乳腺癌组织中胰岛素样生长因子结合蛋白_2的_省略_达及其与雌激素受体_孕激素受体

研究原著中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN 34 1206 R,ISSN 1009 2501E m ail:ccpt96@21c n.co m 2006Aug;11(8):898-9012006 04 18收稿 2006 05 30修回何杨,女,硕士研究生,研究方向:肿瘤的生物与化学防治。

Tel:0553 ******* E mai l:heyang418@吉兆宁,通讯作者,男,博士,硕士生导师,研究方向:抗肿瘤药物的药理。

乳腺癌组织中胰岛素样生长因子结合蛋白 2的表达及其与雌激素受体、孕激素受体相关性的研究何杨,吉兆宁,王潞皖南医学院弋矶山医院肿瘤内科,芜湖241000,安徽摘要 目的:研究胰岛素样生长因子结合蛋白 2(IGFB P 2)在乳腺癌组织中的表达,探讨其与乳腺癌临床病理学特征的关系及与雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的相关性。

方法:用免疫组织化学SP法检测42例乳腺癌患者肿瘤组织中I GFB P 2和ER 、PR 的表达水平。

结果:在不同大小原发灶、年龄和类型乳腺癌组织中IGFBP 2的表达率无显著差异(P >0.05);IGFB P 2在有淋巴结转移乳腺癌中的表达显著高于无淋巴结转移乳腺癌(P <0.05)。

I GFBP 2与E R 在乳腺癌中的表达呈中度正相关(P <0.01,r s =0.486);与PR 在乳腺癌中表达无明显相关性(P >0.05,r s =0.271)。

结论:IGFBP 2的表达在乳腺癌的发展和侵袭转移可能起重要作用,并与ER 在乳腺癌中的表达呈正相关,提示I GFBP 2的高表达可能是乳腺癌预后不良的指标之一,对乳腺癌的临床治疗有一定的指导作用。

关键词 乳腺癌;胰岛素样生长因子受体结合蛋白 2;雌激素受体;孕激素受体中图分类号:R966;R730.5文献标识码:A文章编号:1009 2501(2006)08 0898 04目前,乳腺癌的发病率有逐年上升的趋势,其病因尚不十分清楚。

乳腺癌组织是多种内分泌激素的靶器官,其中雌酮和雌二醇对乳腺癌的发病有直接作用。

目前研究认为,雌激素受体(estrogen receptor,ER),孕激素受体(progesterone receptor,PR)阳性的患者对内分泌治疗效果较好。

又有研究显示[1],胰岛素样生长因子结合蛋白2(insulin like growth factor binding protein 2,IGFB P 2)可能通过调节胰岛素样生长因子(insulin like growth factor,IGF)发挥作用促进肿瘤的发生发展。

本文检测了42例乳腺癌组织中IGFBP 2和ER 、PR 的表达情况,分析IGFB P 2在不同原发灶大小、年龄、类型和有无淋巴结转移乳腺癌组织中的表达情况,并探讨其与ER 、PR 的相关性。

1 材料与方法1.1 临床资料 收集2004.3~2005.12间皖南医学院附属弋矶山医院病理科的乳腺癌手术切除石蜡包埋标本42例。

年龄32~68岁,中位年龄52岁。

所有标本均经病理诊断证实,术前未接受过放化疗治疗。

1.2 试剂 IGFBP 2自美国NeoMarker 公司购买(1 200稀释),ER 、PR 及检测试剂盒自福建迈新生物技术开发有限公司购买,DAB 显色剂自北京中山生物技术开发公司购买,实验所需无水乙醇,二甲苯均为分析纯。

1.3 检测方法 采用免疫组化S P 法检测I GFB P 2、ER 、PR 的表达:取蜡块标本行连续4 m 厚切片,常规脱水处理,消除内源性过氧化物酶活性和抗原修复后,加正常封闭血清,再陆续加入一抗、二抗、三抗,最后DAB 显色,苏木素复染观看结果。

每次实验设阳性、阴性对照,阳性对照用购买的阳性对照片,阴性对照用PBS 液代替一抗。

1.4 结果判断[2]高倍镜下观察5个视野,按阳性细胞数计:!10%计为0分,11%~25%为1分,26%~50%为2分,>50%为3分;按着色强度计:不着色为0分,淡黄色为1分,黄色为2分,棕黄色∀898∀为3分。

两者相加<2分为(-),2~3分为(+),4~5分为(++),6分为(+++)。

1.5 统计学处理 实验结果应用SPSS 10.0统计软件包分析处理,两样本率的比较用四格表 2检验,相关性用Spearman 等级相关分析。

2 结果2.1 组织病理观察 本实验42例乳腺癌标本按病理类型包括22例浸润性导管癌,20例浸润性小叶癌。

共有29例伴有淋巴结转移,13例无淋巴结转移。

其中肿瘤原发灶!2cm 有14例,>2cm 有28例。

2.2 免疫组化结果 IGFB P 2表达阳性部位位于细胞浆,ER 、PR 表达阳性部位位于细胞核。

42例乳腺癌标本中IGFBP 2阳性有34例(81%),ER 阳性有29例(69%),PR 阳性有32例(76%)。

图1 胰岛素样生长因子结合蛋白 2(IGFBP 2)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)在乳腺癌中的表达(#400)A:IGFBP 2在乳腺癌中的表达;B:ER 在乳腺癌中的表达;C:PR 在乳腺癌中的表达2.3 GFBP 2在乳腺癌中的表达 IGFBP 2在不同大小原发灶、年龄和类型乳腺癌组织中I GFBP 2的表达率无显著差异(P >0.05),在有淋巴结转移乳腺癌中的表达显著高于无淋巴结转移乳腺癌(P <0.05,表1)。

表1 胰岛素样生长因子结合蛋白 2(IGFBP 2)在乳腺癌中的表达分组总例数IGFBP 2阳性例数阳性率 %P 值年龄32~60332884.8>0.0561~689666.7类型浸润性导管癌221882.0>0.05浸润性小叶癌201680.0淋巴结转移有292793.0<0.05无13754.0原发灶大小!2cm 141071.4>0.05>2cm282485.72.4 IGFBP 2和PR 在乳腺癌中表达的相关性 42例乳腺癌中IGFB P 2和ER 表达共阴性有6例,IG FBP 2和ER 均阳性的为27例,经相关性分析乳腺癌中两者表达呈中度正相关(P <0.01,r s =0.486)。

见表2。

2.5 IGFBP 2和ER 在乳腺癌中表达的相关性 42例乳腺癌中IGFBP 2和PR 表达共阴性有4例,IG FBP 2和PR 均阳性的为28例,经相关性分析乳腺癌中两者表达无明显相关(P >0.05,r s =0.271)。

见表3。

表2 胰岛素样生长因子结合蛋白 2(IGFBP 2)的表达和雌激素受体(ER)的关系E R IGFB P 2-++++++合计-604313+23106++026513+++004610合计85151442P <0.01,r s =0.486∀899∀中国临床药理学与治疗学2006Aug;11(8)表3 胰岛素样生长因子结合蛋白 2(IGFBP 2)的表达和孕激素受体(PR)的关系ERIGFBP 2-++++++合计-402410+323311++138113+++00268合计85151442P>0.05,r s=0.2713 讨论胰岛素样生长因子系统由IGF及其受体和胰岛素样生长因子结合蛋白组成[3]。

研究表明,它们调控着细胞的增殖和凋亡。

I GFBP是由6种与IGF高亲和力结合蛋白组成的家族,它们可延长IGF的半衰期,还可增强或抑制I GF的生物学作用。

胰岛素样生长因子结合蛋白 2(IGFBP 2)能与IGFR竞争结合IGF从而调节IGF的生物学作用。

有报道,在胃肠道[4]、前列腺[5]、乳腺等肿瘤组织中都有IGFBP 2的过度表达,表明IGFBP 2可能与肿瘤的发生发展有关。

本实验检测了42例乳腺癌标本中的IGFBP 2的表达情况,其中34例呈阳性表达(阳性率81%), I GFBP 2在不同大小原发灶、年龄及浸润性导管癌和浸润性小叶癌两种病理类型乳腺癌组织中表达率无显著差异(P>0.05),说明它与乳腺癌发病的年龄、原发灶大小和类型可能无明显相关性。

IGFBP 2在29例有淋巴结转移的标本中的阳性率高于无淋巴结转移的标本(P<0.05),这29例淋巴结阳性的标本病理类型以低分化癌为主,容易发生侵袭生长,提示IGFBP 2在乳腺癌的侵袭生长过程中可能发挥一定作用。

肿瘤细胞不断增殖的能力是恶性肿瘤生长发展,浸润和转移的基本要素和先决条件,IGF具有促进细胞有丝分裂的作用[6],IGF的活性作用可能与低亲和力的IGFBP 2降解的片段有关。

IGFBP 2在乳腺癌中过表达,与细胞表面结合后可被蛋白水解酶水解为零星片段,这些片段与IGF结合后释放速度减慢,时间延长,有效防止了由于血液中IGF 浓度短期内过高而引起的下调反应[7],从而起到增强IGF促细胞生长的生物活性作用,促使肿瘤浸润转移。

雌二醇对乳腺癌的发病有直接作用,它通过与其受体(ER)结合发挥作用。

ER阳性的乳腺癌患者体内可结合较高水平雌二醇,又有文献报道[8],应用雌激素能提高离体培养的子宫内膜间质细胞的IG FBP 2水平,乳腺组织亦为雌激素作用的靶器官,本实验结果I GFBP 2与E R在乳腺癌中的表达呈正相关,表明雌激素可能与IGFB P 2在乳腺癌中的表达存在调控作用的关系,一者水平的升高可伴随另一者的升高,具体两者何为因果还有待进一步的研究探讨。

ER阳性可预测乳腺癌内分泌治疗效果较好,它与IGFBP 2的表达具有相关性,提示IGFB P 2不仅可与ER、PR联合检测作为判断乳腺癌预后指标之一,也可能对乳腺癌的治疗有一定的指导意义。

实验结果提示能够竞争结合雌激素受体,阻止雌激素合成等各种降低体内雌激素水平的药物以及一些能够降低IGFBP 2水平的药物可以用于治疗IGFB P 2和ER、PR过度表达的乳腺癌患者。

参考文献1 Hua W,Huamin W,Weipi ng S.Insulin like growth factor binding protein2enhances glioblastoma invasion by activating inva sion enhancing genes[J].Cancer Res,2003;63:4315-212 王伯云,李玉松.病理学技术[M].第1版.北京:人民卫生出版社,2000;365-63 Grimberg A,Cohen P.Role of insulin like growth factors andtheirbinding proteins in growth control and carcinogenesis[J].J Cell Physi ol,2000;183:1294 姜东林,孙钧铭,陈江,许耀辉.胰岛素样生长因子结合蛋白2在消化道恶性肿瘤诊断中的意义[J].临床荟萃, 2005;20:558-605 Dawczynski K,Kau f E,Zin tl F.Department of Pediatrics,Friedrich Schiller University,Jena,Germany.Changes of serum growth factors(IGF I, II and IGFBP 2, 3)prior to and after stem cell transplantation in children with acute leukemia[J].Bone Marrow T ransplant,2003;32:411-56 Wu Y,Cui K,Miyoshi K,Hennighausen L,Green JE,SetserJ,et al.Reduced circulating i nsulin2like growth factor2I levels delay the onset of chemically and genetically induced mam2mary tumors[J].Cancer Res,2003;63:4384-87 刘颖,张爱群,魏丽惠.IGFS与雌孕激素关系的研究进展[J].解放军医学杂志,2004;29:642-38 Stergios J,Moschos CS,Mantzoros.The role of IGF system incancer:from basic to clinical studies and clinical applications [J].Oncology,2002;63:317∀900∀Chin J Clin Pharmacol Ther2006Aug;11(8)Expression of IGFBP 2and its correlation with estrogen receptor,proges terone receptor in breast cancerHE Yang,JI Zhao ning,WANG LuDepartment o f Oncology,Wannan Medical College,Wuhu241000,Anhui,ChinaABSTRAC T A IM:To investigate the expression of in sulin like growth factor binding protein 2(IGFBP 2)in breast cancer and its connection with clinical pa thological charac teristics of breast cancer as well as the correlation between I GFBP 2expression and estrogen receptor(ER) and progesterone receptor(PR).METHODS:E xamined the expression of IGFB P 2,ER and PR in42cases of the breast carcinomas with the immunohistochemical tech nique(S P method).RESULTS:There was no signifi cant difference between the primary tumor extension,age and category in breast cancer(P>0.05);the positive percentage of IGFBP 2was statistically higher in breast cancer with metastasis in lymph node than those without metastasis in lymph node(P<0.05).The expression of IGFBP 2in breast cancer is midrange positive correlation with that of ER(P<0.01,r s=0.486),and it is not connected with expression of PR in breast cancer(P> 0.05,r s=0.271).CONC LUSION:The expression of IGFBP 2may play an important role in the progression, invasion and metastasis of breast cancer,and there is a positive correlation between the expression of IGFB P 2 and ER in breast cancer.I t demonstrates that over ex pression of I GFB P 2may be a reference to evaluate un favourable prognosis of breast cancer.KEY W ORDS breast cancer;insulin like growth factor binding protein 2;estrogen receptor;progesterone recep tor∀901∀中国临床药理学与治疗学2006Aug;11(8)。