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主要研究方向：角膜病。
Ｅ ｍａｉｌ：１０１８７７５０２９＠ｑｑ．ｃｏｍ通信作者：何宇茜（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００１ ５８０２ ８０６３），女，１９８９年７月出生，吉林松原人，博士。
主要研究方向：角膜病。
Ｅ ｍａｉｌ：ｈｅｙｕｘｉｈｏｔ＠１６３．ｃｏｍ收稿日期：２０２１ ０１ ２２修回日期：２０２１ ０９ ３０本文编辑：盛丽娜△基金项目：吉林省科技厅国际科技合作项目（编号：２０２００８０１０１６ＧＨ）；吉林省科技厅自然科学基金（编号：２０１８０１０１１４６ＪＣ）作者单位：１３００４１ 吉林省长春市，吉林大学第二医院眼科中心（曾澳，闫语，王淑荣，张妍，何宇茜）；１３００２１ 吉林省长春市，吉林大学白求恩医学部（曾澳，闫语）【摘要】 角膜新生血管（ＣＮＶ）是一种严重的致盲性病理改变，与多种眼表疾病的发生发展密切相关。
在ＣＮＶ发生发展过程中，多种蛋白参与调控。
研究表明，Ｓｍａｄ蛋白可通过多种信号通路影响ＣＮＶ的发生发展。
本文就近年来Ｓｍａｄ蛋白调控ＣＮＶ发生发展的研究进展作一综述。
【关键词】 Ｓｍａｄ蛋白；角膜新生血管；转化生长因子 β；骨形态发生蛋白；茎细胞；尖细胞【中图分类号】 Ｒ７７２．２角膜受到不利因素的刺激时，可通过产生角膜新生血管（ＣＮＶ）来加强角膜的免疫防御功能，并且促进角膜的愈合。
抗VEGF药物治疗新生血管性眼病的现状与展望陈彦霓(综述);陈子林(审校)【摘要】新生血管性眼病是目前临床关注度最高、研究最活跃的一类眼部疾病，如不及时加以干涉，将会对视力造成严重损害。
传统的治疗手段，如激光、手术等虽能缓解病程的进展，但不可避免地会损害健康组织。
以血管内皮生长因子（ VEGF）作为靶点，玻璃体腔内注射抗 VEGF药物使新生血管性眼病的治疗进入了新纪元。
目前抗VEGF药物已广泛用于眼科临床研究，并造福了数以万计的患者，但作为一个新药仍需综合评价其临床应用时可能存在的问题。
%One of the focuses in eye disease study is ocular neovascularization,which will lead to severe vision impairment without timely ser and surgery as traditional treatments to the disease can slow down the progression,but damage healthy tissue inevitably at the same time.Aiming at vascular endothelial growth factor( VEGF) ,intravitreal injection of anti-VEGF has ushered the treatment of ocular neovasculariza-tion into a new era.Now theanti-VEGF drug is widely used and benefits many patients,but there are still many questions about its clinical application needing comprehensive evaluation .【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)008【总页数】4页(P1550-1553)【关键词】新生血管性眼病;抗血管内皮生长因子治疗;年龄相关性黄斑变性【作者】陈彦霓(综述);陈子林(审校)【作者单位】广东医学院，广东湛江 524000;惠州市中心人民医院眼科中心，广东惠州516001【正文语种】中文【中图分类】R77眼内新生血管的形成是多种眼部疾病的共同病理改变，其对眼部造成的不可逆性损害已成为重要的致盲原因之一，当下仍缺乏针对此类疾病的早期治疗手段。
角膜新生血管形成的分子生物学研究进展高世凯1△（综述），崇晓霞2※（审校）（1．内蒙古医科大学，呼和浩特010059；2．内蒙古医科大学附属医院眼科，呼和浩特010050）中图分类号：R772．21文献标识码：A文章编号：1006-2084（2013）02-0207-04doi：10．3969/j．issn．1006-2084．2013．02．005摘要：角膜新生血管并非严格意义上的某种疾病，而是许多角膜疾病的一种共同病理改变。
正常生理状态下角膜组织透明无血管，角膜新生血管常继发于眼部物理化学性损伤、感染等眼部疾病。
角膜新生血管的形成机制较为复杂。
近期的研究发现，众多因子直接或间接参与角膜新生血管的形成。
现就这些因子促进角膜新生血管形成机制的研究进行综述。
关键词：角膜；新生血管；分子生物学Research Progress in Molecular Biology of Corneal Neovascularization GAO Shi-kai1，CHONG Xiao-xia2．（1．Inner Mongolia Medical University，Hohhot010059，China；2．Department of Ophthalmology，Inner Mongolia Medical University First Affiliated Hospital，Hohhot010050，China）Abstract：Corneal neovascularization is not a particular disease in a strict sense，but a common patholog-ical changes of various corneal diseases．Under normal physiological conditions，corneal tissue is transparent with no vascular．Corneal neovascularization is often secondary to physical and chemical injury，infection and other kind of eye diseases．The formation mechanism of corneal neovascularization is complex，in which many factors are directly or indirectly involved according to recent study results．Here is to make a review on the mechanisms of these factors in the promotion of corneal neovascularization．Key words：Corneal；Neovascularization；Molecular biology角膜疾病在临床上是一种常见的，也是一种比较严重的致盲性眼病之一。
SDF—1／CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展基质细胞衍生因子-1（SDF-1）属CxC型趋化性细胞因子，又称CXCL12，主要在骨髓基质细胞和骨髓内皮等细胞表达。
SDF-1/CXCR4轴在介导炎症反应、造血干细胞迁移归巢、恶性肿瘤的浸润转移等方面有重要作用。
近年发现SDF-1/CXCR4轴与血管内皮生长因子在血管新生方面有着密切联系，在眼部新生血管疾病中起重要作用，为眼部新生血管的治疗提供了一个新的靶点。
标签：基质细胞衍生因子-1；趋化因子受体-4；眼部新生血管疾病；血管内皮生长因子眼部新生血管性疾病是损害人类视力的主要疾病，包括角膜新生血管形成、虹膜睫状体新生血管形成、视网膜脉络膜新生血管形成，以及黄斑部新生血管形成等。
特别是视网膜新生血管性疾病，由于其伴随出血、渗出、增殖等病理性改变，是世界范围最严重的致盲性眼病之一。
视网膜病变初期，毛细血管呈瘤样增生，如视网膜病变进展，则出现毛细血管闭塞，视网膜处于缺血状态，引起新生血管的形成。
由于新生血管的发育极为不成熟，异常的视网膜新生血管生长其继发病变如眼内出血、视网膜新生血管增殖、牵拉性视网膜脱离及新生血管性青光眼等均可导致视力丧失。
基质细胞衍生因子-1（SDF-1）是最近发现的具有趋化活性的细胞因子，趋化因子受体-4（CXCR4）是SDF-1的高度特异性受体。
早期对SDF-1/CXCR4轴的研究了解，SDF-1/CXCR4轴主要在介导炎症反应、造血干细胞迁移以及归巢，肿瘤生长等方面发挥重要作用。
近年发现SDF-1/CXCR4轴同时有参与血管新生的作用，为眼部新生血管的治疗提供了新的靶点。
笔者就SDF-1/CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展进行了综述。
1SDF-1/CXCR4生物轴趋化因子是一类一级结构相似的小分子蛋白多肽，由70～100个氨基酸组成，可以激活和吸引白细胞及其他免疫细胞，属于细胞因子超家族成员。
基质细胞衍生因子1（stromalcellderived factor 1，SDF-1）属于CXC类趋化因子，大多数趋化因子受到炎症刺激后而产生，而SDF-1为持续表达的趋化因子，即使没有炎症刺激也会表达，其在造血干细胞/祖细胞的动员及归巢中起关键作用，同时，SDF-1与肿瘤的生长、侵袭、转移密切相关。
doi :10．3969/j．issn1008-0392．2013．03．034·综述·收稿日期：2013-02-19基金项目：国家自然科学基金（30973247）作者简介：唐申妃（1987—），女，在读研究生．E-mail ：tangshenfei@gmail．com 通信作者：毕燕龙．E-mail ：biyanlong@tongji．edu．cn 角膜新生血管治疗的研究进展唐申妃综述，毕燕龙审校（同济大学附属同济医院眼科，上海200065）【摘要】角膜新生血管(corneal neovascularization ，CNV )可能是角膜对各种刺激的生理性反应，也可发展成病理性新生血管，是潜在的致盲因素。
本综述简要回顾角膜新生血管的危险因素和发病机制，重点对新生血管的治疗进行综述。
在内科治疗方面，概述了激素、非甾体抗炎药、血管内皮生长因子抑制剂、环孢霉素、维生素C 、细胞凋亡诱导因子、纤维蛋白溶酶原、过氧化物酶-6和基因治疗。
在外科治疗方面，概述了激光治疗、光动力治疗、浅表角膜切除术和细针透热疗法。
【关键词】角膜新生血管;治疗;药物【中图分类号】R 771．3【文献标志码】A 【文章编号】1008-0392(2013)03-0135-06Advances in treatment of corneal neovascularizationTANG Shen-fei ，BI Yan-long(Dept．of Ophthalmology ，Tongji Hospital ，Tongji University ，Shanghai 200065，China )【Abstract 】Corneal neovascularization （CNV ）is a physiological response to various stimuli ，and may develop into pathological CNV．In this article we review the risk factors and pathogenesis of CNV ，and focus on the treatment．The medical treatment of CNV includes steroids ，nonsteroidal anti-inflammatory drugs ，vascular endothelial growth factor inhibitor ，cyclosporine ，vitamin C ，apoptosis inducing factor ，plasminogen ，peroxiredoxin-6and gene therapy．The surgical treatment includes laser therapy ，photodynamic therapy ，superficial keratectomy ，and fine-needle diathermy．【Key words 】corneal neovascularization ；treatment ；medicine 角膜新生血管（corneal neovascularization ，CNV ）是多种角膜疾病共同的临床特点，包括角膜感染、免疫反应、缺氧、角膜手术和创伤。
维替泊芬介导的光动力疗法治疗兔眼角膜新生血管樊莹;张文芳;刘永民;王玉萍【摘要】目的:旨在探讨和评估光敏剂维替泊芬(vertporfin)介导的光动力疗法(PDT)对角膜新生血管(CoNV)治疗的效果.方法:新西兰白兔随机分为2组:两组采用角膜基质层缝线的方法诱导CoNV形成.Ⅰ组行vertporfin-PDT治疗CoNV,verteporfin以1.5mg/kg静注.Ⅱ组不治疗,为阳性对照.治疗后裂隙灯显微镜观察CoNV变化并记录面积,取处理组及对照组的角膜、虹膜睫状体组织,行组织病理学检查,免疫组织化学(SABC法)检测血管内皮生长因子(VEGF)在角膜组织中的表达.结果:治疗后3d;1,2wk,Ⅰ组CoNV面积均明显小于Ⅱ组(P<0.01).组织病理学检查显示,Ⅰ组CoNV管壁破坏,形成血栓.VEGF的表达Ⅰ组明显低于Ⅱ组(P<0.01).结论:Vertporfin-PDT对兔模型眼CoNV有明显的抑制作用,不损伤邻近的正常血管及组织.【期刊名称】《国际眼科杂志》【年(卷),期】2011(011)007【总页数】4页(P1150-1153)【关键词】维替泊芬;光动力疗法;角膜新生血管;血管内皮生长因子【作者】樊莹;张文芳;刘永民;王玉萍【作者单位】730000,中国甘肃省兰州市,兰州大学第二医院眼科;730050,中国甘肃省兰州市,甘肃省中医院眼科;730000,中国甘肃省兰州市,兰州大学第二医院眼科;730050,中国甘肃省兰州市,甘肃省中医院眼科;730000,中国甘肃省兰州市,兰州大学第二医院眼科【正文语种】中文0 引言角膜新生血管(corneal neovascularization，CoNV)常见于酸碱烧伤、角膜炎、结膜炎以及各种角膜创伤，可造成视力的严重损害。
研究表明角膜新生血管化是同种异体角膜移植术后发生移植排斥反应的高危因素，是目前最常见的致盲原因之一。
据统计，美国眼科就诊患者中约4.14%患有CoNV。
角膜新生血管药物治疗的研究进展
角膜新生血管的治療手段多样，但临床效果均不甚理想，本文综述了不同作用机制药物治疗角膜新生血管的研究进展。
标签：角膜新生血管；药物治疗；研究进展
角膜缘具有丰富的血管网，在感染、外伤、免疫反应等病理情况下，毛细血管由角膜缘处向角膜内生长。
一般认为，毛细血管进入角膜周边部1～2mm 以上即为病理性新生血管，或称为角膜新生血管（CNV）。
CNV破坏角膜正常微环境，使眼前节相关免疫赦免偏离消失，是目前难治性角膜疾病及角膜移植晚期最棘手的难题，也是角膜移植排斥反应的高危因素，且新生血管结构较脆弱，易渗透，常因出血渗出及继发纤维化等导致失明。
目前CNV的发病机制主要有以下几种学说[1]：①缺氧学说；②炎症学说；③白细胞介导学说；④角膜新生血管抑制因子的破坏；⑤角膜新生血管生成因子的产生；⑥消除角膜水肿的机械屏障破坏；⑦细胞外基质的作用；⑧细胞因子平衡学说。
研究阻止CNV形成的药物，对临床工作有着深远的意义，本文拟对角膜新生血管药物治疗的研究进展做一综述。
1 阻断血管生成因子受体的抑制剂
1.1奥曲肽奥曲肽能与生长因子结合而诱导其受体自身磷酸化而失活。
研究发现皮下注射10mg奥曲肽可明显抑制碱烧伤后引起的大鼠CNV。
1.2催乳素片段研究发现16KD的催乳素片段可明显抑制bFGF诱导的大鼠角膜新生血管，其作用可能是通过作用于其受体及作用于有丝分裂原活化的蛋白激酶，尤其是抑制GTP（谷丙转氨酶）活化蛋白实现的，抗16KD催乳素特异性抗体可消除催乳素抑制角膜新生血管的作用。
用催乳素的单抗或多抗作用于大鼠角膜，可不同程度地诱导角膜新生血管形成，这也说明催乳素家族成员在调节角膜血管化，维持其透明性方面有重要作用。
1.3氨氯吡脒氨氯吡脒是一种尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物的抑制剂。
杨新怀等[2]发现实验组兔每天腹膜下注射氨氯吡脒30mg，5d后发现实验组较对照组CNV减少69.32%（P＜0.01），提示氨氯吡脒可显著抑制bFGF诱导的CNV。
2 针对血管生成因子表达的抑制剂
2.1抗体单克隆抗体特异性中和血管生成因子，使其失活，从而抑制CNV。
如使用化合物Vitaxin抗整合素avβ3方法进行的临床试验研究。
抗bFGF、抗VEGF 和抗白细胞介素一8（IL一8）等血管生成因子抗体的实验使用。
VEGF是目前公认的功能最强的新生血管形成促进因子，众多研究和临床试验证明了贝伐单抗（Bevacizumab）、雷珠单抗（Lucentis）等在治疗眼底疾病上的疗效和安全性。
哌加他尼（Macugen）安全性相对较高，可考虑将其作为抗VEGF维持阶段治
疗，但目前尚无其用于角膜新生血管治疗的文献报道[3]。
2.2安体舒通安体舒通可抑制血管生成有引起妇女闭经的副作用。
实验证实，口服安体舒通抑制了兔角膜新生血管化。
它通过直接抑制bFGF和VEGF而发挥作用，并不是通过抗雄性征效果抑制血管生成。
2.3苏拉明苏拉明对血管生成因子没有直接的抑制作用，主要通过抑制与肝素结合的生长因子而发挥作用。
实验证明它具有抑制烧灼鼠角膜诱导的血管生成。
2.4 Tecogalan钠能预防bFGF与它的受体结合，这样抑制血管细胞的移行和增殖。
局部滴Tecogalan钠能抑制bFGF诱导的CNV。
2.5 Linomide 角膜新生血管模型发现，Linomide通过特异性抑制VEGF而阻止新生血管生成。
2.6姜黄素成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）通过刺激AP-1的DNA结合部位，引起胶原酶B表达增加而引起角膜新生血管，姜黄素可通过抑制这一过程来抑制FGF-2引起的角膜新生血管。
2.7硫酸肝素（suleparoide）其作用与联合应用肝素和激素相似，但无激素引起的副作用。
硫酸肝素可能通过抑制生长因子与其受体的结合而抑制角膜新生血管的形成。
2.8血管抑素（angiostation）研究发现，angiostatin通过与细胞表面ATP酶的a/β亚单位结合来下调内皮细胞的增殖和迁移，从而发挥抗新生血管的生成作用。
Murata等将angiostatin用于抑制bFGF诱导的CNV，局部滴加含有angiostatin 的滴眼液显著地抑制了CNV，其机制可能是减少了纤溶酶（PA）的活性。
2.9抗生素研究证实多西环素对大鼠角膜新生血管具有治疗作用。
腹腔注射米诺环素可显著抑制大鼠碱烧伤诱导新生血管的生成，可能是由于降低血管生成因子、炎症因子和MMPs水平，加速了角膜上皮缺损恢复的缘故。
钟彦彦等[4]研究显示：雷帕霉素能抑制大鼠角膜新生血管生长，可能通过减低VEGF的表达分泌及抑制炎性细胞的分化浸润从而部分抑制角膜新生血管的增生。
3 抑制活化信号在细胞内传导的药物
3.1依地福新（edelfosine）在bFGF诱导的角膜新生血管模型中，依地福新明显抑制了角膜新生血管的形成，可能是直接作用于内皮细胞本身。
3.2氨甲蝶呤（methotrexate）可能通过抑制巨噬细胞的移行和内皮细胞的增殖而实现的。
3.3 1，25（OH）2D3 一定浓度的1，25（OH）2D3对体外培养的人角膜上
皮细胞产生的IL-1a，IL-1β，IL-8都有明显的抑制作用，可能通过抑制细胞因子的产生来抑制Langerhans细胞移行和角膜新生血管形成。
4 抑制内皮细胞和细胞外基质的相互作用的抑制剂
4.1沙利度胺（反应停）研究发现反应停通过2个途径抑制整合素avβ3和avβ5从而抑制CNV的生长。
用bFGF和EM12诱导家兔CNV，发现沙利度胺及其衍生物supidimide和EM12均能抑制CNV生长。
4.2 IL-I受体拮抗剂（IL-lra）研究表明，实验诱发的炎性CNV模型中的白细胞浸润与细胞间粘附分子-1（I-CAM1）表达密切相关，IL-la多克隆抗体能有效地抑制VEGF和bFGF介导的CNV；局部应用IL-lra能抑制角膜移植后的炎性反应和新生血管化，原因可能与抑制郎罕细胞活性和抑制免疫致敏活性有关。
4.3白细胞介素4（IL-4）研究发现，局部使用IL-4能防止血管从角膜缘向层间植入的bFGF 药丸生长。
4.4凝血酶敏感蛋白（TSP-1和TSP-2）在TSP不同基因编码的5个家族成员中，研究发现TSP-1和TSP-2能有效抑制bFGF缓释片诱导CNV，而其它无此作用。
4.5基质金属蛋白酶抑制剂（IMMP）和金属蛋白酶抑制剂（TIMP）二者在小鼠角膜新生血管模型中的表达，于硝酸银灼烧前后IMMP和TIMP的免疫反应增加，结果提示，在硝酸银烧灼诱导的CNV 中，IMMP和TIMP都被上调，因而在角膜外伤、炎症和CNV形成过程中，二者都参与了细胞外基质的重建。
4.6 CNV抑制因子[5] 内皮抑素（Endostati）特异性抑制内皮细胞，诱导其凋亡，从而抑制血管的生成。
生长抑素（Somatostatin）抑制细胞迁移，抑制多种促血管形成因子的生成、释放，不仅能抑制VEGF的基础分泌，还能抑制EGF、bFGF等刺激的VEGF分泌。
ringlel-5蛋白可特異地抑制处于增殖状态的血管内皮细胞并诱导其凋亡，来发挥强大的抑制新生血管的作用。
5 基因抑制药物
在尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）诱导的角膜新生血管模型中使用抗u-PA 受体的反义寡核苷酸成功地抑制了角膜新生血管。
其机制是反义寡核苷酸靶向u-PA受体转录，阻止了u-PA受体的表达，使u-PA失去与内皮细胞表面u-PA受体的结合，依次不能活化细胞内酪氨酸激酶和蛋白激酶C的信号传递，从而抑制了内皮细胞增殖和新生血管化。
6 免疫调节剂
6.1环孢霉素A （CsA）因其具有抑制T淋巴细胞的作用而广泛应用于器官移植和自身免疫性疾病。
研究表明CsA能显著抑制异种移植和化学烧伤后的血管生长及延长植片的存活时间。
6.2糖皮质激素和非甾体类抗炎药前者通过抑制抗炎症效应达到治疗目的，新型糖皮质激素如乙酸阿奈可他（Anecortave acetate）通过抑制内皮细胞产生促MMPs，减少明胶酶A和B表达，抑制VEGF导致内皮细胞增生和小管形成等来发挥抑制作用。
尚需更多的研究来证明该药物的安全性和有效性，才有望应用于临床。
后者通过抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）活性抑制内皮细胞增生等达到抗血管生成的作用。
7 展望
治疗CNV的方法还包括冷冻、手术、激光光凝术、光动力疗法等。
但各种方法治疗效果均不甚理想，药物治疗仍是重要手段。
理想的治疗不仅是以血管生成因子为靶向控制角膜新生血管，而且还应试图恢复角膜血管豁免机制。
随着研究的不断深入，相信会有更多更好的治疗药物应用于临床。
参考文献：
[1]刘祖国.眼表疾病学[M].北京：人民卫生出版社，2003：171-179.
[2]杨新怀，丁正平，麦才铿.氯毗脒抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的角膜新生血管[J].眼科研究，1999；17（3）：165.
[3]游玉霞，梁庆丰，马科.角膜新生血管的药物治疗[J].国际眼科纵览，2014，38（2）：110.
[4]钟彦彦，张海峰，陆晓和.雷帕霉素滴眼剂抑制大鼠角膜血管新生：血管内皮生长因子及炎症因子的作用[J].中国组织T程研究与临床康复，2010，14（2）：2709-2713.
[5]李灵，席兴华.角膜新生血管的药物治疗进展[J].国际眼科杂志，2008，8（4）：808.。
