昂贵，因此需要使用先进的化学技术和工艺来提高产量和降低成本。

三、手性药物的生产方法生产手性药物的方法主要有分离、合成和发酵三种。

1.分离法分离法是指通过物理或化学方法从自然产物中提取纯度高的手性化合物。

例如，苯肾上腺素、乌金酸和阿托品等许多天然产物都是手性分子。

分离方法需要大量原料和时间，而且容易受到环境影响。

2.合成法合成法是通过人工合成手性化合物。

合成过程中需要特定的试剂、催化剂和反应温度，才能合成所需的手性化合物。

通过化学手段制备手性药物的方法已经被广泛应用，但合成过程有时需要使用有毒和有害的试剂或副产物，浪费资源和环境污染。

对手性拆分药物药理毒理研究评价的几点认识栾洋，笪红远，王庆利手性拆分是药物开发的一个热点。

据美国统计部（IMS）预测，2013年全球手性药物销售额将达到5850亿美元，占全部药物市场的60%以上，手性药物的研究与评价成为重点关注领域之一。

手性药物一般分为三种情况：1. 新的单一对映异构体（Enantiomers）；2. 新的消旋体（Racemate）；3. 从已有消旋体药物中拆分的单一对映异构体。

我国目前手性药物的研发主要为第三种情况，立题依据即拆分目的通常为增效和/或减毒、或选择药代动力学特征具有优势的单一对映异构体。

此类药物的非临床研究评价思路为：针对立题依据进行药理毒理研究；通过桥接研究进行安全性评价；药代动力学研究贯穿始终：在研发早期就要关注异构体之间是否存在相互转化以降低研发风险，对比研究所有单一对映异构体和消旋体的药代动力学特征，从而为药理毒理研究提供参考。

以下通过几个实例阐述此研发思路。

一、几个实例1.选择活性强的单一对映异构体进行拆分－左旋泮托拉唑钠【1】泮托拉唑是质子泵抑制剂（PPIs），左旋泮托拉唑钠被认为是主要活性对映异构体，该药由印度Emcure制药有限公司研发并已在印度上市。

针对此立题依据进行了以下非临床研究研究：药效学研究方面，进行了9种动物模型研究，结果提示左旋泮托拉唑钠对动物急慢性胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎的药效作用优于同剂量右旋泮托拉唑钠，与2倍剂量消旋体作用相当。

毒理学研究方面，桥接了消旋体的毒性评价结果，与消旋体对比的动物单次和5周长期毒性研究结果提示二者毒性表现程度大体相当。

药代动力学研究方面，采用手性检测对比研究，结果提示左旋和右旋泮托拉唑钠在动物体内没有发生相互转化，并且左旋体主要药代动力学参数与消旋体之间也未见明显差异。

因此，与消旋体相比，泮托拉唑左旋异构体活性高，毒性相当，异构体之间没有转化，支持其成药性。

2.去除毒性大的单一对映异构体进行拆分－R-昂丹司琼【1】昂丹司琼是5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂，研究结果提示两种对映异构体均具有药理活性，但S型单一对映异构体具有延长QT间期的风险，R型单一对映异构体由印度Emcure制药有限公司研发并在印度上市。

手性化学的新型应用——手性药物研发手性化学是有机化学中的一个重要分支，涉及到分子的手性（左右旋性质），可以应用在生物学、医学、材料科学等多个领域。

其中，手性药物研发是手性化学一个非常重要的应用方向。

本文将详细介绍手性药物研发的基本知识、挑战以及最新研究成果。

一、什么是手性药物？手性药物是指分子有左右手之分，被称为手性分子（或“不对称”分子）。

与不对称分子相对的是对称分子，它们的化学结构展现出轴对称或面对称的各种形式。

手性药物可以具有不同的生物学活性，因此它们可能会在人体中产生不同的效应。

根据手性药物分子的左右旋和活性关系，可以分为三种类型：1. 明显的两性型分子，即左右旋分子都有一定的药效（如舒芬太尼）。

2. 明显的单性型分子，即左右旋分子只有其中之一具有药效（如沙丁胺醇）。

3. 难以确定单性型与两性型的分子（如甲基多巴）。

二、手性药物的挑战虽然手性药物具有广泛的应用前景，但它们的研究和开发也面临着很多挑战。

其中最困难的挑战之一是如何获得高纯度的手性化合物。

因为手性化合物在自然界中往往存在多种可能的配对方式，而且它们通常具有非常相似的性质，因此很难通过传统的物理和化学方法进行分离纯化。

另外，手性药物不同的手性体往往具有不同的药物效应和副作用，因此如何确定最有效和最安全的手性体也是非常困难的问题。

三、手性药物研发的新型应用虽然手性药物研发面临着很多挑战，但在近年来的研究中，一些新型应用得到了广泛的关注。

1. 右旋甲状腺素国外学者最近发现，右旋甲状腺素（L-甲状腺素）在治疗儿童先天性心脏病等方面具有很好的效果。

此前，通常被视为是无效成分的左旋甲状腺素（D-甲状腺素）则被认为是不必要的药剂量，并存在副作用。

2. 手性纤维素酯类最近，手性纤维素酯类也被广泛研究，这些化合物通过手性化学合成，能够为干燥的皮肤提供保护，有助于潮湿细胞平衡保持。

同时，它们还能在受损皮肤创口预防感染。

3. 化学酶催化而近年来最引人注目的是，越来越多的研究者利用胆碱酯酶类似物的特性，开发了全新的化学酶催化技术，成败由手性，实现了对手性药物分离和催化对映选择性的大规模制备。

手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。

具有手性的化合物即称为手性化合物。

手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。

作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。

手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。

在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。

手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。

不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。

如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R 异构体强35倍。

2）两个对映体具有完全相反的生物活性。

如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。

3）一个对映体有严重的毒副作用。

如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。

4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。

如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。

进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1：4或1：8时治疗效果最好。

5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。

药物分子的稳定性研究在药物研发领域，稳定性是一个重要的考量因素。

药物的分子稳定性直接影响其药效和安全性，因此对于药物分子的稳定性进行研究至关重要。

本文将重点介绍药物分子的稳定性研究的方法和相关领域的进展。

一、什么是药物分子的稳定性药物分子的稳定性指的是在特定条件下，药物分子在一段时间内保持其原有的物理化学性质的能力。

药物分子的稳定性可以受到多种因素的影响，包括光照、温度、湿度、pH值、氧化剂和还原剂等。

不同的药物分子对这些因素的稳定性要求各不相同，因此稳定性研究是个体化的过程。

二、稳定性研究的方法1. 物理稳定性研究物理稳定性研究主要是通过观察药物分子在不同环境条件下的状态变化来评估其稳定性。

常见的物理稳定性研究方法包括热分析、粉末X射线衍射和优化反射光谱等。

这些方法可以帮助研究人员了解药物分子的晶型、相变行为和晶格结构等特征，从而推测其稳定性。

2. 化学稳定性研究化学稳定性研究主要是通过观察药物分子在不同条件下的化学反应来评估其稳定性。

常见的化学稳定性研究方法包括氧化还原反应、水解反应和辐射反应等。

这些方法可以揭示药物分子的化学性质和反应机制，为稳定性评估提供依据。

3.制剂稳定性研究制剂稳定性研究是指在药物生产过程中研究药物分子与药剂之间的相互作用。

药物分子与药剂的相互作用可能导致药物分子的降解和失效，因此制剂稳定性研究对于药物研发和生产具有重要意义。

制剂稳定性研究的方法包括溶解度测定、粒度分析和药物释放性能研究等。

三、相关领域的研究进展1. 药物分子的稳定性与药效药物分子的稳定性与其药效密切相关。

稳定性差的药物分子容易发生变性和降解，从而导致药效下降或失效。

因此，研究药物分子的稳定性对于提高药物疗效至关重要。

近年来，研究人员通过合成、改性药物分子的方法来提高其稳定性，以实现更好的临床疗效。

2. 药物分子的稳定性与安全性药物分子的稳定性也与其安全性密切相关。

稳定性差的药物分子可能产生毒性降解产物，对人体造成不良影响。

另外，生产规模的变化，也可能会影响到终产物的物理状态及化学组成，进而对其稳定性产生影响。

所以，在生产规模发生较大变化的情况下，建议进行必要的质量及稳定性的验证，并且在工业化生产规模确定后，对该工艺生产出来的产品进行长期留样稳定性考察，以最终确定产品的有效期。

2. 结构确证研究在结构确证研究揭示或证明了产品的结构特征后，实际上也为随后的稳定性研究中需监测的指标提供了部分线索。

例如，当产品存在多晶型或结晶水时，则应在稳定性考察中设定相应的监测指标，以考察晶型或结晶水的稳定性；当产品存在手性中心时，则应根据手性中心的数量以及对各手性中心稳定性的预期，确定需在随后的稳定性研究中监测的立体异构体杂质，以便于通过稳定性考察确定产品中立体构型的稳定性。

3. 制剂处方及工艺研究在原料药的稳定性研究确定了该手性药物的立体构型的稳定特性以后，我们在进行制剂处方与工艺研究时，就应结合其稳定性特点开展相应的研究。

例如，如果已有的原料药稳定性研究结果表明该原料药在酸性溶液中立体构型不稳定，易发生外消旋化，则在确定处方工艺时就应尽量避免。

其次，在制剂的处方工艺确定后，还应在随后的稳定性研究中，通过设定必要的监测指标考察原料药立体构型的稳定性，以进一步验证该制剂处方与工艺的可行性。

由此可见，稳定性研究为制剂处方与工艺筛选提供依据，同时也是评价处方与工艺合理可行的重要手段。

综上所述，手性药物作为化学药物的一种结构类型，其药学研究的各项要求及相互间的关系与其它化学药物是一致的，同时，在具体进行研究的过程中，又要基于其结构上的特点而采取一些针对性强的方法。

只有这样才能全面而准确地把握住手性药物药学研究实质订奠定基础。

而影响药品质量的一个关键环节就是药品的生产与过程控制。

因此，从质量控制的角度上讲，工艺研究也是质量研究的一部分，两者相互关联、互相补充。

只有通过对制备工艺的全面了解，才能毫无遗漏地确定影响产品质量的各种工艺杂质，从而在质量研究中进行系统的研究。

药物稳定性研究药物稳定性是指药物在一定条件下的特性，包括其化学、物理和微生物稳定性。

药物的稳定性对于药物的疗效和安全性具有重要影响。

因此，药物稳定性的研究是药学领域中一项重要的研究内容。

一、药物稳定性的定义和意义药物稳定性是指药物在特定条件下不发生明显的变化，包括其化学成分、药物活性、溶解度和物理性质等方面。

药物稳定性的研究能够揭示药物在不同条件下的变化规律，进而为制药过程和药物使用提供科学依据。

药物稳定性的研究对于药物的质量控制和合理使用至关重要。

药物稳定性的不良变化可能导致药物疗效下降，药物降解产物可能具有毒性或无效。

因此，药物稳定性的研究能够帮助制药企业确保药物的质量，并指导药师合理选用和储存药物。

二、药物稳定性的影响因素1. 温度：温度是影响药物稳定性的主要因素之一。

药物通常会在高温下发生分解和降解反应，而低温则可以减缓药物的降解速度。

2. 光照：药物的稳定性受到光照的影响。

某些药物对光敏感，容易发生光解反应，导致药物分解或者产生有害物质。

3. 氧气：氧气也是药物稳定性的影响因素之一。

氧气能够引起氧化反应，导致药物的降解和失效。

4. pH值：药物稳定性的研究需要考虑药物在不同pH值下的变化。

酸碱性环境能够影响药物的分解和溶解性。

5. 湿度：湿度对于一些药物的稳定性有着显著的影响。

高湿度会导致药物变质、分解和降解。

三、药物稳定性的研究方法1. 加速试验：加速试验是通过改变药物在温度、湿度和光照等条件下的暴露时间，以研究药物在实际使用期限的稳定性。

常见的加速试验方法有热力学法、湿热法和光照法等。

2. 稳定性分析：稳定性分析是通过对药物样品进行化学和物理分析，以评估药物在不同条件下的变化。

稳定性分析的常用方法包括高效液相色谱法、质谱法和红外光谱法等。

3. 数据处理和评估：药物稳定性研究得到的数据需要进行处理和评估。

通过对药物的分析结果进行统计分析和图像处理，可以得到关于药物稳定性的定量和定性表达。