阿齐沙坦酯片与阿齐沙坦片人体内比较药代动力学研究

阿齐沙坦片阿齐沙坦（又称阿齐沙坦酯，英语：Azilsartan）（INN）是治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦类）药物。

作为前体药物的阿齐沙坦酯（azilsartan medoxomil、INN、代码 TAK-491），2010年4月28日，日本武田制药公司（Takeda）所研发的该药物完成了三期临床试验，2011年获得美国FDA批准，该药物为一种血管紧张素II受体拮抗剂，可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。

中文名: 阿齐沙坦英文名：Azilsartan商品名： Edarbi (Azilsartan medoxomil) 依达比化学英文名(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl2-ethoxy-1-([2'-(5-oxo-4,5-dihy dro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl)-1H-benzimidazole-7-car boxylateCAS号863031-21-4分子式化学式 C30H24N4O8分子量 568.5临床实验: 阿齐沙坦酯对于降低血压有着较为显著的疗效，一项1291位病人参与、长达六星期的实验比较40毫克、80毫克的阿齐沙坦酯和40毫克的奥美沙坦酯（Benicar®、由第一制药三共株式会社研发）或320毫克的缬沙坦的效果，结果40毫克的阿齐沙坦酯可降低13.4mmHg的血压、80毫克的阿齐沙坦酯则是14.5mmHg、40毫克的Benicar是12mmHg、320公克的缬沙坦则是10.2mmHg。

另有一项为期六周的实验，将20毫克、40毫克、80毫克的阿齐沙坦酯和40毫克的奥美沙坦酯进行了比较，共有1272位病人参与。

结果显示，20毫克的阿齐沙坦酯能降血压10.8mmHg、40毫克的阿齐沙坦酯则是12.1mmHg、80毫克的阿齐沙坦酯是13.2mmHg、40毫克的奥美沙坦酯则为11.2mmHg。

阿齐沙坦片的工艺流程阿齐沙坦片是一种常用的抗高血压药物，其工艺流程主要包括原料准备、载体制备、颗粒制备、片剂制备、包衣和包装等几个环节。

1. 原料准备：阿齐沙坦的原料主要是阿齐沙坦根。

首先需要对原料进行质量检查，确保原料的品质符合药典标准。

然后对原料进行处理，如清洗、破碎、筛选等，以提高后续加工的效果和质量。

2. 载体制备：阿齐沙坦片常采用滑石粉作为载体，它可以提供良好的流动性和压缩性。

滑石粉需要经过筛分和研磨，确保颗粒大小的一致性。

此外，还需要加入一定量的辅料，如干滑剂、润滑剂和分散剂等，以提高药片的质量和稳定性。

3. 颗粒制备：将经过处理的原料与载体混合均匀，并进行颗粒制备。

通常采用湿法制粒的方法，将混合物加入适量的溶剂中，搅拌均匀形成糊状物，然后通过挤压、干燥等步骤制备成颗粒。

制备颗粒的目的是确保药物释放的均匀性和溶解度的改善。

4. 片剂制备：将制备好的颗粒与其他辅料混合均匀，然后通过片剂机进行压制制成片剂。

片剂机压制时需要控制压力、速度和时间等参数，以确保药片的密实度和均一性。

制备过程中需注意药物的分散均匀，避免出现不良的药物分布。

5. 包衣：片剂制备完成后，可根据需要进行包衣。

包衣可用于延缓药物的释放，改善药物口感和稳定性。

常用的包衣材料有羧甲基纤维素、聚乙二醇和甘油等。

包衣过程中需注意控制包衣层厚度和均匀性，避免对片剂的性质产生不良影响。

6. 包装：阿齐沙坦片制备完成后，需要经过包装环节。

通常采用铝塑泡罩或胶囊进行包装，以保护药片免受光、湿、氧气和污染等外界因素的影响。

包装过程需严格控制温湿度和清洁程度，确保药品的质量和稳定性。

最后，通过上述工艺流程，阿齐沙坦片的制备完成。

但需要注意的是，以上仅是一般的工艺流程，具体的工艺参数和步骤可能会因生产厂家和国家标准的不同而略有差异。

因此，在实际生产中，需根据具体情况进行调整并遵循相关的法律法规和质量管理体系。

高血压的治疗进展状态综述马占华三附院中西医结合临床骨伤201109312962011/11/5高血压病的治疗进展状态综述马占华三附院中西医结合临床学号20110931296【摘要】高血压是威胁人类健康的主要疾病之一,也是多种心脑血管疾病的高危因素。

近年来由于诸多降压新药相继问世,使高血压及其并发症明显降低。

但是,由于高血压的控制率不高,所以仍是世界倍受关注的热点问题。

我国高血压患病人数达11000万，日益构成人们生命和健康的威胁。

高血压病的药物治疗发展迅速，特别是β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂等新型抗高血压药的问世，从根本上改变了高血压药物治疗的态势。

现对这些抗高血压药及其治疗进行分析和综述。

希望能对临床实践有所指导。

【关键词】高血压；治疗；合理用药；最新进展；1.高血压病的病理机制：目前关于高血压病的确切病理机制，仍有待进一步研究。

大致来说，有以下一些学说可供参考：精神、神经学说精神源学说（psychogenictheory）认为在外因刺激下，患者出现较长期或反复较明显的精神紧张、焦虑、烦躁等情绪变化时，大脑皮层兴奋、抑制平衡失调以至不能正常行使调节和控制皮层下中枢活动的功能，交感神经活动增强，舒缩血管中枢传出以缩血管的冲动占优势，从而使小动脉收缩，周围血管阻力上升，血压上升[4]。

遗传学说（genetictheory）认为，高血压病患者有家族史的多，其直系亲属的血压水平比同龄非直系亲属的高，双亲均有高血压的子女发生高血压的危险性大。

动物实验早已从大鼠中选出SHR品系，高度提示遗传的作用。

钠摄学说（excessivedietarysodiumtheory）认为，大量的实验、临床和流行病学资料证实钠的代射和高血压密切相关。

在食盐摄入量高的地区的人群，如在日本本土的日本人中，高血压的患病率高；而食盐摄量低的地区的人群，如在阿拉斯加的爱斯基摩人中，则几乎不发生高血压。

阿齐沙坦用法1. 阿齐沙坦的简介阿齐沙坦是一种常用的抗高血压药物，属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

它通过阻断血管紧张素Ⅱ受体，降低血压，减少心脑血管疾病的发生风险。

阿齐沙坦常作为一线治疗药物，广泛应用于临床。

2. 阿齐沙坦的适应症阿齐沙坦主要用于以下情况：•原发性高血压：可以作为一线治疗药物使用。

•心力衰竭：对于已经在ACE抑制剂或ARB治疗下仍存在症状的患者可以考虑加用阿齐沙坦。

•糖尿病肾病：适用于有高血压和肾功能损害的2型糖尿病患者。

3. 阿齐沙坦的用法与剂量3.1 口服给药阿齐沙坦以片剂形式供应，每片含有特定剂量的阿齐沙坦。

一般建议口服给药，每天一次。

3.2 剂量选择•高血压：初始剂量为80mg/天，可根据患者的血压反应调整剂量。

维持剂量一般为80-160mg/天。

•心力衰竭：初始剂量为40mg/天，可逐渐增加至最大剂量160mg/天。

•糖尿病肾病：初始剂量为80mg/天，维持剂量为80-320mg/天。

4. 阿齐沙坦的注意事项在使用阿齐沙坦时，需要注意以下事项：4.1 孕妇禁用阿齐沙坦属于孕妇禁用药物。

它可能对胎儿造成严重的伤害，并导致胎儿发育缺陷。

如果怀孕或计划怀孕，应立即停止使用阿齐沙坦，并与医生商讨替代治疗方案。

4.2 老年患者用药对于老年患者，特别是肾功能受损的患者，需要谨慎使用阿齐沙坦。

剂量的选择和调整应根据患者的具体情况进行。

4.3 肾功能监测在使用阿齐沙坦期间，应定期监测肾功能。

对于肾功能受损的患者，需要更加密切地监测，并根据监测结果调整剂量。

4.4 药物相互作用阿齐沙坦与某些药物可能发生相互作用，影响药物的疗效或增加不良反应的风险。

在使用阿齐沙坦之前，应告知医生正在使用的其他药物，以便医生评估是否存在相互作用。

5. 阿齐沙坦的不良反应使用阿齐沙坦可能出现一些不良反应，常见的包括：•头晕、乏力、头痛等。

•呕吐、腹泻等胃肠道反应。

•尿频、尿急等尿路感染症状。

•血钾异常：可能导致高血钾，需定期检查血钾水平。

阿齐沙坦片研究计划一、原料药信息英文名：Azilsartan化学名：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸分子式：C25H20N4O5分子量：456.45CAS号：147403-03-0结构式：溶解性：为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，易溶于N，N-二甲基乙酰胺，难溶在甲醇中，微溶于乙醇（99.5），几乎不溶于水。

二、制剂信息目前阿齐沙坦片剂于2012年5月28日在日本上市，公司名称为武田药品工业株式会社，规格为20mg（微赤色）和40mg（黄色），主要用于高血压的治疗。

非活性成分：乳糖一水合物(lactose)、玉米淀粉(Starch)、微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素（HPC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC）、聚乙二醇6000（PEG6000)、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素(HPMC)、二氧化钛、三氧化二铁。

分析：填充剂：乳糖一水合物、玉米淀粉、微晶纤维素粘合剂：羟丙基纤维素（HPC在国内用于粘合剂较少，拟采用HPMC E5）崩解剂：低取代羟丙基纤维素润滑剂：聚乙二醇6000、硬脂酸镁包衣剂：羟丙甲纤维素、二氧化钛、三氧化二铁、聚乙二醇6000注：聚乙二醇6000可能存在一定稳定剂作用，制剂研究过程中加以确认；采用湿法制粒工艺制备。

依据原研片剂形状尺寸推测，原研片剂片重在100～150mg之间，暂定为150mg研究。

时间具体研究内容2012年9月、10月完成辅料的采购，制剂相关文献的调研，开展辅料相容性研究，及处方筛选，协助市售、自制品溶出度测定。

2012.11月针对市售品溶出度，进行小试处方优化，对填充剂、崩解剂、PEG用量进行考察，确定20mg素片溶出及稳定性主要影响因素。

2012.12月针对市售品溶出度，进行小试处方优化，及包衣因素对溶出度影响，进行处方调整及优化，完成20mg处方研究，开展40mg规格研究。

阿齐沙坦片体外溶出方法阿齐沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，主要用于降低高血压和心衰患者的血压。

在药效学研究中，研究药物的体外溶出是非常重要的一步。

本文将介绍阿齐沙坦片的体外溶出方法。

1.实验设备和试剂仪器：电子天平、旋转式溶出仪；试剂：阿齐沙坦标准品、磷酸二氢钾、氯化钠、氢氧化钠、橙黄法尼粉、去离子水。

2.实验方法2.1 预处理样品(1)取5个阿齐沙坦片，除去包衣，将药片平均粉碎，挑取约20mg药粉称量，加入预先称量好的50ml去离子水中，超声处理10min。

(2)采用橙黄法尼粉标记，(2.1)称取适量的橙黄法尼粉，加入到试样液中，搅拌均匀。

(2.2)移出适量的标样液(标准品中加橙黄法尼粉)，加入适量的橙黄法尼粉，搅拌均匀，则制备好了标准品。

2.2 磷酸缓冲液的配制磷酸缓冲液配制：用25%磷酸溶液和1M氢氧化钠调节，调至pH7.4。

2.3 体外溶出实验旋转式溶出仪中加入900ml磷酸缓冲液(pH7.4)作为溶液，溶液温度调节至37℃±0.5℃，溶液搅拌速率调节至100r/min。

在旋转式溶出仪的6个篮子中分别加入预处理好的药粉50mg，加入1ml橙黄法尼粉标记液作为标准品，放入篮子中后，立即开始溶出实验。

定时取出10ml溶液，离心5分钟，用超高效液相色谱法检测阿齐沙坦的含量。

3.结果分析3.1 阿齐沙坦的体外溶出曲线体外溶出曲线是药物溶出度和溶出时间的曲线。

根据实验结果绘制药物体外溶出曲线，可知阿齐沙坦在磷酸缓冲液中溶出程度。

3.2 质量控制方法(1)标准品与试样中阿齐沙坦的峰面积进行比较，可得到试样中阿齐沙坦的含量。

(2)比较管内标准品和标准曲线，评估测试结果。

阿齐沙坦价格：265.00元/千克起订量：1 千克可售数量：50 千克联系人：汪峰先生 (销售经理)山东创新药物研发有限公司以化药3类为主要研究方，自主研发“阿齐沙坦（azilsartan)" 化药3+3类，用于抗高血压。

【药品名称】阿齐沙坦（azilsartan）【CAS】147403-03-0【注册分类】化学药品3.1【剂型及规格】片剂，20mg、40mg。

【适...１．一种阿齐沙坦的制备方法，包括：（１）按摩尔比１：１～１：３将２，３－二氨基苯甲酸甲酯和原碳酸四乙酯溶解到醋酸中，于２０～３０℃加入四丁基氟化铵，加热回流反应１０～１６小时后冷却至室温，然后蒸去醋酸，将得到的粗产品用水打浆过滤，最后用乙醇重结晶、干燥，得到乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（２）将２－氰基－４′－甲基联苯溶于二氯甲烷中，分批加入Ｎ－溴代琥珀酰亚胺，室温下搅拌４－８小时，反应结束后，经水洗、蒸馏、石油醚打浆，然后过滤、干燥，得到２－氰基－４′－溴甲基联苯；（３）按摩尔比１：１～１：２将上述乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯和２－氰基－４′－溴甲基联苯溶解到乙醇中，加入碳酸钾，加热回流８～１６小时，然后蒸掉乙醇、加水打浆，再过滤、用乙醇重结晶得到１－［（２′－氰基联苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（４）将上述１－［（２′－氰基联苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，加热回流１０～１６小时后冷却，然后加入氢氧化钠，再于２０～３０℃加入氯甲酸乙酯，加热回流８～１６小时后冷却析出固体，最后过滤、水洗、干燥得到阿奇沙坦甲酯；（５）将上述阿奇沙坦甲酯悬浮于水中，加入氢氧化锂水溶液，室温搅拌１２－１６小时，于冰水浴下调节ｐＨ值为２－４后过滤，最后用乙醇重结晶，得到阿齐沙坦。

上海市浦东新区张江高科技产业东区瑞庆路526号1幢4层403室上海凯谱林医药开发有限公司阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（AR Bs）类抗高血压药。

阿齐沙坦原料及片剂项目介绍
适应症：高血压
项目特色：
1、日本武田制药原研，商品名Azilva，2012年4月日本上市。

2、临床优势明确
（1）降压平稳，停药后24小时反跳低
（2）降压幅度高：阿齐沙坦临床数据中，降压幅度优于坎地沙坦。

阿齐沙坦酯优于奥美沙坦、缬沙坦。

降压幅度大，对于重度高血压患者有重要意义。

3、技术特点：本品属于不溶性药物，制剂溶出研究将为产品研究的关键。

一、基本信息
【药品名称】
通用名：阿齐沙坦Azilsartan
商品名： Azilva
【剂型】片剂
【规格】20mg、40mg
【适应症】成人高血压
【用法用量】推荐剂量为每天一次，每次20mg。

可根据年龄，症状的适
宜增减，但是一日最大剂量不超过40mg。

【类别】化药原料3类；制剂 3 类
【药理】ARB类
二、专利情况
化合物专利2013年1月到期
三、国内外上市情况
日本武田公司原研，2012年4月在日本上市，商品名为“Azilva”,规
格为20mg和40mg。

目前没有在其他国家上市。

阿齐沙坦酯为阿齐沙坦
的前药，目前也已经在欧美上市，商品名为Edarbi 。

四、注册法规分析
国内申报注册需以化药3.1类（原料药+制剂）注册申报，无法规限制。

阿齐沙坦片体外溶出方法阿齐沙坦片是一种治疗高血压和心力衰竭的药物，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）来起到治疗作用。

在药效学和毒理学研究方面，体外溶出方法被广泛采用来评估药物在不同溶出介质中的溶出特性，进一步指导药物质量的控制和药物制备工艺的改进。

常用的阿齐沙坦片体外溶出方法包括离线采样法和在线测量法。

经典的离线采样法是在溶出操作结束后对试样液进行采集和浓度分析。

这种方法测量稳定度高，生物样品的制备和拆分工序较为简单，但不能检测过程中的药物溶出状态。

在线测量法则在溶出操作过程中，通过一些特殊的设备实现药物在多个时间点的连续测量。

这种方法可以更准确地监测药物在溶出过程中的变化规律，并且可以减少测量误差和提高数据稳定性。

在阿齐沙坦片的体外溶出实验中，主要考虑以下几个因素：1. 溶出介质常用的溶出介质包括仿生胃液、仿生肠液、缓冲盐水等，这些模拟了人体内的不同部位对药物的作用。

仿生胃液可以模拟消化道内环境，通常用于评估药物在消化道的溶出特性。

仿生肠液可以模拟灌肠液或局部小肠分泌的液体，可以更好地评估药物在小肠的溶出特性。

缓冲盐水则既可用于模拟生理条件，也可用于模拟药物注射液等应用形式下的离体溶出。

2. 溶出速率控制剂溶出速率控制剂用于控制药物的溶出速率，以克服药物的不良溶出性。

常用的控制剂包括羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等，它们可以影响溶解度、扩散和溶出速度等参数，从而影响药物的稳定性和溶出特性。

3. pH值和温度pH值和温度也会影响药物的溶出特性。

例如阿齐沙坦片在不同pH值和温度下溶出特性均不相同。

因此，在评估药物体外溶出时需要考虑控制温度和pH值的稳定性，以确保药物在各种条件下的溶出性能。

总之，阿齐沙坦片的体外溶出方法可以为药物制备过程提供更有针对性的指导，有效提高药物治疗效果。

在实验前需要做好实验计划和验收标准，严格执行实验操作流程，保证实验过程的可重复性和准确性。