Nature子刊!蛋白质组学技术揭示唐氏综合症的发病机制

蛋白质糖基化异常导致的疾病蛋白质糖基化异常（Protein glycosylation disorders）是一类由于蛋白质糖基化酶缺陷或异常引起的遗传性疾病。

糖基化是细胞中一种常见的修饰蛋白质的过程，它涉及到糖基转移酶和糖链转移的过程。

正常的糖基化是维持生物体内的正常生理功能必不可少的过程。

蛋白质糖基化异常可以影响多个器官和系统，包括神经系统、免疫系统、内分泌系统等。

这些疾病的发病机制往往与糖基化的功能缺陷或者糖基化酶的缺失有关。

糖基化异常会导致蛋白质的功能紊乱，从而引发疾病的发生。

蛋白质糖基化异常导致的疾病可以分为两大类：一类是糖基化酶缺陷导致的疾病，另一类是糖链转移异常导致的疾病。

糖基化酶缺陷导致的疾病包括伯恩斯-扬德尔综合征、CDG综合征、庞-法罗综合征等。

伯恩斯-扬德尔综合征是由于麦角新碱酸脱氢酶缺陷而引起的遗传性疾病。

该综合征主要影响神经系统和肌肉系统，患者表现为发育迟缓、智力低下、抽搐等症状。

CDG综合征是糖基化疾病中最常见的类型之一，它可导致多种症状，包括智力低下、发育迟缓、面容异常等。

庞-法罗综合征是一种罕见的糖基化酶缺陷引起的遗传性疾病，它主要影响中枢神经系统和骨骼系统，患者表现为发育迟缓、运动障碍等症状。

糖链转移异常导致的疾病包括庚醛酰化缺陷、糖脂蛋白症等。

庚醛酰化缺陷是一种由于庚醛酰化酶缺陷引起的疾病，它主要影响神经系统和运动系统，患者表现为肌肉松弛、智力低下等症状。

糖脂蛋白症是一类由于糖脂蛋白合成异常引起的疾病，患者常表现为肝脏异常、肌肉病变、免疫系统异常等症状。

蛋白质糖基化异常导致的疾病临床表现复杂多样，这些疾病往往会影响多个器官和系统，严重影响患者的生活质量。

目前，虽然还没有针对这些疾病的特效治疗方法，但我们对其发病机制的研究正在不断深入。

研究人员通过鉴定与糖基化异常相关的基因突变，试图理解其影响蛋白质功能的机制。

同时，还有一些治疗方法正在研究和开发中，包括基因治疗、酶替代治疗等。

唐氏综合症的成因介绍什么是唐氏综合症？唐氏综合症是一种常见的先天性疾病，也称为21三体综合症。

它是由于染色体21三体遗传特别所造成的一种疾病，主要表现为智力低下、身体矮小、颜面特征畸形、心脏畸形等临床症状。

据统计，唐氏综合症每1000例诞生婴儿中就会发生1-2例。

唐氏综合症的成因唐氏综合症的成因主要是由于染色体特别引起的，通常我们人类的染色体数量是46条，随机分成23对，但唐氏综合症患者会多一条21号染色体，即三体21染色体，也就是所谓的“三体综合症”。

唐氏综合症不是遗传疾病，多数状况是由于母亲卵子或者父亲精子染色体分裂特别导致的。

非遗传性唐氏综合症非遗传性唐氏综合症多数状况是由于怀孕时母亲在胎儿发育的早期受到一些化学物质的影响，或者是由于母亲在怀孕期间遇到较大的伤口，或者是胚胎分裂过程中的特别，都能使细胞发生特别体细胞数目错误的状况，从而导致唐氏综合症的发生。

遗传性唐氏综合症遗传性唐氏综合症与非遗传性唐氏综合症不同，它的发生是由父母某一方或双方21号染色体特别导致的。

假如父亲或者母亲携带21号染色体的结构特别，例如染色体倒位或者旋转，可能会使得精子或卵子中解放的染色体数目不正常，从而引发唐氏综合症的发生。

孕期唐氏综合症筛查孕期唐氏综合症目前可通过对母亲的产前筛查进行检测。

常见的唐氏综合症筛查包括Nuchal translucency筛查、非侵入性产前基因诊断等，其中最常规的是唐氏筛查，它通过测量胎儿在妊娠期12-14周的背部脊梁部位的透亮带厚度，结合胎龄、孕妇年龄、血清学指标等进行综合评估，筛查唐氏综合症患儿的风险。

唐氏综合症的预防与治疗目前，唐氏综合症不存在特效药物直接治疗，但是适当的干预治疗可以关心孩子获得更好的生活质量。

预防唐氏综合症特别重要，其中最重要的手段就是孕前检查和孕期检查。

对于有唐氏综合症家族史的预备怀孕夫妇，应提前进行基因检查，了解其携带唐氏综合症基因的风险。

此外，孕妇最好在怀孕前后三个月内保持充分的养分和健康的生活习惯。

项目名称：糖脂代谢稳态调控的分子机制首席科学家：林圣彩厦门大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部二、预期目标1. 总体目标确定机体和细胞在不同生理状况和环境因素下维持糖脂代谢稳态的分子机制，阐明在细胞生长和应激反应中起重要作用的调节因子调控细胞代谢的信号通路网络，为糖脂代谢紊乱造成的肥胖、脂肪肝、糖尿病和癌症的早期诊断和治疗提供理论依据。

2. 五年预期目标(1) 建立对实验动物代谢相关的生理生化指标分析的技术平台，发现相关基因敲除或转基因小鼠造成糖脂代谢紊乱的信号通路。

(2) 较系统地描述在逆境下机体和细胞调控糖脂代谢的分子网络以及调控过程中关键蛋白质和蛋白质复合体的动态调控机制。

(3) 发现新的参与代谢调控的基因，为代谢性疾病和肿瘤的防治提供新的分子靶标。

(4) 培养高质量博士研究生20-30名，培养3-5名享有国际知名度的专家和5-8名中青年学术带头人。

(5) 在国际重要刊物发表SCI论文15-25篇，其中争取在Cell、Nature、Science或其子刊等影响因子10以上杂志发表研究论文5-10篇，申请发明专利3-5项。

三、研究方案1. 总体研究方案细胞能量代谢是细胞最基本、最重要的活动之一，与细胞的繁殖、分化、凋亡、运动、信号转导及多种重要疾病的发生密切相关，是生命科学的一个重要领域。

细胞要通过能量感应系统随时监测其能量水平状态，在不同的物质和能量状态下要不断地通过细胞内的代谢调控途径来调节其代谢水平以达到一种稳态。

同时，细胞在面对内外界一些不良因素时也会做出相应的代谢变化，这些应激反应对细胞正常的生长和功能是极其重要的。

如果这些应激反应失调，就会使细胞代谢发生异变，导致如前所述的多种人类重大疾病的发生。

本项目的总体研究方案拟利用我们在蛋白质科学、细胞代谢、细胞信号转导等研究领域的研究优势和技术手段，结合细胞生物学、动物生理学等学科的研究方法，集中力量多层次、多角度地研究与细胞代谢调控相关的信号通路网络，分离和鉴定参与细胞代谢调控的新的基因和信号通路，探讨各个信号通路之间的动态调控机制，并研究细胞异常代谢的信号通路，揭示代谢异常与糖尿病、肿瘤等重大疾病的关系。

Science｜AI揭示了蛋白质复合物的结构2021年11月11日，Science杂志发表文章，对AI在预测蛋白质复合物结构方面的新进展进行了介绍和分析。

以下是全文内容。

蛋白质结构预测方面的人工智能（AI）革命仍在继续。

仅在一年前，软件程序首次成功地对单个蛋白质的三维形状进行建模，其准确度与几十年前的实验技术所能确定的一样。

今年夏天，研究人员使用这些人工智能程序组建了一个接近完整的人类蛋白质结构目录。

现在，研究人员再次提高了难度，公布了一套程序组合，可以确定哪些蛋白质有可能相互作用，以及由此产生的复合物（细胞的重要引擎）是什么样子。

斯坦福大学的系统生物学家Michael Snyder说："这是一个非常酷的结果。

生物学中的一切都在复合物中工作。

因此，知道谁和谁一起工作是至关重要的。

这些关系在以前的技术中很难达到。

预测这些关系的新能力有助于产生对细胞生物学的一系列见解，并可能揭示下一代治疗药物的新靶点。

"这两种蛋白质形成了一种蛋白质复合物（参与酵母中DNA修复）；人工智能软件预测了这两种蛋白质的结构。

直到最近，绘制蛋白质形状的原子尺度图还需要昂贵而缓慢的实验技术，如X射线晶体学和核磁共振光谱。

这些实验技术，如果它们能起作用的话，通常只能产生单个蛋白质结构。

几十年来，计算机建模专家一直在努力加快事情的进展。

他们最近的成功取决于深度学习算法，该算法使用实验提供的蛋白质结构数据库，来训练软件程序如何根据其氨基酸序列来预测蛋白质的结构。

去年，两个小组（一个来自英国一家名为DeepMind的公司，另一个由西雅图华盛顿大学的David Baker领导）创建了相互竞争的人工智能程序，现在这两个程序都能预测出数以千计的蛋白质结构（Science, 30 July, p. 478）。

该软件还产生了少数已知蛋白质复合物的结构，主要是在细菌中（Science, 16 July, p.262）。

但是真核生物中（从酵母到人的有机体）相互作用的蛋白质伙伴往往是未知的。

21三体综合征的机制和筛查2019版高中生物学必修二提到了21三体综合征（又叫唐氏综合征）：唐氏综合征是染色体病中最常见的一种，在婴儿发病率大约是1/800，正因为其发病率与孕妇的年龄有关，年龄越大，患病的几率就越高，所以受社会的关注也就越来越大，并且在每年的3月21日被誉为世界唐氏综合征日，今年已是第七个年头了。

唐氏综合征，又称Down’s syndrome，是最常见的染色体病之一，患者的细胞核比正常人多出一条第21号染色体，共47条染色体，导致多种器官结构和功能异常，包括弱智、先天性心脏病等。

唐氏综合征患者一般可活到成年，但由于智力的障碍，他们需要长期接受看顾。

唐氏综合征是染色体异常引起的，因此不能通过药物或手术治疗。

那么，唐氏综合征产生的机制是什么？如何进行产前查？几乎每一个患有唐氏综合征的人都有着近乎相同的面部特征，他们有着圆圆的脸型，宽大的眼距，一双杏仁眼忍不住地向上斜视，另外五官扁平，后脑勺、额头也比普通人更加平整，而且脑袋会更小，脖子又短又宽。

为什么长得差不多呢？“唐氏综合征”，又被称为21-三体综合征、先天愚型等等，是一种由于21号染色体出现异常所导致的染色体疾病。

这种疾病最早发现于1866年，美国医生约翰·朗顿·唐发现一些孩子拥有着类似的面部特征，且智力大多存在严重缺陷，由于唐氏综合征的患者面部特征与蒙古人有着一定的相似，所以一开始被称作“蒙古脸”，之后由于这样的说法存在一定的歧视，所以后来又被称为“国际脸”。

直到1959年时，人们才确认此病的病因在于21号染色体，由于该病最初由美国医生约翰·朗顿·唐所发现，所以被命名为Down综合征，音译后也即为“唐氏综合征”。

男性患者不可育，女性患者能生育，并可以遗传给后代。

唐氏儿跟正常的孩子一样基因都是来自于自己的父母，体内有23对染色体。

但是在胚胎发育的过程中，其中的21号染色体发生异常，多出的一条染色体的基因导致身体产生各种反应，所以孩子的五官分化受到了影响，导致最终在外貌上不呈现父母的基因特征，而是呈现了一种特定的外表形态。

【AbMole科研快报】唐氏综合征中人胎儿造血的突变积累和发育谱系AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。

本期与您分享的是：唐氏综合征中人胎儿造血的突变积累和发育谱系儿童白血病的发生率比青少年高，但他们的细胞中年龄相关的(致癌)体细胞突变较少。

患有唐氏综合症的新生儿患白血病的风险更高，人们认为白血病是由胎儿发育过程中积累的突变引起的。

为了研究唐氏综合征和核型正常胎儿个体干细胞和祖细胞的突变积累，研究人员对单细胞进行了克隆扩增并进行了全基因组测序。

研究发现胚胎发育期间的造血干细胞和祖细胞的突变率高于婴儿后的突变率。

在胎儿细胞中，体细胞突变的数量甚至进一步增加，在原胚形成前的第一次细胞分裂时就有明显特征。

胎儿21型三染色体造血干细胞和祖细胞的突变数量和类型与唐氏综合征相关的髓系白血病前体细胞相似，可能归因于正常胎儿造血过程中活跃的突变过程。

最后，研究人员发现早期胚胎细胞对人类胚胎组织的贡献在个体之间存在很大差异。

本研究发现突变率的增加可能导致了生命早期白血病风险的增加和唐氏综合征白血病发病率的增加。

Y-27632 (Abmole, M1817，纯度99.66%) 是一种选择性的ROCK1(p160ROCK)抑制剂，Ki为140 nM，比对其他激酶包括PKC，cAMP依赖性蛋白激酶，MLCK和PAK的作用强200多倍。

作者在研究过程中，构建了肠样类器官培养。

将单个肠细胞置于基质凝胶小滴中稀释，并在人ISC类器官(CHIO)培养基中培养细胞。

该培养基中即含有Y-27632，购自Abmole。

鸣谢：Hasaart K A L , Manders F , Hoorn M L V D , et al. Mutation accumulation and developmental lineages in normal and Down syndrome human fetal haematopoiesis[J]. entific Reports, 2020, 10(1).。

Nature｜人工智能助力蛋白质折叠预测2021年11月23日，Nature杂志发表文章Artificial intelligence powers protein-folding predictions。

在该文章中，多位专家对AI 应用于蛋白质折叠预测的现状和问题进行了评述。

以下是全文内容。

摘要AlphaFold2和RoseTTAFold等深度学习算法现在可以根据蛋白质的线性序列预测其三维形状，这对结构生物学家来说是一个巨大的福音。

前言很少有科学软件能引发如此轰动。

英国广播公司（BBC）宣称："生物学中最大的谜团之一被人工智能'基本解决'了"。

福布斯称其为"有史以来人工智能领域最重要的成就"。

谷歌DeepMind的人工智能系统AlphaFold2于2020年11月首次亮相，用于预测蛋白质的三维结构，自从该工具在7月免费提供以来，人们对它的讨论更加激烈。

使用AlphaFold2和结构数据建立的人类核孔复合体的模型。

资料来源：Agnieszka Obarska-Kosinska这种兴奋与该软件有可能解决生物学中最棘手的问题之一（从线性氨基酸序列中预测蛋白质分子的功能性折叠结构，以及3D空间中每个原子的位置）有关。

蛋白质如何形成其三维结构的基本物理化学规则仍然过于复杂，人类无法解析，因此这个"蛋白质折叠问题"几十年来一直没有解决。

研究人员已经研究出了大约16万种蛋白质（来自所有生命世界）的结构。

他们一直在使用实验技术，如X射线晶体学和冷冻电子显微镜（cryo-EM），然后将其三维信息存入蛋白质数据库。

计算生物学家在开发补充这些方法的软件方面取得了稳步的进展，并且已经正确地预测了一些来自研究良好的蛋白质家族的分子的三维形状。

尽管取得了这些进展，研究人员仍然缺乏大约4800个人类蛋白质的结构信息。

不过AlphaFold2已经将结构预测策略提升到了一个新的水平。

唐氏综合征的环境致病因素和遗传因素分析韩茜;韩阳;陈黎明【期刊名称】《中国优生与遗传杂志》【年(卷),期】2005(13)9【摘要】目的研究唐氏综合征的环境致病因素和遗传因素的作用。

方法对148例唐氏综合征患者进行常规外周血淋巴细胞染色体G显带分析及临床资料进行详细的调查分析。

结果148例唐氏综合征患者中,患儿父母染色体核型检测结果只有6例异常。

患儿母亲怀孕早期有服药史者27例;父母有吸烟、饮酒史49例;城镇唐氏综合征患儿父母在孕前三个月进行房屋装修18例;父母长期接触油漆、化工材料等有毒有害物质14例;父母长期与杀虫剂、除草剂、化肥接触11例;父母长期从事化学烫发、染发工作4例。

结论孕早期的感染及用药、长期的吸烟、饮酒、有毒有害物质接触、家庭房屋装修的化学污染、除草剂、杀虫剂、化肥的过量使用,化学染发及烫发剂的长期接触等各种形式有毒有害物质直接或间接对人体产生的毒害作用,是导致唐氏综合征发生不可忽视的重要原因。

【总页数】1页(P36-36)【关键词】唐氏综合征;染色体;细胞遗传学【作者】韩茜;韩阳;陈黎明【作者单位】哈尔滨解放军211医院优生优育中心;沈阳解放军202医院优生优育中心【正文语种】中文【中图分类】R596.11【相关文献】1.太原地区唐氏综合症遗传因素分析及优生对策探讨 [J], 夏丽;郭跃贞;周麟2.唐氏综合征发生与母亲年龄和环境因素的关系 [J], 廖亚平;鲍明升;李忠文;吴涛;唐宝定3.唐氏综合征的遗传因素及优生措施研究 [J], 孟晓楠4.463例唐氏综合征筛查高危孕妇产前诊断影响因素的分析 [J], 张红霞;周晓兰;钱孟玲;李涛5.深圳龙华区32835例孕中期孕妇产前唐氏综合征筛查结果及相关影响因素分析[J], 卢静钿;罗裕旋;陈杏贤;杨秋娥因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。