2001年诺贝尔生理学和医学奖
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2000年至今诺贝尔生理学或医学奖涉及细胞生物领域汇总1.奖项:2001年诺贝尔生理医学奖获得者: 勒兰德•哈特韦尔〔Leland H. Hartwell,美国〕、蒂莫希•亨特〔R. Timothy Hunt,英国〕和保罗•诺斯〔Paul M. Nurse,英国〕成就: 表彰他们发现了细胞周期的关键分子调节机制——发现了具有调节所有真核有机体中细胞周期的关键分子。
其中,利兰•哈特韦尔发现了大量控制细胞周期的基因,其中一种被称为“START”的基因对控制各个细胞周期的最初阶段具有决定性的作用。
保罗•纳斯的奉献是,在哈特韦尔的基础上,通过基因与分子法发现了调节细胞周期的一种关键物质CDK〔细胞周期蛋白依赖激酶〕,CDK是通过对其他蛋白质的化学作用来驱动细胞周期的。
蒂莫西•亨特的奉献是首次发现了调节CDK功能的物质CYCLIN〔细胞周期蛋白〕。
2.奖项: 2002年诺贝尔生理医学奖获得者: 悉尼·布伦纳〔Sydney Brenner,英国〕、罗伯特·霍维茨〔H. Robert Horv itz,美国〕和约翰·苏尔斯顿〔John E. Sulston,英国〕成就: 表彰他们发现了在器官发育和“程序性细胞死亡”过程中的基因规则——这3位诺贝尔生理学或医学奖获得者开创的“程序性细胞死亡”机理研究为其他科学家研究“程序性细胞死亡”提供了重要基础,后来科学家又在这一领域取得了一系列新成绩。
科学家们发现,控制“程序性细胞死亡”的基因有两类,一类是抑制细胞死亡的,另一类是启动或促进细胞死亡的。
两类基因相互作用控制细胞正常死亡。
如果能发现所有的调控基因,分析其功能,研究出能发挥或抑制这些基因功能的药物,那么就可加速癌细胞自杀,到达治疗癌症的目的,提高免疫细胞的生命力,到达抵御艾滋病的目的。
3.奖项:2006年诺贝尔生理医学奖获得者:安德鲁·法尔〔Andrew Z. Fire,美国〕和克雷格·梅洛〔Craig C. Mello,美国〕获奖者简介:法尔1959年出生在美国加利福尼亚州圣克拉拉县,本科在加利福尼亚大学伯克利分校主修数学,仅用3年时间就拿到学位。
利兰·哈特韦尔(左)研究小组的特德·威纳(TedWeiner)利用在辐射和诱导物质作用下,酵母细胞的细胞周期被同步阻止,观察放射敏感性突变,来确定有什么随细胞周期对放射的反应而改变。
他很快发现一些放射敏感性突变已经适应了射线作用,不能够阻止细胞周期。
如果剔除rad9基因会消除射线对细胞周期的调节,该实验证明了rad9基因的调节作用。
而后他们又发现了其他这样的基因。
Rad9基因突变后,在没有任何外来DNA损伤时,染色体丢失率增加了20倍。
为什么染色体丢失率增加了呢?他的学生的发现解释这一问题:由于放射性产生阻断有丝分裂的不敏感突变,也同样的使细胞对DNA复制缺陷引起的阻断不敏感了。
这表明,DNA在复制中的错误以极低的频率随机发生,在这些细胞中,检测点用以保证损伤的正确修复是必需的。
因此,他们提出细胞存在“检测点”的构想。
所谓检测点,是指具有调节功能的蛋白质会在此时期让细胞周期处于暂停状态,细胞检查DNA是否受到损伤,并修复损伤,使其进入下一个阶段。
随后他的学生们通过控制损伤DNA的修复频率和当细胞经过损伤处于G1时,控制细胞进入S期的频率发现了相同的检测点基因。
哈特韦尔对细胞周期研究的重要贡献表现在两个方面:一是发现了大量控制细胞周期的基因,特别是“起点”基因的发现,使人们知道该基因在控制每个细胞循环过程中的第一步起着关键的作用;二是细胞周期检测点的发现,它对细胞在周期运转过程中,保证细胞正常生长和分裂起着至关重要的作用。
这两大发现对于全面地了解细胞的生长过程具有重大的意义,可在许多不同领域得到应用。
这一研究还证明了细胞周期调控出现缺陷时,可能导致的染色体变异以及可能最终导致癌变的发生,因此它为研究癌症诊断方面开创了一个新的方向。
从长远来看,有可能为诊断和治疗癌症开辟崭新的途径。
荣誉利兰·哈特韦尔哈特韦尔的细胞周期调控的研究使他获得了多项科学奖及其荣誉。
1987年他被选为美国国家科学院院士,另外他还是美国微生物学会、遗传学会、细胞生物学会等学会的会员。
发现了调控细胞周期的关键物质利兰·哈特韦尔Leland H. Hartwell美国哈钦森癌症研究中心1939年— 蒂莫西·亨特 Tim Hunt 英国 英国帝国癌症研究基金会 1943年—保罗·纳斯 Sir Paul M. Nurse 英国 英国帝国癌症研究基金会 1949年— 所有生物体都由通过分裂而增殖的细胞构成。
一个成年人大约拥有100万亿个细胞,而这些细胞都源于一个受精卵细胞。
同时,成年人机体中大量的细胞还通过不断的分裂产生新细胞,以取代那些死亡细胞。
细胞必须长大到一定的程度,复制染色体,并把染色体准确地分给两个子细胞,然后细胞才能分裂。
这些不同的进程成为细胞周期。
荣获2001年诺贝尔生理学或医学奖的科学家做出了有关细胞周期的重要发现。
他们识别出了所有真核生物中调节细胞周期的关键分子,真核生物包括酵母菌、植物、动物和人。
这些基础的发现对细胞生长的所有方面都具有巨大的影响。
细胞周期控制的缺陷会导致肿瘤细胞中的某种染色体改变。
这些发现能让我们在今后很长的时间内创造治疗癌症的新方法。
哈特韦尔因为发现了控制细胞周期的一类特异基因而受奖。
其中一个叫“启动器”的基因对控制每个细胞周期的初始阶段具有主要作用。
哈特韦尔还引入了一个概念“检验点”,对于理解细胞周期很有帮助。
纳斯用遗传学和分子学方法,识别克隆并描绘了细胞周期的一个关键调节物质CDK 。
他发现CDK 的功能在进化中被很好的保存了下来。
CDK 是通过对其他蛋白质的化学修饰来驱动细胞周期的。
亨特的贡献是发现了细胞周期蛋白(cyclin )——调节CDK 功能的蛋白质。
他发现细胞周期蛋白在每次细胞分裂中都周期性地降解,该机制被证明对控制细胞周期全程的重要性。
发现了“器官发育和细胞程序性死亡”的遗传调控机制悉尼·布雷内Sydney Brenner英国美国伯克利分子科学研究所1927年— 罗伯特·霍维茨 H. Robert Horvitz 美国 美国麻省理工学院 1947年—约翰·苏尔斯顿 John E. Sulston 英国 英国剑桥桑格中心 1942年— 英国科学家悉尼·布雷内,选择线虫作为新颖的实验生物模型,这种独特的方法使得基因分析能够和细胞的分裂、分化,以及器官的发育联系起来,并且能够通过显微镜追踪这一系列过程。
2000年至今诺贝尔生理学或医学奖涉及细胞生物领域汇总2001年,诺贝尔生理学或医学奖授予三位研究细胞周期的科学家。
他们是美国科学家Leland Hartwell(利兰·哈特韦尔)以及英国科学家R.Timothy(Tim)Hunt(蒂莫西·亨特)和Paul Nurse(保罗·纳斯)。
三位诺贝尔奖获得者发现了细胞周期的分子调控机理。
在细胞周期种,CDK含量保持恒定,但是由于cyclin的调控,CDK的活性是变化的。
CDK同cyclin一道调节着细胞周期从一个阶段转向下一个阶段。
CDK可以比拟为一个引擎,而cyclin就像变速箱,控制着引擎是否空转(细胞向下一个阶段进发)。
Leland Hartwell因为发现了调控细胞周期的一族特异性基因而获得诺贝尔奖。
其中一个名为“start”的基因在细胞周期的第一步中发挥中心作用。
Hartwell还引入了“checkpoint”的概念,这对于细胞周期的理解是十分有用的。
R.Timothy(Tim)Hunt克隆并用遗传学方法和分子生物学方法研究了细胞周期中的一个关键调控因子CDK(cyclin依赖性激酶)。
他证明了CDK的功能在进化上是极其保守的。
CDK通过磷酸化其它蛋白质而推进细胞周期。
Paul Nurse因为发现cyclin而获奖。
Cyclin是调控CDK功能的蛋白质。
他发现cyclin 在每一次细胞分裂中都会周期性地降解,这种机制对于细胞周期的调控十分重要。
绝大多数生物医学的研究都会得益于这些基础研究的发现,并且应用于许多领域。
这些研究发现对于了解癌细胞中染色体的不稳定性非常重要:染色体是如何重排、丢失或者不平均地分配的。
这些染色体异变很可能是细胞周期的失调导致的。
已经有研究表明CDK和cyclin的编码基因具有癌基因的功能。
CDK和cyclin也可以同抑癌基因(如p53和Rb)合作,在细胞周期中发挥作用。
细胞周期领域的研究可以应用于肿瘤诊断。
诺贝尔生理学或医学奖历年获奖者(1901-2019)年份得主国家得奖原因1901年埃米尔·阿道夫·冯·贝林德国“对血清疗法的研究,特别是在治疗白喉应用上的贡献,由此开辟了医学领域研究的新途径,也因此使得医生手中有了对抗疾病和死亡的有力武器”1902年罗纳德·罗斯[英国“在疟疾研究上的工作,由此显示了疟疾如何进入生物体,也因此为成功地研究这一疾病以及对抗这一疾病的方法奠定了基础”1903年尼尔斯·吕贝里·芬森丹麦“在用集中的光辐射治疗疾病,特别是寻常狼疮方面的贡献,由此开辟了医学研究的新途径”1904年伊万·巴甫洛夫俄罗斯“在消化的生理学研究上的工作,这一主题的重要方面的知识由此被转化和扩增”1905年}罗伯特·科赫德国“对结核病的相关研究和发现”1906年卡米洛·高尔基意大利“在神经系统结构研究上的工作”圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔西班牙*1907年夏尔·路易·阿方斯·拉韦朗法国“对原生动物在致病中的作用的研究”1908年伊拉·伊里奇·梅契尼科夫俄罗斯“在免疫性研究上的工作”保罗·埃尔利希德国1909年埃米尔·特奥多尔·科赫尔瑞士“对甲状腺的生理学、病理学以及外科学上的研究”1910年阿尔布雷希特·科塞尔德国“通过对包括细胞核物质在内的蛋白质的研究,为了解细胞化学做出的贡献”1911年阿尔瓦·古尔斯特兰德—瑞典“在眼睛屈光学研究上的工作”1912年亚历克西·卡雷尔法国“在血管结构以及血管和器官移植研究上的工作”1913年夏尔·罗贝尔·里歇法国“在过敏反应研究上的工作”1914年@罗伯特·巴拉尼奥地利“在前庭器官的生理学与病理学研究上的工作”1919年朱尔·博尔代比利时“免疫性方面的发现”1920年奥古斯特·克罗丹麦“发现毛细血管运动的调节机理”~1922年阿奇博尔德·希尔英国“在肌肉产生热量上的发现”奥托·迈尔霍夫德国“发现肌肉中氧的消耗和乳酸代谢之间的固定关系”1923年弗雷德里克·格兰特·班廷加拿大%“发现胰岛素”约翰·麦克劳德加拿大1924年威廉·埃因托芬荷兰“发明心电图装置”1926年约翰尼斯·菲比格,丹麦“发现鼠癌”1927年朱利叶斯·瓦格纳-尧雷格奥地利“发现在治疗麻痹性痴呆过程中疟疾接种疗法的治疗价值”1928年查尔斯·尼柯尔法国“在斑疹伤寒研究上的工作”1929年"克里斯蒂安·艾克曼荷兰“发现抗神经炎的维生素”弗雷德里克·霍普金斯爵士英国“发现刺激生长的维生素”1930年卡尔·兰德施泰纳奥地利“发现人类的血型”【1931年奥托·海因里希·瓦尔堡德国“发现呼吸酶的性质和作用方式”1932年查尔斯·斯科特·谢灵顿爵士英国“发现神经元的相关功能”埃德加·阿德里安英国1933年托马斯·亨特·摩尔根美国“发现遗传中染色体所起的作用”1934年乔治·惠普尔美国“发现贫血的肝脏治疗法”乔治·迈诺特\美国威廉·莫菲美国1935年汉斯·斯佩曼德国“发现胚胎发育中的组织者(胚胎发育中起中心作用的胚胎区域)效应”1936年,亨利·哈利特·戴尔爵士英国“神经冲动的化学传递的相关发现”奥托·勒维奥地利1937年圣捷尔吉·阿尔伯特匈牙利“与生物燃烧过程有关的发现,特别是关于维生素C和延胡索酸的催化作用”·1938年海门斯比利时“发现窦和主动脉机制在呼吸调节中所起的作用”1939年格哈德·多马克德国“发现百浪多息(一种磺胺类药物)的抗菌效果”1943年亨利克·达姆丹麦】“发现维生素K”爱德华·阿德尔伯特·多伊西美国“发现维生素K的化学性质”1944年约瑟夫·厄尔兰格美国“发现单神经纤维的高度分化功能”赫伯特·斯潘塞·加塞\美国1945年亚历山大·弗莱明爵士英国“发现青霉素及其对各种传染病的疗效”恩斯特·伯利斯·柴恩英国>霍华德·弗洛里爵士澳大利亚1946年赫尔曼·约瑟夫·马勒美国“发现用X射线辐射的方法能够产生突变”1947年卡尔·斐迪南·科里美国“发现糖原的催化转化原因”格蒂·特蕾莎·科里美国贝尔纳多·奥赛阿根廷“发现垂体前叶激素在糖代谢中的作用”1948年保罗·赫尔曼·穆勒瑞士…“发现DDT是一种高效杀死多类节肢动物的接触性毒药”1949年瓦尔特·鲁道夫·赫斯瑞士“发现间脑的功能性组织对内脏活动的调节功能”安东尼奥·埃加斯·莫尼斯葡萄牙“发现前脑叶白质切除术对特定重性精神病患者的治疗效果”1950年菲利普·肖瓦特·亨奇}美国“发现肾上腺皮质激素及其结构和生物效应”爱德华·卡尔文·肯德尔美国塔德乌什·赖希施泰因瑞士1951年&马克斯·泰累尔南非“黄热病及其治疗方法上的发现”1952年赛尔曼·A·瓦克斯曼美国“发现链霉素,第一个有效对抗结核病的抗生素”1953年汉斯·阿道夫·克雷布斯英国“发现柠檬酸循环”弗里茨·阿尔贝特·李普曼美国“发现辅酶A及其对中间代谢的重要性”1954年约翰·富兰克林·恩德斯美国“发现脊髓灰质炎病毒在各种组织培养基中的生长能力”弗雷德里克·查普曼·罗宾斯美国托马斯·哈克尔·韦勒美国1955年阿克塞尔·胡戈·特奥多尔·特奥雷尔瑞典“发现氧化酶的性质和作用方式”1956年安德烈·弗雷德里克·考南德、美国“心脏导管术及其在循环系统的病理变化方面的发现”沃纳·福斯曼德国迪金森·伍德拉夫·理查兹美国1957年)达尼埃尔·博韦意大利“发现抑制某些机体物质作用的合成化合物,特别是对血管系统和骨骼肌的作用”1958年乔治·韦尔斯·比德尔美国“发现基因功能受到特定化学过程的调控”爱德华·劳里·塔特姆美国乔舒亚·莱德伯格美国“发现细菌遗传物质的基因重组和组织”1959年阿瑟·科恩伯格美国“发现核糖核酸和脱氧核糖核酸的生物合成机制”塞韦罗·奥乔亚美国1960年弗兰克·麦克法兰·伯内特爵士澳大利亚“发现获得性免疫耐受”彼得·梅达沃英国1961年盖欧尔格·冯·贝凯希(美国“发现耳蜗内刺激的物理机理”1962年佛朗西斯·克里克英国“发现核酸的分子结构及其对生物中信息传递的重要性”詹姆斯·杜威·沃森美国【莫里斯·威尔金斯英国1963年约翰·卡鲁·埃克尔斯爵士澳大利亚“发现在神经细胞膜的外围和中心部位与神经兴奋和抑制有关的离子机理”艾伦·劳埃德·霍奇金英国安德鲁·赫胥黎英国1964年康拉德·布洛赫美国“发现胆固醇和脂肪酸的代谢机理和调控作用”费奥多尔·吕嫩德国1965年方斯华·贾克柏法国“在酶和病毒合成的遗传控制中的发现”安德列·利沃夫法国贾克·莫诺(法国1966年裴顿·劳斯美国“发现诱导肿瘤的病毒”查尔斯·布兰顿·哈金斯美国“发现前列腺癌的激素疗法”1967年|拉格纳·格拉尼特瑞典“发现眼睛的初级生理及化学视觉过程”霍尔登·凯弗·哈特兰美国乔治·沃尔德美国%1968年罗伯特·W·霍利美国“破解遗传密码并阐释其在蛋白质合成中的作用”哈尔·葛宾·科拉纳美国马歇尔·沃伦·尼伦伯格美国1969年马克斯·德尔布吕克美国“发现病毒的复制机理和遗传结构”阿弗雷德·赫希美国萨尔瓦多·卢瑞亚*美国1970年朱利叶斯·阿克塞尔罗德美国“发现神经末梢中的体液性传递物质及其贮存、释放和抑制机理”乌尔夫·冯·奥伊勒瑞典。
诺贝尔生理学奖:勒兰德哈特韦尔(Leland Hartwell):美国弗里德-哈特金森癌症研究中心的科研人员诺贝尔医学奖:保罗-诺斯(Paul Nurse):英国皇家癌症研究基金会与蒂莫希-亨特(Timothy Hunt)共同获得。
他的同事。
诺贝尔物理奖:美国科学家艾里克A.科纳尔、德国科学家沃尔夫冈.凯特纳以及美国科学家卡尔E.威依迈。
诺贝尔化学奖:美国科学家诺尔斯、日本科学家野依良治及美国科学家夏普雷斯。
诺贝尔文学将:移民作家维-苏-奈保尔。
诺贝尔和平奖:联合国以及联合国秘书长安南。
2002年诺贝尔奖得主诺贝尔和平奖:美国前总统吉米-卡特。
诺贝尔文学奖:匈牙利作家伊姆雷-凯尔泰斯。
诺贝尔经济学奖:丹尼尔-卡恩曼(Daniel Kahneman)(美国普林斯顿大学)和弗农-史密斯(V ernon L. Smith)。
(美国乔治-梅森大学)诺贝尔化学奖:约翰-B-芬恩(美国科学家)、田中耕一(Koichi Tanaka)(日本科学家)、库特-乌特里希(瑞士科学家)诺贝尔物理奖:雷蒙德-戴维斯(美国科学家)、小柴昌俊(Masatoshi Koshiba)(日本科学家)和卡多-贾科尼(美国科学家里)。
2003年诺贝尔奖得主诺贝尔物理学奖:阿列克谢·阿布里科索夫(拥有俄罗斯和美国双重国籍)、维塔利·金茨堡(俄罗斯科学家)、安东尼·莱格特(拥有英国和美国双重国籍)诺贝尔化学奖:彼得·阿格雷(美国科学家)、罗德里克·麦金农(美国科学家)、诺贝尔生理学奖:保罗·劳特布尔(美国科学家)诺贝尔医学奖:彼得·曼斯菲尔德(英国)诺贝尔经济学奖:罗伯特·恩格尔(美国经济学家)、克莱夫·格兰杰(英国经济学家)诺贝尔文学奖:约翰·马克斯韦尔·库切(南非作家)诺贝尔和平奖:希林·伊巴迪(伊朗妇女)2004年诺贝尔奖获得者诺贝尔和平奖:肯尼亚环境保护人士马塔伊。
历届诺贝尔生理学或医学奖获奖者简介埃米尔〃阿道夫〃冯〃贝林(Emil Adolf von Behring),1854年~1917年,德国医学家,因研究白喉的血清疗法而获得1901年诺贝尔生理学或医学奖。
罗纳德〃罗斯(Ronald Ross),1857年~1932年,英国细菌学家,因发现疟原虫通过疟蚊传入人体的途径而获得1902年诺贝尔生理学或医学奖。
尼尔斯〃吕贝里〃芬森(Niels Ryberg Finsen),1860年~1904年,丹麦医学家,因率先使用光辐射疗法治疗皮肤病而获得1903年诺贝尔生理学或医学奖。
伊凡〃彼德罗维奇〃巴甫洛夫(Ivan Petrovich Pavlov),1849年~1936年,俄国生理学家、心理学家,因在消化生理学研究领域的巨大贡献而获得1904年诺贝尔生理学或医学奖。
罗伯特〃科赫(Robert Koch),1843年~1910年,德国细菌学家,因关于结核病方面的研究和发现而获得1905年诺贝尔生理学或医学奖。
卡米洛〃戈尔吉(Camillo Golgi),1844年~1926年,意大利医学家,因对神经系统结构的研究而获得1906年诺贝尔生理学或医学奖。
圣地亚哥〃拉蒙〃卡哈尔(Santiago Ramóny Cajal),1852年~1934年,西班牙病理学家、组织学家、神经学家,因对神经系统结构的研究而获得1906年诺贝尔生理学或医学奖。
夏尔〃路易〃阿方斯〃拉韦朗(Charles Louis Alphonse Laveran),1845年~1922年,法国医学家,因对原生动物在致病中作用的研究而获得1907年诺贝尔生理学或医学奖。
伊拉〃伊里奇〃梅契尼科夫(Ilya Ilyich Mechnikov),1845年~1916年,俄国微生物学家、免疫学家,因对免疫性的研究而获得1908年诺贝尔生理学或医学奖。
保罗〃埃尔利希(Paul Ehrlich),1854年~1915年,德国细菌学家、免疫学家,因发明“606”药品而获得1908年诺贝尔生理学或医学奖。
1910年诺贝尔生理学或医学奖他对蛋白质和核酸的研究为细胞化学做出了贡献科塞尔发现核素是蛋白质和核酸的复合物。
他小心地水解核酸,得到了组成核酸的基本成分:鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶,还有些具有糖类性质的物质和磷酸。
确定了核酸这个生物大分子的组成之后,随之而来的问题是这些物质在大分子中的比例,它们之间是如何连接的。
斯托伊德尔(H. Steudel)找到了前一个问题的答案。
通过分析,他发现单糖、每种嘌呤或嘧啶碱基、磷酸的比例为1∶1∶1。
科塞尔及其同事发现,如果小心地水解核酸,糖基团与含氮的基团是连在一起的。
科塞尔还对核酸与蛋白质的结合方式进行了研究。
他发现有些物种的核酸与蛋白质结合比较紧密,有些则比较松散。
1962年诺贝尔生理学或医学奖发现了核酸的分子结构及其在遗传信息传递中的作用1951年,美国一位23岁的生物学博士沃森来到卡文迪许实验室,他也受到薛定谔《生命是什么》的影响。
克里克同他一见如故,开始了对遗传物质脱氧核糖核酸DNA 分子结构的合作研究。
他们虽然性格相左,但在事业上志同道合。
沃森生物学基础扎实,训练有素;克里克则凭借物理学优势,又不受传统生物学观念束缚,常以一种全新的视角思考问题。
他们二人优势互补,取长补短,并善于吸收和借鉴当时也在研究DNA分子结构的鲍林、威尔金斯和弗兰克林等人的成果,结果不足两年时间的努力便完成了DNA分子的双螺旋结构模型。
沃森和克里克在1953年4月25日的《自然》杂志上以1000多字和一幅插图的短文公布了他们的发现。
在论文中,沃森和克里克以谦逊的笔调,暗示了这个结构模型在遗传上的重要性:“我们并非没有注意到,我们所推测的特殊配对立即暗示了遗传物质的复制机理。
”在随后发表的论文中,沃森和克里克详细地说明了DNA双螺旋模型对遗传学研究的重大意义:(1)它能够说明遗传物质的自我复制。
这个“半保留复制”的设想后来被马修·麦赛尔逊(Matthew Meselson)和富兰克林·斯塔勒(Franklin W. Stahl)用同位素追踪实验证实。
科研细胞发现利兰·哈特韦尔利兰·哈特韦尔2001年度诺贝尔生理学与医学奖颁给了美国西雅图富钦森癌症研究中心的利兰·哈特韦尔(LelandH.Hartwell)、英国伦敦皇家癌症研究基金会的保罗·纳斯(PaulNurse)和提莫西·亨特(TimothyHunt)三位科学家,以表彰他们“发现了细胞周期的关键调节因子”。
他们采用遗传学和生物化学的方法,确定了在真核生物中控制细胞周期的两种因子:细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)和细胞周期蛋白。
这一重大发现在生物学和医学的诸多方面具有重要的意义。
他发现了大量控制细胞周期的基因,其中一种被称为“START”的基因对控制各个细胞周期的最初阶段具有决定性的作用。
哈钦森癌症研究中心说,哈特韦尔30年前就开始研究酵母细胞,是酵母基因学的奠基人,他将酵母作为一种模式生物体,用基因学来确定哪些基因导致细胞分裂。
哈特韦尔研究酵母细胞,是因为酵母细胞操作起来比人体细胞要简易得多。
但在30年前这是一个相当异端的观念,当时只有他企图通过观察酵母细胞来了解控制细胞生长变化的基因。
细胞周期利兰·哈特韦尔细胞是构成生物体的基本结构单位和功能单位。
细胞进行分裂是细胞生长的重要环节。
细胞通过细胞周期,完成分裂,进行增殖以繁衍后代。
细胞周期大致可分为4个时相,即G1期、S期、G2期和M期。
细胞周期的不同时相具有高度精确的协调性,细胞必须在完成上一次时相后才能进入下一次时相。
一个细胞周期结束,不仅细胞数量增加为二,而且将染色体准确无误地遗传给分裂出的子细胞。
这一过程的任何缺陷都将导致遗传信息的改变,最终导致癌变。
这三位科学家的研究工作有着一定的连贯性,为揭示细胞周期调控的分子机理做出了共同的贡献。
哈特韦尔是最早关注细胞周期的人,并试图探究其控制机理。
19世纪建立的细胞理论,恩格斯称之为那个世纪的三大发现之一。
细胞是生物体的结构单位和功能单位。
1. 1901德国科学家贝林因血清疗法防治白喉,破伤风获诺贝尔生理学或医学奖。
2. 1902美国科学家罗斯因发现疟原虫通过疟蚊传入人体的途径获诺贝尔生理学或医学奖。
3. 1903丹麦科学家芬森因光辐射疗法治疗皮肤病获诺贝尔生理学或医学奖4. 1904俄国科学家巴浦洛夫因消化生理学研究的巨大贡献获得诺贝尔生理学或医学奖5. 1905德国科学家科赫因对细菌学的发展获诺贝尔生理学或医学奖6. 1906意大利科学家戈尔吉和西班牙科学家拉蒙·卡哈尔因对神经系统结构的研究而共同获得诺贝尔生理学或医学奖7. 1907法国科学家因发现疟原虫在致病中的作用获诺贝尔生理学或医学奖8. 1908德国科学家埃尔利希因发明“606”、俄国科学家梅奇尼科夫因对免疫性的研究而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。
9. 1909瑞士科学家柯赫尔因对甲状腺生理、病理及外科手术的研究获诺贝尔生理学或医学奖10. 1910俄国科学家科塞尔因研究细胞化学蛋白质及核质获诺贝尔生理学或医学奖11. 1911瑞典科学家古尔斯特兰因研究眼的屈光学获诺贝尔生理学或医学奖12. 1912法国医生卡雷尔因血管缝合和器官移植获诺贝尔生理学或医学奖13. 1913法国科学家里歇特因对过敏性的研究获诺贝尔生理学或医学奖。
14. 1914奥地利科学家巴拉尼因前庭器官方面的研究获诺贝尔生理学或医学奖。
15. 1915德国科学家威尔泰特因对叶绿素化学结构的研究获诺贝尔化学奖16. 1916wu17. 1917wu18. 1918wu19. 1919比利时科学家博尔德因发现免疫力,建立新的免疫学诊断法获诺贝尔生理学或医学奖20. 1920丹麦科学家克罗格因发现毛细血管的调节机理获诺贝尔生理学或医学奖。
21. 1921wu22. 英国科学家希尔因发现肌肉生热、德国科学家迈尔霍夫因研究肌肉中氧的消耗和乳酸代谢而共同获得诺贝尔生理学或医学奖23. 加拿大科学家班廷、英国科学家麦克劳德因发现胰岛素而共同获得诺贝尔生理学或医学奖24. 荷兰科学家埃因托芬因发现心电图机制获诺贝尔生理学或医学奖。
2001年诺贝尔生理学和医学奖细胞周期调控一、背景介绍2001年诺贝尔生理学医学奖授予美国西雅图弗瑞德·哈钦森癌症研究中心的Leland H Hartwell、英国伦敦皇家癌症研究基金会的Sir Paul M. Nurse和R. Timothy Hunt,以表彰获奖者们在细胞周期调控方面的卓越发现和贡献。
Leland H.Hartwell(1939年生)在上世纪60年代末便认识到用遗传学方法研究细胞周期的可能性。
他采用啤酒酵母细胞建立系统模型,经过一系列试验,分离出细胞周期基因发生突变的酵母细胞。
Hartwell和其他科学家相继发现了100多种与细胞周期调控相关的CDC基因族。
其中,Hartwell发现的CDC28调控细胞周期G1期进程的第一步,故又称为“start”基因。
另外,Hartwell在研究酵母细胞对辐射的敏感性基础上,提出了著名的“checkpoint”概念,即当DNA受损时,细胞周期会停止。
这一现象的生理意义在于,在细胞进入下一个细胞周期之前能有足够的时间进行DNA修复。
后来,Hartwell将“checkpoint”的概念扩展到调控并保障细胞周期各期之间的正确顺序。
Sir Paul M.Nurse(1949年生)继Hartwell之后在70年代中期采用非渊粟酒裂殖酵母细胞为模型,发现了cdc2基因在细胞分裂(从G2期到有丝分裂期)调控方面起重要作用。
后来,他发现cdc2与Hartwell在啤酒酵母中发现的“start”基因相同,还可调控从G1期到S期的转变。
因此,cdc2基因可调控细胞周期的不同阶段。
1987年,Nurse分离出人类的相应基因——CDK1。
Nurse发现CDK的活性依赖可逆性的磷酸化反应。
基于这些理论,又有一些人类的CDK分子相继被发现。
R. Timothy Hunt(1943年生)在80年代早期发现了第一个周期蛋白分子。
周期蛋白是一种在细胞周期中周期性产生和降解的蛋白质。
2001年诺贝尔生理学/医学奖细胞周期;CDK;cyclin;调节2001年度诺贝尔生理学/医学奖授予给了利兰.哈特韦尔(Leland Hartwell)、保罗.纳斯(Paul Nurse)和提莫西.亨特(Timothy Hunt),以表彰他们“发现了细胞周期的关键调节因子”。
“细胞周期”也称“细胞分裂周期”,是指一个细胞经生长、分裂而增殖成两个所经历的全过程,通常可分为若干阶段,即G1期、S期、G2期和M期。
细胞在G1期完成必要的生长和物质准备,在S期完成其遗传物质——染色体DNA 的复制,在G2期进行必要的检查及修复以保证DNA复制的准确性,然后在M 期完成遗传物质到子细胞中的均等分配,并使细胞一分为二。
科学家发现,真核细胞内有一个调控机构,使细胞周期能有条不紊地依次进行。
上述诺贝尔奖得主,正是因为发现了组成这个机构的关键蛋白组分,即细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)和周期蛋白(cyclin)。
特韦尔博士在20世纪70年代初以单细胞生物面包酵母(也称芽殖酵母)为材料,利用遗传学方法,先后发现了上百个突变后会导致细胞周期异常的基因。
其中一个被称作CDC28的基因,对细胞周期的启动,即细胞能否通过R点(在酵母中被称为"启动点")很关键,因此也被称作"启动"基因。
纳斯博士则以另一种酵母,即裂殖酵母为实验材料,发现了功能及编码蛋白均与CDC28非常相似的基因cdc2,并从高等生物中也克隆到了类似的基因,从而说明细胞周期的基本调节机制在进化过程中是保守的:从酵母到人,其细胞周期的进行都由cdc2这类基因控制。
后来这类基因被统称作"CDK"基因,为"周期蛋白依赖性蛋白激酶"的英文缩写。
有趣的是,尽管酵母细胞中只有一个CDK基因,高等生物中却有多个,体现了进化程度不同的物种对调控系统的复杂性和精确性的不同需求。
亨特博士的贡献则是从海胆中发现了CDK的"伴侣"--周期蛋白。
2000---2012年诺贝尔生理学或医学奖2000年,瑞典科学家阿尔维德·卡尔松(Arvid Carlsson)、美国科学家保罗·格林加德(Paul Greengard)、奥地利科学家埃里克·坎德尔(Eric R Kandel)因在人类脑神经细胞间信号的相互传递方面获得的重要发现,而共同获得诺贝尔医学及生理学奖。
2001年,美国科学家利兰·哈特韦尔(Leland H.Hartwell)、英国科学家蒂莫西·亨特(Timothy Hunt)、保罗·纳斯( Paul Nurse)因发现了细胞周期的关键分子调节机制,而共同获得诺贝尔生理学及医学奖。
2002年,美国科学家约翰·芬恩(John B.Fenn)、日本科学家田中耕一(Koichi Tanaka)、库尔特·维特里希(Kurt Wüthrich)因发明了对生物大分子进行确认和结构分析、质谱分析的方法,而共同获得诺贝尔化学奖。
英国科学家悉尼·布雷内(Sydney Brenner)、约翰·苏尔斯顿(John E Sulston)、美国科学家罗伯特·霍维茨(Robert Horvitz)因选择线虫作为新颖的实验生物模型,找到了对细胞每一个分裂和分化过程进行跟踪的细胞图谱,而共同获得诺贝尔医学及生理学奖。
2003年,美国科学家彼得·阿格雷(Peter Agre)、罗德里克·麦金农(Roderick Mackinnon)因在细胞膜通道方面做出的开创性贡献而共同获得诺贝尔化学奖。
美国科学家保罗·劳特布尔(Paul uterbur)、英国科学家彼得·曼斯菲尔德(Sir Peter Mansfield)因在核磁共振成像技术领域的突破性成就而共同获得诺贝尔生理学及医学奖。
2004年,以色列科学家阿龙-西查诺瓦(Aaron Ciechanover)、阿弗拉姆-赫尔什科(Avram Hershko)和美国科学家伊尔温-罗斯((Irwin Rose),因三人因突破性地发现了人类细胞如何控制某种蛋白质的过程,具体地说,就是人类细胞对无用蛋白质的“废物处理”过程,而共同获得诺贝尔化学奖。
【最新整理,下载后即可编辑】诺贝尔生理学或医学奖历年获奖者(1901-2016) 时间得主国家得奖原因1901年埃米尔·阿道夫·冯·贝林德国“对血清疗法的研究,特别是在治疗白喉应用上的贡献,由此开辟了医学领域研究的新途径,也因此使得医生手中有了对抗疾病和死亡的有力武器”1902年罗纳德·罗斯英国“在疟疾研究上的工作,由此显示了疟疾如何进入生物体,也因此为成功地研究这一疾病以及对抗这一疾病的方法奠定了基础”1903年尼尔斯·吕贝里·芬森丹麦“在用集中的光辐射治疗疾病,特别是寻常狼疮方面的贡献,由此开辟了医学研究的新途径”1904年伊万·巴甫洛夫俄罗斯“在消化的生理学研究上的工作,这一主题的重要方面的知识由此被转化和扩增”1905年罗伯特·科赫德国“对结核病的相关研究和发现”1906年卡米洛·高尔基意大利“在神经系统结构研究上的工作”圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔西班牙1907年夏尔·路易·阿方斯·拉韦朗法国“对原生动物在致病中的作用的研究”1908年伊拉·伊里奇·梅契尼科夫俄罗斯“在免疫性研究上的工作”保罗·埃尔利希德国1909年埃米尔·特奥多尔·科赫尔瑞士“对甲状腺的生理学、病理学以及外科学上的研究”1910年阿尔布雷希特·科塞尔德国“通过对包括细胞核物质在内的蛋白质的研究,为了解细胞化学做出的贡献”1911年阿尔瓦·古尔斯特兰德瑞典“在眼睛屈光学研究上的工作”1912年亚历克西·卡雷尔法国“在血管结构以及血管和器官移植研究上的工作”1913年夏尔·罗贝尔·里歇法国“在过敏反应研究上的工作”1914年罗伯特·巴拉尼奥地利“在前庭器官的生理学与病理学研究上的工作”1919年朱尔·博尔代比利时“免疫性方面的发现”1920年奥古斯特·克罗丹麦“发现毛细血管运动的调节机理”1922年阿奇博尔德·希尔英国“在肌肉产生热量上的发现”奥托·迈尔霍夫德国“发现肌肉中氧的消耗和乳酸代谢之间的固定关系”1923年弗雷德里克·格兰特·班廷加拿大“发现胰岛素”约翰·麦克劳德加拿大1924年威廉·埃因托芬荷兰“发明心电图装置”1926年约翰尼斯·菲比格丹麦“发现鼠癌”1927年朱利叶斯·瓦格纳-尧雷格奥地利“发现在治疗麻痹性痴呆过程中疟疾接种疗法的治疗价值”1928查尔斯·尼柯尔法国“在斑疹伤寒研究上的工作”年1929年克里斯蒂安·艾克曼荷兰“发现抗神经炎的维生素”弗雷德里克·霍普金斯爵士英国“发现刺激生长的维生素”1930年卡尔·兰德施泰纳奥地利“发现人类的血型”1931年奥托·海因里希·瓦尔堡德国“发现呼吸酶的性质和作用方式”1932年查尔斯·斯科特·谢灵顿爵士英国“发现神经元的相关功能”埃德加·阿德里安英国1933年托马斯·亨特·摩尔根美国“发现遗传中染色体所起的作用”1934年乔治·惠普尔美国“发现贫血的肝脏治疗法”乔治·迈诺特美国威廉·莫菲美国1935年汉斯·斯佩曼德国“发现胚胎发育中的组织者(胚胎发育中起中心作用的胚胎区域)效应”1936年亨利·哈利特·戴尔爵士英国“神经冲动的化学传递的相关发现”奥托·勒维奥地利1937年圣捷尔吉·阿尔伯特匈牙利“与生物燃烧过程有关的发现,特别是关于维生素C和延胡索酸的催化作用”1938年海门斯比利时“发现窦和主动脉机制在呼吸调节中所起的作用”1939年格哈德·多马克德国“发现百浪多息(一种磺胺类药物)的抗菌效果”1943年亨利克·达姆丹麦“发现维生素K”爱德华·阿德尔伯特·多伊西美国“发现维生素K的化学性质”1944年约瑟夫·厄尔兰格美国“发现单神经纤维的高度分化功能”赫伯特·斯潘塞·加塞美国1945年亚历山大·弗莱明爵士英国“发现青霉素及其对各种传染病的疗效”恩斯特·伯利斯·柴恩英国霍华德·弗洛里爵士澳大利亚1946年赫尔曼·约瑟夫·马勒美国“发现用X射线辐射的方法能够产生突变”1947年卡尔·斐迪南·科里美国“发现糖原的催化转化原因”格蒂·特蕾莎·科里美国贝尔纳多·奥赛阿根廷“发现垂体前叶激素在糖代谢中的作用”1948年保罗·赫尔曼·穆勒瑞士“发现DDT是一种高效杀死多类节肢动物的接触性毒药”1949年瓦尔特·鲁道夫·赫斯瑞士“发现间脑的功能性组织对内脏活动的调节功能”安东尼奥·埃加斯·莫尼斯葡萄牙“发现前脑叶白质切除术对特定重性精神病患者的治疗效果”1950年菲利普·肖瓦特·亨奇美国“发现肾上腺皮质激素及其结构和生物效应”爱德华·卡尔文·肯德尔美国塔德乌什·赖希施泰因瑞士1951年马克斯·泰累尔南非“黄热病及其治疗方法上的发现”1952年赛尔曼·A·瓦克斯曼美国“发现链霉素,第一个有效对抗结核病的抗生素”1953年汉斯·阿道夫·克雷布斯英国“发现柠檬酸循环”弗里茨·阿尔贝特·李普曼美国“发现辅酶A及其对中间代谢的重要性”1954年约翰·富兰克林·恩德斯美国“发现脊髓灰质炎病毒在各种组织培养基中的生长能力”弗雷德里克·查普曼·罗宾斯美国托马斯·哈克尔·韦勒美国1955年阿克塞尔·胡戈·特奥多尔·特奥雷尔瑞典“发现氧化酶的性质和作用方式”1956年安德烈·弗雷德里克·考南德美国“心脏导管术及其在循环系统的病理变化方面的发现”沃纳·福斯曼德国迪金森·伍德拉夫·理查兹美国1957年达尼埃尔·博韦意大利“发现抑制某些机体物质作用的合成化合物,特别是对血管系统和骨骼肌的作用”1958年乔治·韦尔斯·比德尔美国“发现基因功能受到特定化学过程的调控”爱德华·劳里·塔特姆美国乔舒亚·莱德伯格美国“发现细菌遗传物质的基因重组和组织”1959年阿瑟·科恩伯格美国“发现核糖核酸和脱氧核糖核酸的生物合成机制”塞韦罗·奥乔亚美国1960年弗兰克·麦克法兰·伯内特爵士澳大利亚“发现获得性免疫耐受”彼得·梅达沃英国1961年盖欧尔格·冯·贝凯希美国“发现耳蜗内刺激的物理机理”1962年佛朗西斯·克里克英国“发现核酸的分子结构及其对生物中信息传递的重要性”詹姆斯·杜威·沃森美国莫里斯·威尔金斯英国1963年约翰·卡鲁·埃克尔斯爵士澳大利亚“发现在神经细胞膜的外围和中心部位与神经兴奋和抑制有关的离子机理”艾伦·劳埃德·霍奇金英国安德鲁·赫胥黎英国1964年康拉德·布洛赫美国“发现胆固醇和脂肪酸的代谢机理和调控作用”费奥多尔·吕嫩德国1965年方斯华·贾克柏法国“在酶和病毒合成的遗传控制中的发现”安德列·利沃夫法国贾克·莫诺法国1966年裴顿·劳斯美国“发现诱导肿瘤的病毒”查尔斯·布兰顿·哈金斯美国“发现前列腺癌的激素疗法”1967年拉格纳·格拉尼特瑞典“发现眼睛的初级生理及化学视觉过程”霍尔登·凯弗·哈特兰美国乔治·沃尔德美国1968年罗伯特·W·霍利美国“破解遗传密码并阐释其在蛋白质合成中的作用”哈尔·葛宾·科拉纳美国马歇尔·沃伦·尼伦伯格美国1969年马克斯·德尔布吕克美国“发现病毒的复制机理和遗传结构”阿弗雷德·赫希美国萨尔瓦多·卢瑞亚美国1970年朱利叶斯·阿克塞尔罗德美国“发现神经末梢中的体液性传递物质及其贮存、释放和抑制机理”乌尔夫·冯·奥伊勒瑞典伯纳德·卡茨爵士英国1971年埃鲁·威尔布尔·苏德兰美国“发现激素的作用机理”1972年杰拉尔德·埃德尔曼美国“发现抗体的化学结构”罗德尼·罗伯特·波特英国1973年卡尔·冯·弗利德国“发现个体与社会性行为模式的组织和引发”康拉德·洛伦兹奥地利尼可拉斯·庭伯根英国1974年阿尔伯特·克劳德比利时“细胞的结构和功能组织方面的发现”克里斯汀·德·迪夫比利时乔治·埃米尔·帕拉德美国1975年戴维·巴尔的摩美国“发现肿瘤病毒和细胞的遗传物质之间的相互作用”罗纳托·杜尔贝科美国霍华德·马丁·特明美国1976年巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格美国“发现传染病产生和传播的新机理”丹尼尔·卡尔顿·盖杜谢克美国1977年罗歇·吉耶曼美国“发现大脑分泌的肽类激素”安德鲁·沙利美国罗莎琳·萨斯曼·耶洛美国“开发肽类激素的放射免疫分析法”1978年沃纳·亚伯瑞士“发现限制性内切酶及其在分子遗传学方面的应用”丹尼尔·那森斯美国汉弥尔顿·史密斯美国1979年阿兰·麦克莱德·科马克美国“开发计算机辅助的断层扫描技术”高弗雷·豪斯费尔德英国1980年巴茹·贝纳塞拉夫美国“发现调节免疫反应的细胞表面受体的遗传结构”让·多塞法国乔治·斯内尔美国1981年罗杰·斯佩里美国“发现大脑半球的功能性分工”大卫·休伯尔美国“发现视觉系统的信息加工”托斯坦·维厄瑟尔瑞典1982年苏恩·伯格斯特龙瑞典“发现前列腺素及其相关的生物活性物质”本格特·萨米尔松瑞典约翰·范恩英国1983年巴巴拉·麦克林托克美国“发现可移动的遗传元素”1984年尼尔斯·杰尼丹麦“关于免疫系统的发育和控制特异性的理论,以及发现单克隆抗体产生的原理”乔治斯·克勒德国色萨·米尔斯坦英国1985年麦可·布朗美国“在胆固醇代谢的调控方面的发现”约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦美国1986年斯坦利·科恩美国“发现生长因子”丽塔·列维-蒙塔尔奇尼美国1987年利根川进日本“发现抗体多样性产生的遗传学原理”1988年詹姆士·W·布拉克爵士英国“发现药物治疗的重要原理”格特鲁德·B·埃利恩美国乔治·希青斯美国1989年迈克尔·毕晓普美国“发现逆转录病毒致癌基因的细胞来源”哈罗德·瓦慕斯美国1990年约瑟夫·默里美国“发明应用于人类疾病治疗的器官和细胞移植术”唐纳尔·托马斯美国1991年厄温·内尔德国“发现细胞中单离子通道的功能”伯特·萨克曼德国1992年埃德蒙·费希尔美国“发现的可逆的蛋白质磷酸化作用是一种生物调节机制”埃德温·克雷布斯美国1993年理察·罗伯茨英国“发现断裂基因”菲利普·夏普美国1994年艾尔佛列·古曼·吉尔曼美国“发现G蛋白及其在细胞中的信号转导作用”马丁·罗德贝尔美国1995年爱德华·路易斯美国“发现早期胚胎发育中的遗传调控机理”克里斯汀·纽斯林-沃尔哈德德国艾瑞克·威斯乔斯美国1996年彼得·杜赫提澳大利亚“发现细胞介导的免疫防御特性”罗夫·辛克纳吉瑞士1997年史坦利·布鲁希纳美国“发现朊病毒——传染的一种新的生物学原理”1998罗伯·佛契哥特美国“发现在心血管系统中起信号分年路易斯·路伊格纳洛美国子作用的一氧化氮”费瑞·慕拉德美国1999年古特·布洛伯尔美国“发现蛋白质具有内在信号以控制其在细胞内的传递和定位”2000年阿尔维德·卡尔森瑞典“发现神经系统中的信号传导”保罗·格林加德美国艾瑞克·坎德尔美国2001年利兰·哈特韦尔美国“发现细胞周期的关键调节因子”蒂姆·亨特英国保罗·纳斯爵士英国2002年悉尼·布伦纳英国“发现器官发育和细胞程序性死亡的遗传调控机理”H·罗伯特·霍维茨美国约翰·E·苏尔斯顿美国2003年保罗·劳特伯美国“在核磁共振成像方面的发现”彼得·曼斯菲尔德爵士英国2004年理查德·阿克塞尔美国“发现嗅觉受体和嗅觉系统的组织方式”琳达·巴克美国2005年巴里·马歇尔澳大利亚“发现幽门螺杆菌及其在胃炎和胃溃疡中所起的作用”罗宾·沃伦澳大利亚2006年安德鲁·法厄美国“发现了RNA干扰——双链RNA引发的沉默现象”克雷格·梅洛美国2007马里奥·卡佩奇美国“在利用胚胎干细胞引入特异性年马丁·埃文斯爵士英国基因修饰的原理上的发现”奥利弗·史密斯美国2008年哈拉尔德·楚尔·豪森德国“发现了导致子宫颈癌的人乳头状瘤病毒”弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西法国“发现人类免疫缺陷病毒(即艾滋病病毒)”吕克·蒙塔尼法国2009年伊丽莎白·布莱克本澳大利亚“发现端粒和端粒酶如何保护染色体”卡罗尔·格雷德美国杰克·绍斯塔克英国2010年罗伯特·杰弗里·爱德华兹英国“因为在试管婴儿方面的研究获奖”2011年布鲁斯·巴特勒美国"他们对于先天免疫机制激活的发现"朱尔斯·霍尔曼法国拉尔夫·斯坦曼美国"他发现树突状细胞和其在后天免疫中的作用"2012年约翰·格登爵士英国“发现成熟细胞可被重写成多功能细胞”[2]山中伸弥日本2013年詹姆斯·E·罗斯曼美国细胞囊泡交通的运行与调节机制兰迪-W.谢克曼托马斯-C.苏德霍夫德国2014年John O'Keefe(约翰-欧基夫)美国发现了大脑中形成定位系统的细胞May BrittMoser(梅-布莱特-莫索尔)挪威Edvand Moser(爱德华-莫索尔)挪威2015年威廉·C·坎贝尔爱尔兰发现治疗蛔虫寄生虫新疗法聪大村日本屠呦呦(浙江宁波人)中国创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素2016年大隅良典日本发现细胞自噬机制。
2001年诺贝尔生理学和医学奖细胞周期调控一、背景介绍2001年诺贝尔生理学医学奖授予美国西雅图弗瑞德•哈钦森癌症研究中心的Leia nd H Hartwell、英国伦敦皇家癌症研究基金会的Sir Paul M. Nurse和R. Timothy Hunt,以表彰获奖者们在细胞周期调控方面的卓越发现和贡献。
Leland H.Hartwell(1939年生)在上世纪60年代末便认识到用遗传学方法研究细胞周期的可能性。
他采用啤酒酵母细胞建立系统模型,经过一系列试验,分离出细胞周期基因发生突变的酵母细胞。
Hartwell和其他科学家相继发现了100多种与细胞周期调控相关的CDC基因族。
其中,Hartwell发现的CDC28调控细胞周期G1期进程的第一步,故又称为“start”基因。
另外,Hartwell在研究酵母细胞对辐射的敏感性基础上,提出了著名的“checkpoint ”概念,即当DNA受损时,细胞周期会停止。
这一现象的生理意义在于,在细胞进入下一个细胞周期之前能有足够的时间进行DNA修复。
后来,Hartwell将“ checkpoint ”的概念扩展到调控并保障细胞周期各期之间的正确顺序。
Sir Paul M.Nurse(1949年生)继Hartwell之后在70年代中期采用非渊粟酒裂殖酵母细胞为模型,发现了cdc2基因在细胞分裂(从G2期到有丝分裂期)调控方面起重要作用。
后来,他发现cdc2与Hartwell在啤酒酵母中发现的“ start”基因相同,还可调控从G1期到S期的转变。
因此,cdc2基因可调控细胞周期的不同阶段。
1987年,Nurse分离出人类的相应基因——CDK1。
Nurse发现CDK的活性依赖可逆性的磷酸化反应。
基于这些理论,又有一些人类的CDK分子相继被发现。
R. Timothy Hunt(1943年生)在80年代早期发现了第一个周期蛋白分子。
周期蛋白是一种在细胞周期中周期性产生和降解的蛋白质。
周期蛋白与CDK分子结合,调节CDK的活性。
Hunt首先发现,在海胆细胞中周期蛋白在细胞周期中会发生周期性的降解,这是调控细胞周期的重要机制。
Hu nt在其他物种中也发现了周期蛋白,这些周期蛋白在进化过程中高度保守。
3位诺贝尔奖获得者创建了细胞周期调控的分子机制。
CDK分子的含量在细胞周期中是恒定的,但是它的活性却因周期蛋白的调控作用而不同。
周期蛋白和CDK分子共同驱动细胞周期从一期到另一期的转变。
二、细胞周期简介细胞周期又称细胞分裂周期,是指细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的全过程。
分为G1期、S期、G2期和M期。
其中,从有丝分裂完成到DNA复制前的间歇时间称为G1期,是细胞生长和DNA合成准备时期。
当细胞进入G1期后,细胞开始合成生长所需的RNA、蛋白质、糖类、脂质等,同时其体积在此期逐渐增大。
DNA复制的时期为S期,DNA的含量在此期增加一倍。
而从DNA复制完成到有丝分裂开始的这段间歇称为G2期,此时细胞合成大量蛋白质,为有丝分裂做准备。
M期则为细胞分裂期,细胞在此期分裂为两个子细胞,完成增殖。
因此,在一个细胞周期中,细胞要经历细胞生长、DNA复制、分裂形成两个细胞并将染色体平均分配到两个子细胞的全过程。
这个过程不仅仅是物质积累的过程,还是细胞装备、修饰、形成具有功能状态的结构的过程。
为了确保细胞周期有条不紊地进行,该过程受一系列细胞内外复杂因素的严格、精确调控,这对所有真核细胞生物而言至关重要。
后续的实验又进一步证明了在动植物细胞中细胞周期存在的普遍性,从而为细胞增殖的研究开创了新的方向。
因此,细胞周期的揭示成为20世纪50年代细胞生物学研究的重大发现之一。
三、细胞周期的分子机制(一)细胞周期的调控机制在多细胞真核生物中,参与细胞周期调控的核心蛋白分子主要分为3大类,分别Cdk、Cyclin及“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子”(Cdk inhibitor,CKI>其中,Cdk是细胞周期调节的中心环节,Cyclin是Cdk的正调节因子,CKI是Cdk的抑制因子。
作为“细胞周期发动机” ,Cdk在细胞周期的调节中起关键作用。
各种Cdk在细胞周期的各个特定时间被激活,通过磷酸化底物,驱使细胞完成细胞周期。
这就是细胞周期的驱动机制。
如在关键的G1期的启动中,Cdk起着核心的作用。
当细胞受到生长因子的刺激,从GO期进入早G1期,并在Cdk-Cyclin复合物作用下,通过R点,生成有活性的E2F, E2F作为转录激活因子促进DNA复制相关基因的表达,使细胞进入S期。
在整个细胞周期过程中,细胞内各种Cdk的含量是恒定的,即活化的Cdk与非活化的Cdk的总量不变,改变的只是它们之间的比例。
这个比例的改变主要受三方面的调节:首先,Cdk只有通过与特定的Cyclin形成二聚复合物才能发挥作用。
目前,在高等真核细胞中Cyclin主要包括8个成员(A〜H),它们在细胞周期的不同时相,结合不同的Cdk发挥不同的作用。
根据Cyclin发挥作用时相的不同,通常将其分为四类:G1 —Cyclin、G1/S- Cyclin、S-Cyclin 和M —Cyclin。
在结构上,所有的Cyclin分子均有一个相对保守区域,称为细胞周期蛋白盒,其主要功能是与Cdk结合而改变Cdk的蛋白质构象,激活Cdk的蛋白激酶活性,具有激酶活性的Cdk 使周期蛋白特定的氨基酸残基磷酸化,使后者的三维构象发生变化,从而引起一系列的链式反应,调控细胞周期进程。
其次,除必须与相应的Cyclin结合外,Cdk的激活还需要在其保守的苏氨酸和酪氨酸残基上发生磷酸化。
这个磷酸化是由Cdk激活激酶完成的。
CAK可以磷酸化Cdk1的Thr-161位点,使其活化,改变Cdk的分子构象,促进Cdk与Cyclin结合。
Weel基因可通过对Cdk1 的Tyr 一15和/或Thr 一14位点磷酸化,抑制Cdk1的活性;而Cdc25基因的产物却可将上述抑制性位点脱磷酸化,对Cdk1的激活非常必要,所以促进了细胞周期的进程。
同时,Cdc25本身亦是活化的Cyclin—Cdk复合物的磷酸化靶底物。
磷酸化后的Cdc25的磷酸酯酶活性更强,故Cdc25与Cyclin—Cdk复合物之间形成一个正反馈环,快速促使Cyclin— Cdk复合物活性达到生理性高峰。
最后,Cdk的活性可被Cdk抑制蛋白(CKI)抑制。
CKI通过直接结合Cdk,或与Cdk—Cyclin复合体作用,抑制Cdk的作用,调节细胞周期。
目前将CKl分为两大家族,第一大家族是具有广泛抑制Cdk作用的“Cdk抑制蛋白/激酶抑制蛋白” 家族,包括P21cip1、P27kip1、P57kip2 等,能抑制大多数Cdk的激酶活性,P21cip1还能与DNA聚合酶曲勺辅助因子PCNA结合,直接抑制DNA的合成。
第二大家族为具有特异性抑制作用的“Cdk 4抑制因子”家族,包括P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d,特异性抑制Cdk4 一Cy—clin D1、Cdk6. Cyclin D1 复合物而抑制其对pRb的磷酸化作用,使游离的E2F与未磷酸化的pRb结合,从而使依赖于E2F转录的基因不能转录,因此间接地抑制包括DNA合成在内的多种生化反应,抑制细胞周期进展。
因此,正常的细胞周期需要Cdk的正调节因子Cyclin与负调节因子CKI的精确协同与平衡,一旦这种平衡失稳就会造成细胞的失控性增殖,发生癌变。
(二) 细胞周期的监测机制一一监测点机制20世纪80年代末,Hartwell为细胞周期调控机制的阐明做出了另一个重大的贡献。
他研究了酵母细胞对放射性的敏感程度,在此基础上提出了“检测点(checkpo int)”的概念。
他认为细胞周期是高度有组织和精确的时序调控过程,它严格地沿着G1 一S—G2 一M的顺序循环运转,为保证这一过程的正常进行,细胞形成一套检验细胞周期中DNA合成和染色体分配的机制,即“细胞周期检测点”。
这些监测机制可以检测到DNA结构的受损或复制不全,还能检测到细胞分裂过程中所需的蛋白复合物的缺失。
到目前为止,科学家将所发现的细胞周期检测点分为三种,第一种即是DNA损伤检测点,它包括两个关键性检测点:G1/S转换点和G2/M转换点。
G1/S转换点在酵母中称start点,在哺乳动物中称R点(restriction point),控制细胞由静止状态的G1期进入DNA合成期;G2/M 转换点则是决定细胞一分为二的控制点,它保证DNA复制的完整。
第二种检测点是DNA复制检测点,其在S期中负责DNA复制的进度。
第三种为纺锤体组装检测点,其在分裂期起作用,检测纺锤体有无组装、染色体是否正确排列并与纺锤体连接,以及染色体是否正确分配等。
这些检测机制保证了DNA在分子水平上的精确复制及在细胞水平上的精确分离。
检测点对细胞周期进程进行严格的监督,使DNA复制和有丝分裂准确无误地进行,保证遗传的稳定性。
它们的缺失将导致细胞在没有正确完成前一时相就进入下一时相,细胞将出现严重的遗传性损伤甚至癌变,最终导致机体死亡。
四、影响与意义Leland H. Hartwell、R Timothy Hunt和Paul M . Nurse三位科学家的重大贡献促进了人们对细胞周期调控分子机制的了解,使人们可以借助对有丝分裂细胞周期的分子调控机制,去了解减数分裂、细胞分化等过程的分子机制,并为细胞生长、组织器官发育、肿瘤发生机制等多个科学领域的研究奠定了坚实的基础。
这其中受益最多的,应该是肿瘤领域的研究。
目前研究表明,肿瘤的发生是因为细胞的生长和增殖失去了控制。
细胞的生长或增殖的失控与细胞基因尤其是原癌基因的异常和/或抑癌基因的失活有很大关系。
由于基因的异常导致细胞的周期调控紊乱,而导致染色体的缺失、重排或不平均的分配到子细胞,最终引起细胞的增殖失控及癌变。
因此,细胞周期调控因子的发现在癌症的预防、诊断及治疗方面具有深远的实践意义。
但到目前为止,真核细胞的细胞周期的分子调控机制仍未被完整地阐明,在今后的10到20年中,科学家们将更加关注于一些更为细节的问题。
它的完全阐明将有望为肿瘤的治疗提供一个新的途径。
此外,人们对细胞周期的不同步骤之间是如何联系的,以及高等真核细胞与酵母细胞的周期调控机制之间的区别等问题仍存有不少疑问。
这些问题都需要人们进一步去实践,去探索。
我们期待在不久的将来,细胞周期的调控机制能被人们完整地揭示、理解,以期更深刻地认识生命活动的本质,更好地探索胚胎有序发育、成熟、组织再生与衰老、机体健康与疾病、肿瘤的发生发展,并为肿瘤的治疗提供新的思路。