《药包材变更研究技术指南(征求意见稿)》

原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）第一章总则第一条为建立以药品上市许可持有人为责任主体的药品质量管理体系，提高药品注册质量和效率，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，根据中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），制定本办法。

第二条国家建立以药品制剂（以下简称制剂）质量为核心，原料药、药用辅料及药包材（以下简称原辅包）为质量基础，原辅包与制剂共同审评审批的管理制度，对原辅包不单独进行审评审批。

第三条国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）实施原辅包技术主卷档案管理制度，建立“原辅包登记平台”，对原辅包分别建立“原料药数据库”“药用辅料数据库”“药包材数据库”，并公示原辅包的相关信息。

原辅包企业可单独提交原辅包登记资料。

第二章责任与义务第四条药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。

第五条药品上市许可持有人应当围绕制剂的质量要求选择合适的原辅包，对所选用的原辅包质量负责，与原辅包企业建立授权使用和监督的质量保障制度。

第六条药品上市许可持有人建立的质量管理体系应当能涵盖制剂全生命周期的质量管理，对制剂所用的原辅包质量应能追溯，并明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况。

第七条原辅包企业对所生产的产品质量负责，应当与药品上市许可持有人建立供应链质量管理制度，根据协议持续稳定地供应符合制剂质量的原辅包产品，提交必要信息供药品上市许可持有人评估和控制由原辅包引入制剂的质量风险，并接受药品上市许可持有人开展的供应商审计。

第八条原辅包企业在完成登记资料登记之日起，每十二个月应当向总局提供一份年度报告；年度报告应当列明本年度的所有变更及摘要，并说明该年度所有新发生的授权药品上市许可持有人使用的情况。

第九条原辅包企业应当将产品变更信息提前告知药品上市许可持有人，并及时登记变更后的原辅包登记资料。

附件3指导原则编号：已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局二O二O年四月目录一、前言 (1)二、基本考量 (2)（一）主体责任和持续合规 (2)（二）变更风险评估和管理 (2)（三）变更可比性研究 (4)（四）关联变更 (7)三、变更分类 (7)四、沟通交流 (8)五、生物制品常见变更类别及技术要求 (8)（一）原料药/原液 (9)（二）制剂 (34)（三）按生物制品管理的体外诊断试剂 (58)六、参考文献 (61)七、名词解释 (63)八、缩写词列表 (65)一、前言本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称持有人）开展已上市生物制品药学的变更研究。

已上市生物制品药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等各个方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺、保持工艺稳定和控制的先进性、保证生物制品质量的重要手段。

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

为指导持有人有针对性地开展已上市生物制品药学变更研究，加强生物制品全生命周期的管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，按《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和《药品注册管理办法》的规定和要求，特制订本指导原则。

本指导原则旨在从技术角度阐述已上市生物制品药学变更研究的基本思路和关注重点，适用于疫苗、血液制品、生物技术产品和按生物制品管理的体外诊断试剂等。

由于生物制品复杂多样，即使相同变更，不同品种的风险也存在差别，持有人需结合自身产品的特点和变更的实际开展变更研究。

本指导原则仅反映了当前对已上市生物制品药学变更涉及的技术问题的认知水平，持有人应结合具体变更事项，在开展充分的变更研究和风险评估的基础上实施变更。

各项具体研究工作的要求可参见已颁布的生物制品相关技术指导原则。

如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明已上市生物制品药学变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生不良影响，在有充分依据的基础上，也可不必完全按照本指导原则进行变更研究。

[化学药品变更受理审查指南（征求意见稿）]化学药品购买二、受理部门由国家药品监督管理局药品审评中心受理。

四、形式审查要点（一）申报事项审查要点1．对附条件批准的药品，持有人应当在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。

如经备案审查发现变更事项与实际情况不符的，申请人应主动撤回，修改完善后再行提交。

如经审评发现审批类变更事项与实际情况不符的，申请人可选择主动撤回，修改完善后再行提交；也可选择继续办理其申请。

3．药物临床试验被责令暂停后，申办者拟继续开展药物临床试验的，应当在完成整改后提出恢复药物临床试验的补充申请。

临床试验期间，对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的，申办者应按照相关规定及时递交补充申请；若申办者同时发生变更的，由变更后的申办者提交补充申请，并提交相关证明文件。

5．多个变更事项可合并提出补充申请。

（二）申请表审查要点按照药品注册申请表填表说明的要求规范填写申请表，填报信息应与证明文件中相应内容保持一致。

1．除提出变更的内容外，其余均应与药品批准证明文件保持一致，发生变更的应填写变更后内容。

2．药品注册分类：按本品种原批准的注册分类属性选择相应的选项。

3．同品种已被受理或同期申报的其他制剂及规格：填写该品种已被受理或同期申报的制剂或不同规格品种的受理号及名称，包括联合用药的制剂受理号及名称。

6．申请人及委托研究机构所填报的信息应与证明文件中相应内容保持一致，并指定其中一个申请机构负责向国家缴纳注册费用（需缴费事项适用）。

已经填入的申请人各机构均应当由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。

2．证明性文件2.1申请人/生产企业证明性文件2.1.1申请人及生产企业机构合法登记证明文件（营业执照等）。

申请人及生产企业药品生产许可证及其变更记录页（上市后变更适用）。

关于药品注册检验规范(征求意见稿)范文一、目的为落实《药品注册管理办法》(国家市场监督管理总局令第27号)有关药品注册检验的规定，进一步规范药品注册检验工作程序，明确注册检验技术要求，制定本规范。

二、适用范围本规范适用药品检验机构开展的、支撑药品注册申请审评的药品注册检验，包括在药品注册申请受理前、受理时、审评中、再注册和上市后变更阶段的注册检验及有因检查的抽样检验，涵盖中药、化学药、生物制品、药用辅料和药包材以及按药品管理的体外诊断试剂。

三、药品注册检验申请人和药品检验机构(一) 药品注册检验申请人1.【申请人界定】药品注册检验申请人(以下简称申请人)是指为支撑药品注册申请审评而提出注册检验的企业或药品研制机构。

境外申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册检验事项。

2.【申报质量标准要求】申报注册检验的药品质量标准应当符合《中国药典》通用格式及技术要求，不得低于《中国药典》的规定。

申报品种的注册检验项目或指标不适用《中国药典》的，申请人应当提供充分的支持性数据。

3.【抽取样品】申请人应积极配合省级药品监管部门或其授权的监管部门抽取或按要求自行抽取样品，按样品储运要求在规定时限内将样品、资料、标准物质等送至相应药品检验机构。

4.【沟通交流】申请人在提出药品注册检验申请前，应当与相应药品检验机构进行充分沟通，详细了解注册检验品种所需样品和资料具体要求。

在药品注册检验过程中，积极配合药品检验机构探讨解决注册检验的技术问题。

5.【补充资料】需要补充资料的，申请人应按要求在规定的时间内一次性提交药品检验机构。

如遇特殊情况不能按时限补充完整的，申请人应提前与药品检验机构进行沟通，并重新约定补充资料时限。

逾期未补充的，检验机构可视为注册检验申请撤回。

6.【禁止情形】申请人原则上只能提出一次前置注册检验申请。

申请人不得同时在多个药品检验机构开展前置注册检验。

申请人提交的药品注册检验资料应当与药品注册申报资料的相应内容保持一致，不得在药品注册检验过程中自行变更药品检验机构，自行补充、变更样品和资料。

国家药监局药审中心关于发布《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2021.04.01
•【文号】国家药品监督管理局通告2021年第26号
•【施行日期】2021.04.01
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局通告
2021年第26号
国家药监局药审中心关于发布《已上市中药药学变更研究技
术指导原则（试行）》的通告
为指导我国已上市中药药学的变更研究，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》（见附件）。

根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。

特此通告。

国家药品监督管理局药品审评中心
2021年4月1日附件1：已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）。

附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。

本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。

中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。

各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。

本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。

对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。

此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。

药包材变更指南-征求意见稿（1）（1）《药包材变更研究技术指南（征求意见稿）》⽬录⼀、总则⼆、变更分类与变更项⽬三、技术类变更研究1.⾮技术类变更2.技术类变更四、综合评估五、变更研究应⽤六、名词注解七、相关技术指导原则和法规⽂件附表1：⾼风险药包材组件/系统技术类变更项⽬（内容）与变更研究附表2：⾮⾼风险药包材组件/系统技术类变项⽬（内容）与变更研究⼀、总则本指南中的药包材产品是指采⽤相同或相似的⽣产⼯艺和材料，具有相同或相似功能的产品，包括不同的型号和规格。

本指南中的药包材变更是指已上市药包材产品在⽣产过程中涉及原辅料、⽣产⼯艺、质量标准等⽅⾯发⽣的变更。

变更研究是针对拟进⾏的变更所开展的研究验证⼯作。

本指南主要⽤于指导药包材登记⼈对药包材⽣产过程中发⽣的各类变更开展相应的研究，并对研究结果予以评估，供药品上市许可持有⼈参考。

基于药包材来源的⼴泛性、多样性、变更的复杂性，本指南可能⽆法覆盖全部药包材产品及其所有变更，药包材登记⼈可参考本指南的变更分类和研究项⽬，基于风险评估的原则对药包材相关变更进⾏研究和评估。

药包材的变更也可能不是独⽴发⽣的，如⽣产⼯艺的变更可能伴随质量标准的变更，药包材⽣产企业在开展研究时需要综合考虑。

本指南进⾏的研究不能替代药品上市许可持有⼈研究评估药包材变更对药品质量的影响。

药品上市许可持有⼈还需根据具体药品的特性和制剂的风险程度，按照相关指导原则[1]对相应的药包材变更进⾏研究，并按监管部门的通知和要求进⾏申报。

药品上市许可持有⼈与药包材登记⼈应保持紧密地合作，在符合相应法规要求的基础上，通过协议质量标准等⽅式，就药包材变更的分类、开展的研究、批准变更的程序等相关问题达成⼀致，及时进⾏风险沟通。

⼆、变更分类与变更项⽬药包材变更分为⾮技术类变更和技术类变更。

1.⾮技术类变更变更项⽬（⼀）到（四）为⾮技术类变更，主要为药包材登记信息的变更。

常见的⾮技术类变更项⽬1有：（⼀）变更药包材企业名称、注册地址名称和⽣产地址名称；（⼆）变更企业证明性⽂件；（三）变更研究资料保存地址；（四）变更进⼝药包材境内代理机构。

附件1化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定（征求意见稿）第一章总则第一条（目的依据）为提高药品注册质量和效率，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》制定本管理规定。

第二条（总体要求）化学原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器（以下简称药包材）应当符合药用要求，其质量、安全及功能应该满足药品制剂的需要。

第三条(关联审评审批制度) 国家药品监督管理局（以下简称国家局）在审评审批药品制剂时，对化学原料药一并审评审批，对相关药用辅料、药包材一并审评。

仿制境内已上市药品所用的化学原料药（以下简称“仿制化学原料药”）可申请单独审评审批。

第四条(原辅包登记) 化学原料药、辅料及药包材（以下简称原辅包）实施登记管理，原则上原辅包登记人应为原辅包生产企业，境外原辅包企业应当指定中国境内的企业法人办理相关登记事项，按要求在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台（以下简称原辅包登记平台）登记相关产品信息并提交登记资料，外文资料应当按照要求提供中文译本。

第五条（关联审评结果公开）国家局药品审评中心（以下简称药品审评中心）建立原辅包登记平台，并设立信息公开栏目向社会公开原辅包的登记号、产品名称、企业名称、给药途径等基本信息，供相关申请人或者持有人选择。

化学原料药关联审评审批或单独审评审批通过的，药用辅料、药包材关联审评通过的，药品审评中心在原辅包登记平台更新登记状态标识。

第六条（登记号管理原则）同一企业在同一生产场地生产的同一原辅包产品，生产工艺和质量标准相同的，应按照同一登记号登记。

采用不同原理的生产工艺（如发酵、合成、半合成等）生产的同种原料药可按照不同登记号登记，采用相同原理的生产工艺生产的同种原料药应选择最优工艺进行登记。

第二章责任与义务第七条（药品上市许可持有人责任）药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。

变更药品的包装材料和容器技术指导原则药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。

变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。

总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。

变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。

（一）总体考虑变更药品的包装材料和容器对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响一般与下述因素有关：①药品的给药途径，②药品包装容器系统的特性，③包装材料与药品发生相互作用的可能性等。

某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。

研究工作需根据以下方面综合进行：①药品包装容器系统的特性，②剂型的特点，③药品的给药途径等。

研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。

对于Ⅰ、Ⅱ类变更，如果符合其前提条件的限制（如要求Ⅱ类变更的半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。

而Ⅲ类变更一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。

（二）Ⅰ类变更1、具体变更情况及前提条件1.1、变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商。

1.2、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状。

2、研究验证工作此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表9-1）。

附件2：已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (1)二、基本原则 (3)三、基本要求 (5)四、变更生产工艺 (6)五、变更制剂处方中的辅料 (11)六、变更规格或包装规格 (15)七、变更注册标准 (18)八、变更有效期或贮藏条件 (19)九、变更包装材料和容器 (21)十、变更制剂生产场地 (26)十一、参考文献 (28)已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对拟进行的在生产、质量控制、使用等方面的变化所开展的研究工作。

本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更有效期或贮藏条件、变更包装材料和容器、变更制剂生产场地。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对产品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。

中等变更是指对产品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究结果确定变更类别，进行相关研究。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。

各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，基于科学和风险控制对研究结果进行评估，从而决定是否进行变更的实施。

药用包材变更方案药用包材变更方案为了提高药品的质量和安全性，我公司计划对药用包材进行变更。

本方案旨在确保药品包材的质量符合相关法规和标准，保障药品的有效性和安全性。

一、背景与目的目前使用的药用包材存在一些问题，如质量不稳定、易受污染等。

为了改善这些问题，我们计划对药用包材进行变更，以提高药品的质量和安全性。

二、变更内容1. 选择优质原材料：我们将选择质量稳定、符合国家标准的优质原材料作为药用包材的主要材料。

这些材料应具有良好的耐药性、耐热性和耐酸碱性能，以确保药品的有效性和安全性。

2. 引入新的生产工艺：我们将引入新的生产工艺，如注塑和热封等，以提高药用包材的制作精度和质量稳定性。

这些新工艺可以减少材料的污染和变形，提高包材的密封性能和保存期限。

3. 强化质量控制：我们将加强对药用包材生产环节的质量控制，建立完善的标准操作规范和质量管理体系。

通过严格检验、测试和监控，确保药用包材的质量符合相关要求。

三、实施计划1. 调查研究：我们将调查市场上的药用包材供应商，了解各种新材料和新工艺的情况，并对其进行评估和比较。

2. 试验验证：我们将选取一些常用的药用包材进行试验验证，评估其性能和影响。

根据试验结果，确定适合我们公司使用的药用包材。

3. 引入新包材：在确定适合的药用包材后，我们将与供应商签订合作协议，开始引入新包材进行试生产。

通过试生产验证包材的质量和工艺稳定性。

4. 推广应用：经过试生产验证后，我们将逐步推广应用新的药用包材，并逐步淘汰旧的包材。

同时，进行员工培训，提高他们对新包材使用的认识和操作技能。

四、风险控制在变更药用包材的过程中，我们要注意以下风险，并采取相应措施进行控制：1. 供应风险：为了避免供应中断，我们将与多家供应商建立合作关系，保证药用包材的稳定供应。

2. 质量风险：我们将建立严格的质量控制体系，通过检验、测试和监控来控制产品质量，并及时与供应商沟通解决质量问题。

3. 成本风险：引入新的药用包材可能会增加成本，我们将进行成本效益分析，并寻找适当的措施降低成本，如优化生产工艺和采购方式等。

The future competition of enterprises is the competition of details.勤学乐观天天向上（WORD文档/A4打印/可编辑/页眉可删）药用辅料管理办法征求意见稿关于再次征求《药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）》意见的通知国食药监注函[20__]164号药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）第一章总则第一条为加强药用原辅材料的管理，保证药品的安全、有效和质量可控，进一步提高药品监督管理的科学性，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》和《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》，制定本规定。

第二条在中华人民共和国境内用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的原辅材料进行备案，适用于本规定。

第三条药用原辅材料备案，是指用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原辅材料的生产厂商，通过药品监督管理部门建立的药用原辅材料备案信息平台，按照申报资料要求提交原辅材料备案文件的过程。

第四条原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照《药品注册管理办法》、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》实行注册管理，同时对申报资料实行备案管理。

药用辅料申报资料可以备案管理也可以将申报资料随制剂申报资料一并申报。

第五条国家食品药品监督管理局负责建立药用原辅材料备案信息平台，统一电子信息数据格式。

国家食品药品监督管理局药品审评中心负责药用原辅材料备案信息平台的维护。

各省以下食品药品监督管理局负责本辖区内药用原辅料生产企业备案信息报送的督促工作。

第二章基本要求第六条境内生产的药用原辅材料的备案信息应当由合法的生产企业提交。

境外生产的药用原辅材料的备案信息应当由境外合法厂商驻中国境内办事机构或者由其委托的中国境内代理机构提交。

第七条药用原辅材料厂商应当如实提交备案信息，对所提交信息的真实性负责。

药包材等同性评价及初步内容探讨骆红宇Oct 27，2018 曲阜纲要背景及立项意义评价思路和主要内容探讨面临问题探讨六、原辅包质量控制技术要求(三）直接接触药品的包装材料和容器---摘自《药包材变更研究技术指南（征求意见稿）七、质量研究与控制技术要求（三）自研产品应与参比制剂进行全面的质量对比（含杂质谱对比），保证自研产品与参比制剂质量一致。

参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性。

---摘自CDE《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》药包材对药品质量一致性的影响？药包材等同性研究的内容探讨❖药包材等同性概念❖评价思路❖评价方法❖关键性实验设计（如系统的CCI评价）❖等同性判定原则❖评价结果的综合论述等。

直接接触药品的包装材料和容器➢注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合相关标准的要求；包材的质量和性能不低于参比制剂。

➢根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。

建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。

➢按照已发布的化学药品与塑料、玻璃、弹性体密封件相容性研究技术指导原则开展相容性研究。

➢注意根据产品特性和临床需求选择合理的包材尺寸。

➢原料、辅料、包材按国家局相关要求进行登记。

可借鉴的评价理念和方法---安全性评价-----来源：USP 1663表征包装/递送系统、包装组件、组合产品器械组件、生产制造组件及构成上述产品的各种材料可借鉴的评价理念和方法---安全性评价ISO 10993.18-2018 医疗器械生物学评价材料化学表征可借鉴的评价理念和方法---安全性评价可借鉴的评价理念和方法---关键性能举例可借鉴的评价理念和方法---关键性能举例三、面临问题探讨❖Q1:包装与参比制剂包装一致可进行E&L 谱的对比分析。

❖Q2：完全改变包装是否不需E&L 比对？直接满足相容性要求；❖Q3：为满足某些要求部分组件改变，改变部分是否不需E&L 比对？直接满足相容性要求；(三）直接接触药品的包装材料和容器➢注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合相关标准的要求；包材的质量和性能不低于参比制剂。

12临床试验期间生物制品药学研究和3变更技术指导原则4（征求意见稿）567891011121314151617二O二O年九月1819目录12一、前言 (3)3二、一般原则 (4)4（一）主体责任及合规性 (4)5（二）基本考量 (4)6（三）临床期间药学变更可比性研究 (7)7三、临床期间药学研究阶段性要求 (9)8（一）原液 (9)9（二）制剂 (21)10四、临床期间药学变更管理 (27)11（一）临床期间药学变更管理 (27)12（二）临床试验期间影响安全性的变更示例 (29)13五、沟通与交流 (31)14六、参考文献 (32)15七、名词解释 (34)16八、缩写词列表 (35)1718一、前言1为规范临床试验期间生物制品药学研究及变更，满足阶段性临2床试验用样品的基本要求，保护临床试验受试者，协调并加快生物3制品临床试验及上市进程，实现生物制品全生命周期管理，根据4《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和5《药品注册管理办法》（2020年局27号令）的规定及要求，特制定6本技术指导原则。

7临床试验期间生物制品药学研究具有阶段性、渐进性特征，研8究的深度和广度在很大程度上取决于临床试验的阶段，并与后续拟9开展临床试验安全、有效和质量可控性的相关要求相衔接。

遵循生10物制品研发规律，适时推进生物制品药学研究和变更，保证临床试11验期间各个阶段获得充分的药学研究数据支持，是临床试验期间生12物制品药学研发所必须面对的课题。

本指导原则与生物制品临床试13验申报技术要求相衔接，并以上市许可的技术要求为目标，旨从技14术角度阐述临床试验期间持续开展生物制品药学研究的思路、方法15及研究内容的阶段性要求，指导、规范临床试验期间生物制品药学16变更管理，例举了较为常见的临床试验期间可能影响生物制品安全17性的重大变更示例。

涉及生物制品临床开发期间发生的生产用原材18料、原液和制剂生产工艺、过程控制、质量研究、稳定性、辅料及19包材等各方面的更新内容。

20246一、概述《药品上市后变更管理办法（试行）》要求原料药变更实施前，原料药登记人应当将有关情况及时通知相关制剂持有人，制剂持有人接到上述通知后应当及时就相应变更对影响药品制剂质量的风险情况进行评估或研究，根据有关规定提出补充申请、备案或报告。

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（以下简称变更指导原则）鼓励药品上市许可持有人与各物料供应商和/或生产商签订质量协议，及时掌握相关信息，当原辅包发生各项变更时，药品上市许可持有人根据原辅包变更情况对制剂进行必要的研究。

本问答对变更指导原则中原料药变更时相关制剂持有人应进行哪些研究工作进行详细的解读。

通常原料药的微小变更对制剂的影响较小，因此，建议制剂持有人重点评估原料药的中等变更、重大变更以及生产场地变更对制剂的影响并进行相应的研究。

另外，变更指导原则“六、变更制剂所用原料药的供应商”规定变更前后原料药与制剂质量相关的关键理化性质应保持一致，未明确当变更前后原料药的关键理化性质发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作，也未对变更前后原料药杂质谱的变化情况进行区分，本问答一并解读。

因特殊原因未在平台登记，随制剂一并提供研究资料的原料药，在关联制剂批准后，原料药的变更应由制剂持有人提出，参考变更指导原则进行原料药的变更研究，参考本问答进行制剂的变更研究，当原料药和制剂的变更类别不同时，应按照较高的变更类别进行管理。

本问答的药学研究，建议参考变更指导原则中药学变更研究工作的基本原则进行，制剂变更前后的溶出曲线对比研究建议参考《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》进行。

本问答列出的研究验证工作不能涵盖某些变更情形所需要的全部研究工作，或部分研究工作可能不适用于某些变更情形，制剂持有人需根据原料药变更的具体情形、原料药及制剂的性质、变更对制剂的影响程度等综合考虑，设计并开展相关研究工作。

二、原料药发生上市后变更或制剂所用原料药供应商发生变更时，相关制剂应结合原料药的变更情况，评估原料药变更前后的一致性。

变更药品的包装材料和容器技术指导原则变更药品的包装材料和容器技术指导原则药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。

变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。

总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。

变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。

（一）总体考虑变更药品的包装材料和容器对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响一般与下述因素有关：①药品的给药途径，②药品包装容器系统的特性，③包装材料与药品发生相互作用的可能性等。

某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。

研究工作需根据以下方面综合进行：①药品包装容器系统的特性，②剂型的特点，③药品的给药途径等。

研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。

对于Ⅰ、Ⅱ类变更，如果符合其前提条件的限制（如要求Ⅱ类变更的半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。

而Ⅲ类变更一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。

（二）Ⅰ类变更1、具体变更情况及前提条件1.1、变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商。

1.2、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状。

1.目的（PURPOSE）规范药品生产所用包装材料的变更管理，确保符合法规要求。

2.适用范围（SCOPE）适用于本公司药品生产所用包装材料和容器的变更，如增加或减少包装及附属物（如药棉、干燥剂）、改变包装材料的材质、尺寸和形状。

3.职责（RESPONSIBILITY）3.1 购销部、固体车间、针剂车间、研发部、质量保证部负责提出变更申请。

3.2 法规注册部负责评估法规对变更要求进行的研究验证工作；递交及跟踪直接接触药品的包装材料变更补充申请。

3.3 研发部负责组织实施变更涉及的研究验证工作；提供试验/验证报告、补充申请所需的药学研究资料。

3.4 各生产车间、质量控制部、质量保证部负责配合研发部进行变更相关的研究验证工作。

3.5 质量保证部负责评估包装材料变更产生的影响，审核变更申请和报告。

3.6 质量副厂长负责变更申请的最终审核和批准。

4.关键词（KEY WORDS）包装材料、变更5.定义（DEFINITION）包装材料——药品包装所用的任何材料和容器，如西林瓶、胶塞、铝塑组合盖、铝箔、复合膜、铝袋、标签、说明书、纸盒、纸箱等。

内包装材料——指任何可能与药品直接接触的包装材料，简称内包材。

在《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）中又称为药包材。

外包装材料——指不与药品直接接触的包装材料，简称外包材。

材质——指用于生产包装材料的物质（如玻璃、高密度聚乙烯树脂、金属等）。

6.程序（PROCEDURE）6.1 变更原则：包装材料确定后，一般不进行变更，以确保产品质量的稳定性和可靠性。

有下列情况的之一的，可以进行变更：➢相关产品质量不稳定，经试验确认原因来自于包装材料；➢包装材料属于落后产品，被国家发文建议停止使用；➢包装材料不符合使用要求；➢替代包装材料能更好地保证产品质量和稳定性，或方便患者使用。

6.2 变更申请6.2.1 当购销部、各生产车间、研发部、质量保证部等部门因各种原因需要变更生产所用包装材料时，应到文档制作室领用填写《包装材料变更申请单》，并说明拟变更情况和理由，经申请部门经理审核确认后，送法规注册部。