4-27 张月萍-胚胎早期停育的遗传学病因及咨询
- 格式：pdf
- 大小：5.60 MB
- 文档页数：79
临床处理和遗传咨询
清宫+随访HCG 复发风险相关因素
完全性葡萄胎 有明显的复发倾向，且复发风险随此前葡萄胎次数而增加
1次葡萄胎，复发风险：1% 2次葡萄胎，复发风险：15-20% 常见于低龄和高龄妇女，40岁以上女性发生率是年轻妇女的7.5 倍 维生素A和胡萝卜素缺乏？
部分性葡萄胎
17
Limited oocyte pool 学说
X非随机失活 卵巢/盆腔手术 一侧卵巢缺如 吸烟+避孕药 FGR/PCOS 卵巢储备能力下降 窦卵泡数量下降 卵泡供氧不足 纺锤体受损 促性腺激素
染色体不分离 非整倍体形成
18
有 丝 分 裂 起 源 的 非 整 倍 性 （ mitotic-origin aneuploidy, MIOA）比减数分裂起源的更常见。 GWAS显示，D3胚胎MIOA与母亲4号染色体单核苷 酸位点rs2305957多态性有关 该位点与 PLK4 基因相邻，而 PLK4 编码的酶对纺锤 体的形成起重要作用
13
MI不分离 同源染色体 配对
MII不分离
同源染色体 配对
不分离
正常分离 不分离
2个异常配子 2个异常配子 MI不分离 各多一条染色体 各少一条染色体
2个正常配子
2个异常配子,分别 MII不分离 多一条/少一条染色体
14
孕妇年龄与非整倍体
Penrose L: The relative effects of paternal and maternal age in monogolism. J.Genet. 27.219224,1933 比先天愚型的病因确定(21三体)提早25年 两者关系不受人种,地域和社会经济状态的 影响
常染色体三体 45X
多倍体
常染色体单体
非整倍体与流产
常染色体非整倍体预后差，性染色体非整倍 体预后相对较好，有些有良性结局 母方来源的大多发生在MI，与年龄有关 大多数45X, XXY, XYY为父方来源 大多数为散发 复发性非整倍体？
100
120
20
40
60
80
0 +1 +2 +3 +4 +5 +6 +7 +8 +9 +10 +11 +12 +13 +14 +15 +16 +17 +18 +19 +20 +21 +22 双三体 -21 -22 XXY XXX XYY
流产与年龄有关
20-24岁，发生率10% 45-50岁，发生率90%-100%
与过去妊娠史有关
过去流产次数越多，再次流产风险越大 过去有过活产，再次妊娠流产风险小
临床特征
发病早
流产是生命个体的早期死亡 是自然选择的结果，是人类进化的机制之一
疾病严重性
对胚胎：致死 对母体？
部分性葡萄胎与三倍体
发生率1/700次妊娠，地域差异不大 仅部分绒毛水肿，合并胚胎或胎儿组织 滋养细胞轻度-中度增生 常表现为不全流产或过期流产，平均流产时 间为12周 90%为三倍体核型，多余染色体父方来源
三倍体
发生率:
自发流产胚胎 7.5% CVS 8/10,000 羊膜腔穿刺 4/10,000 活产新生儿 1/10,000
胚胎早期停育 遗传学病因及咨询
张月萍 复旦大学妇产科医院 产前诊断中心 集爱遗传与不育诊疗中心
zhangyueping34@
流产临床分类
流产类型 生化流产 ESHRE 尿HCG(+),血HCG低水 平,超声未见孕囊(小于6 周) 有孕囊，无胚胎结构 （6-8周） 北美 尿HCG(+),血HCG低水 平,超声未见孕囊 孕囊大于8mm，无胚胎 结构 孕囊直径大于16mm， 仅见卵黄囊
致死性:
仅三分之一能活过妊娠15周，因此很少在妊娠 中期的羊膜腔穿刺中看到 最长存活10.5个月(Sherard et al., 1986).
三倍体分型
双雌三倍体
更易存活到中孕期 严重且不对称的FGR 可能有前脑无裂畸形 小胎盘，羊水过少 再发风险极低
双雄三倍体
母亲年龄：因为大多数发 生机制涉及到配子减数分 裂错误
完全性葡萄胎与UPD
来源
父方来源，80%
46XX，90% 单个精子自身复制 46XY占10% 2个精子受精
双亲来源，20% 与母系印迹基因破坏有关
发生率1/1500 有明显地域差异
Gardner RJM, et al. Chromosome abnormalities and genetic counseling, 4th,2012 (From Baillie,1799)
45X 47XXX 47XXY 47XYY
提 纲
散发性-非整倍体、三倍 体
复发风险低，对个体影响 小 占60%，发生率高，对群 体危害大，部分可预防 三倍体-部分性葡萄胎 UPD-完全性葡萄胎 复发风险高，对个体影响 大 复发风险与断裂点有关， 咨询不能千篇一律
其他因素导致流产
胎盘 自身免疫性疾病（甲状腺、凝血异常 、糖尿病） 凝血功能异常、血栓形成倾向 Y染色体微缺失、少弱精子症
无胚胎流产（空囊） 卵黄囊流产 胚胎性流产 胎儿性流产
孕囊中见大于6mm胚芽， 胚芽大于等于5mm，无 无胎心 胎心 大于12周后胎心消失 胎儿大于等于33mm后 胎心消失
5-20%的临床妊娠以流产告终 25%的妇女在其生育年龄会经历一次胎儿丢失， 反复自然流产发生率：1%育龄夫妇
病因复杂
涉及遗传、内分泌、免疫、子宫微环境、感染、血栓形成等多种 原因，其中胚胎本身的质量是关键
临床处理混乱
提 纲
散发性-非整倍体、三倍 体
复发风险低，对个体影响 小 占60%，发生率高，对群 体危害大，部分可预防 三倍体-部分性葡萄胎 UPD-完全性葡萄胎 复发风险高，对个体影响 大 复发风险与断裂点有关， 咨询不能千篇一律
40-50% 生化妊娠 10% <12周流产 1-2% 12-24周流产 30-50%活产
流产物核型及微阵列（CMA）比较
核型分析 正常（%） 异常（%） 非整倍体（%） 非整倍体嵌合（%） 三倍体（%） 四倍体（%） 平衡性结构异常（%） 非平衡性结构异常（%） 标记染色体（%） UPD（%） 合计 595 （42.8） 795 （57.2） 571（71.8） 40 （5） 88 （11.1） 47 （5.9） 1 4 -1390 （0.1） （0.5） 44 （5.5） SNP芯片 219 （36.6） 379 （63.4） 263（69.4） 9 8 -46 （12.1） -2 （0.5） 598 （2.4） （2.1） 51 （13.5）
复发风险1%，与不规则月经、长期口服避孕药有关（≧4年）
复发性葡萄胎病例
G1: 26岁，孕囊24/14/22mm，未见胚芽 及心管搏动。 G2: 27岁，孕10周临床疑葡萄胎清宫，病理 报告：完全性葡萄胎。 G3: 30岁，孕囊66/58/83mm，见少许胚芽 ，未见心管搏动。 G4: 31岁，孕10周超声提示葡萄胎清宫。 病理报告：完全性葡萄胎 绒毛SNP芯片检测：UPD
15
年龄是唯一的高危因素吗?
75% DS 出自低龄孕妇 (<35岁) ≤15岁和35岁两组妇女妊娠DS患儿机会 相等
16
三体风险增加的其他因素
一侧或部分卵巢切除 Brook et al (1984) 先天性单侧卵巢缺如 Freeman (2000) 三体妊娠史:复发风险升高1.7倍 Warburton (2004), 绝经年龄比对照组提前 Kline (2000) X染色体结构重排或基因突变导致的非随机失活 Bretherick 2005 吸烟+口服避孕 Yang (1999) 高促性腺激素环境 其他可能因素: FGR, PCOS,叶酸代谢异常,线粒体DNA 突变
更易早孕期流产 对称性FGR 结构畸形占82%,如 神经管缺陷 大胎盘，羊水过少 见于90%的部分性 葡萄胎,再发风险1%
张月萍等： 三倍体胎儿一例 中华医学遗传学杂志， 2005,22 (6 ) : 660
27岁，G2P0， 孕18周B超提示不对称FGR伴四 肢畸形予终止妊娠 尸解：胎儿严重生长发育迟缓， 头与躯干四肢不成比例，双侧并 指/趾，双足内翻，左肺一叶，右 肺三叶，胎盘小，无滋养细胞增 生
临床处理原则
流产物染色体检查的必要性 单次非整倍体，复发风险很低 极少数复发性非整倍体，可能与生殖腺嵌合体 有关 预防高危因素，对症处理
PCOS的基础治疗 防止过度促排卵 补充叶酸和维生素 改变不良生活习惯
新生儿常见非整倍体发生率及再发风险
发生率
21三体 1-2/1000
其他因素导致流产
胎盘 自身免疫性疾病（甲状腺、凝血异常 、糖尿病） 凝血功能异常、血栓形成倾向 Y染色体微缺失、少弱精子症
葡萄胎
问题和对策
临床处理原则：需遵循国际上已经公 布的规范，避免过度检查或治疗 PGD/PGS的作用？
家族性染色体异常
人类生殖是一个低效率事件
葡萄胎
问题和对策
临床处理原则：需遵循国际上已经公 布的规范，避免过度检查或治疗 PGD/PGS的作用？
家族性染色体异常
UPD(uniparental disomy)
发生机制
配子互补、三体纠正 单体纠正、有丝分裂纠正
无论哪种机制，都需要 两次错误事件 几乎都是散发 高危因素
