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抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde在撰写这篇文章之前，首先要了解抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的含义和意义。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde 是指在进行抗肿瘤药物临床试验时，用于指导、评估和确认临床试验终点的技术标准和原则。
它对于确保临床试验结果的可靠性和准确性具有重要意义，同时也对医疗科研和临床治疗的发展具有重要的指导作用。
我们需要深入了解抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的内容和要求。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde包括了临床试验终点的选择、评估标准的制定、数据收集和分析的方法等多个方面的内容。
在选择临床试验终点时，需要考虑到其与药物疗效相关性的因素，并确保终点的选择具有临床意义。
在评估标准的制定方面，需要考虑到客观性、临床可行性和标准化的要求，以确保评估结果的准确性和一致性。
在数据收集和分析的方法方面，需要保证数据的完整性和可靠性，并且采用合适的统计方法进行分析，以确保临床试验结果的可信度和可重复性。
我们需要对抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde在实际应用中的意义进行深入思考和分析。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的实际应用，能够帮助临床试验设计者制定科学合理的临床试验方案，提高临床试验的可行性和可靠性。
它也能够帮助临床试验执行者规范临床试验的操作流程，确保试验数据的准确性和一致性。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的应用还能够为新药上市申请提供可靠的临床试验数据和结果，对保障公众用药安全和有效性具有重要意义。
总结起来，抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde是指导和规范抗肿瘤药物临床试验的重要技术标准和原则，对于确保临床试验结果的可靠性和准确性具有重要意义。
它的实际应用能够提高临床试验的可行性和可靠性，为新药上市提供可靠的临床试验数据和结果，对促进医疗科研和临床治疗的发展具有重要的指导作用。
在文章中，我们对抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的内容和要求进行了全面评估，并从不同角度探讨了它在实际应用中的意义和作用。
临床实验中药物肝损伤的识别、处理、及评价指导原则一、引言在临床研究中，药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则是一个至关重要的话题。
随着新药物的不断研发和应用，药物相关肝损伤的风险也在增加，因此对于这一问题的认识和处理至关重要。
本文将从识别、处理和评价的角度出发，深入探讨临床实验中药物肝损伤的相关内容。
二、临床实验中药物肝损伤的识别1. 肝损伤的临床表现药物引起的肝损伤在临床上表现为黄疸、肝酶升高、肝功能异常等症状，但部分患者可能无临床症状，因此对潜在的肝损伤要有高度警惕。
2. 诊断方法临床实验中，除了常规的肝功能检查和影像学检查外，还需要密切监测患者的临床表现和实验室检查数据，如ALT、AST、总胆红素等指标的变化。
肝组织病理学检查和肝脏成像学检查也是诊断肝损伤的重要手段。
三、临床实验中药物肝损伤的处理1. 停药和支持治疗一旦发现患者出现肝损伤的临床表现，首要的措施是立即停用可能引起肝损伤的药物，并进行相应的支持治疗，包括维持水电解质平衡、改善肝功能等。
2. 特异性治疗根据患者的具体情况，可能需要采用特异性的治疗方法，如抗病毒治疗、肝病理学治疗等，以帮助患者尽快康复。
四、临床实验中药物肝损伤的评价指导原则1. 评估严重程度对于药物引起的肝损伤，需要及时评估其严重程度，包括明确肝损伤的类型、程度和可能的临床后果，以便及时调整治疗方案。
2. 预防和管理策略根据不同药物的肝毒性特点和患者的个体差异，制定相应的预防和管理策略，确保在药物使用过程中最大限度地减少肝损伤的发生和加重。
五、个人观点和理解笔者认为，在临床实验中，药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则是非常重要的。
只有加强对药物肝毒性的理解，及时识别和处理药物相关的肝损伤，才能更好地保障患者的安全和药物的有效性。
总结本文从临床实验中药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则进行了深入探讨，并共享了笔者的个人观点和理解。
临床实验中对药物肝损伤的认识和处理是一个复杂而又重要的课题，希望本文能对相关人士有所帮助。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则一、概述临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。
在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。
后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。
用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。
在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。
在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。
在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。
这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。
当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。
这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。
此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。
如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。
本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。
本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。
本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。
二、关于临床试验终点的一般性考虑本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。
对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE一、前言在临床试验中，终点（endpoint）是评价治疗效果的关键指标。
特别是在抗肿瘤药物临床试验中，终点的选择至关重要。
为了保证临床试验设计的科学性、合理性和标准化，一般会遵循临床试验终点技术指导原则CDE（Common Data Element）。
二、什么是抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE？抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE是指在设计和进行抗肿瘤药物临床试验时，指导研究人员选择、评价和报告终点的一组标准化数据元素。
它包括了对临床试验终点的定义、测量方法、时间点、评价标准等多个方面的规定。
通过CDE，可以实现不同临床试验之间数据的比较和共享，提高试验结果的可信度和科学性。
CDE的运用也有助于降低数据收集和分析的成本，提高临床试验的效率。
三、抗肿瘤药物临床试验终点选择的原则在选择抗肿瘤药物临床试验的终点时，需要遵循以下原则：1. 与治疗效果直接相关：终点应该能够直接反映出治疗效果，例如患者的生存期、疾病进展的时间等。
2. 可靠和客观：终点应该是可靠和客观的，避免主观性和不确定性的影响，以确保试验结果的科学性和可信度。
3. 临床相关性强：终点需要能够与患者的临床症状和疾病发展状态直接相关，对于患者和临床实践有重要的临床意义。
4. 安全性考虑：在选择终点时，也需要考虑治疗安全性的评价标准，如毒副作用的严重程度、发生率等。
四、抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE的内容与应用抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE主要包括以下内容：1. 终点的定义：对于每一个试验终点，CDE都会给出明确定义，并明确其临床和科学意义。
2. 测量方法：CDE规定了对于每一个终点，应该采用何种方法来进行测量和评价，以及所需的测量工具和标准。
3. 评价时间点：CDE会规定在试验期间或结束时，对于终点的评价时间点，以便研究人员进行统一的评价。
4. 评价标准：CDE也会说明在评价终点时所应该采用的评价标准，如何对结果进行分类和分级。
2023仓健蕾尼肝癌金病程应用申国专家指导意见（完整版）摘要甲磺酸仓伐苔尼是一种针对血管内皮生长因子受体1～3、成纤维细胞生长因子受体1～4、血小板衍生生长因子受体a..干细胞生长因子受体以及转染重排墓因等靶点的口服醋氨酸激酶受体抑制剂。
该药于2018年9月4日经我国国家药晶监督管理局批准，用于治疗未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。
截至2023年2月，仓伐苔尼已在我国上市4年余，积累了一系列临床研究证据。
为了临床上更加台理、高效使用仓伐苔尼，国内相关领域的多学科专家学者，采用德尔菲法，根据仓伐苔尼上市前后的临床实践，参考真他抗血筐生咸阳制剂的使用经验，经过多次共同讨论，反复修改，最终形成《仓伐苔尼肝癌全病程应用中国专家指导意见》，以供临床医师参考。
关键词肝肿瘤；仓伐苔尼；肝细胞癌；系统治疗；全程管理；合理应用；安全’性一、概述（－）背景肝细胞癌（以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，我国每年肝癌新发病例和死亡病例均占全世界约50%[ 121H BV感染仍然是肝癌发生的主要危险因素，尤真是以我国为主的亚洲国家［3 1我国的肝癌与欧美国家及日本在发病特征、发病原因等多方面存在显著不同，真高高度异质性。
在我国，由于肝癌起病隐匿，症状不典型，大多数肝癌患者在初诊时已是中晚期，错过最佳手术切除机会旦进展迅速，导致整体预后差，长期生存率低。
药物治疗是中晚期肝癌治疗中不可或缺的手段，冥中靶向药物占据重要地位［41目前我国批准用于肝癌一线治疗方案包括：一线单药治疗（索拉非尼［5-61仓伐苔尼［7 ］和多纳非尼［8 ] i联合治疗（贝伐珠单克隆抗体联合阿苔利珠单克隆抗体［91信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似饵10l阿帕苔尼联合卡瑞利珠单壳隆抗俐11］拟及FOLFOX4方案［12 1208年，墓于REFLECT的研究结果，仓伐苔尼在我国获批用于未接受过全身系统治疗的不可切除肝癌患者［71仓伐苔尼推荐剂量用法：体质量＜60kg患者，推荐剂量为8mg(2粒，4mg／粒），口服，每日1次；体质量注60kg患者，推荐剂量为12mg( 3粒，4mg／粒），口服，每日1次。
《2020肝癌ASCO指南》：肝癌治疗一线、二线诊疗方案近日，JCO发布由美国临床肿瘤学会制定的晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗指南。
该指南对已发表的关于晚期HCC系统治疗的III期随机对照试验（2007-2020年）进行系统性回顾，并为该患者群体提供推荐的治疗方案。
该指南共纳入9个III期随机对照试验，讨论多种治疗方案，主推阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗（T+A）作为大多数HCC的一线治疗方案。
肝癌系统治疗现状1、一线治疗方案PK（1）索拉非尼对比安慰剂，OS显著获益！在欧美地区开展的SHARP试验中，索拉非尼一线治疗晚期肝癌的中位OS为14.8个月；而在亚太地区开展的ORIENTAL试验的结果表明，索拉非尼组的中位OS为6.5个月。
（2）仑伐替尼对比索拉非尼，达到非劣效结果REFLECT研究的临床数据显示，中位OS（总生存期）乐伐替尼组有延长趋势（13.6m vs 12.3m），虽然没有统计学差异，但是REFLECT的亚组分析发现，乐伐替尼组的中国+台湾+香港的中位OS比索拉组延长了整整4.8个月，差异显著！此外，乐伐替尼对于乙肝相关性肝癌疗效更佳。
（3）“T+A”对比索拉非尼，首次获得优效结果IMbrave150研究显示，“T+A”方案OS明显优于索拉非尼。
索拉非尼组中位OS为13.2个月，“T+A”组暂未达到；“T+A”方案mPFS为6.8个月，ORR高达27.3%，DCR为73.6%；相较于索拉非尼均有明显改善。
（4）纳武利尤单抗对比索拉非尼，未达到预期结果ChcekMate-459研究结果显示，OS差异不具有显著性，在纳武利尤单抗组中，ORR为16%，4%为CR，12%为PR；而在索拉非尼组中，6%为PR，1%为CR。
2、二线治疗方案PK（1）瑞戈非尼对比安慰剂，临床疗效指标均有获益RESOURSE研究结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼的OS明显更好(10.6 vs 7.6个月)。
一线索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗总生存较长(26.0个月vs 19.2个月)。
抗肿瘤药临床试验影像终点程序标准技术指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局2020年4月目录一、前言 (1)二、背景 (2)三、临床试验影像的设计考虑 (3)3.1 设立独立评估委员会的考虑 (4)3.2 影像源数据的规范化 (5)3.2.1 影像检查方式 (5)3.2.2 扫描协议的标准化 (6)3.2.3操作人员资质及培训 (7)3.2.4 影像扫描设备管理的规范化 (8)3.2.5 影像源数据规范化的其它考虑 (9)3.3 影像评估数据的规范化 (10)3.3.1 评估标准 (10)3.3.2 评估频率 (12)3.3.3 评估流程的设计考虑 (13)3.3.4 评估者的资质及培训 (15)3.4 其它设计考虑 (18)四、实施 (18)4.1 申请人职责 (18)4.2 研究者职责 (20)4.3 影像CRO职责 (20)五、影像数据的质量保障 (23)5.1 数据锁定及修改的考虑 (24)5.2 审评数据清单 (26)六、总结 (27)参考文献 (27)附件1 影像章程的规范化和科学性建议 (29)附件2 上市申请影像相关资料清单 (31)一、前言1抗肿瘤药是当前全球新药研发的热点之一，随着肿瘤治2疗手段的逐渐丰富，患者的生存期不断延长，客观缓解率3(objective response rate, ORR)和无进展生存期(progression free 4survival, PFS)等基于医学影像评估结果的替代终点，越来越5多地被作为支持新药上市的关键研究的主要终点。
目前临床6影像学中影像处理、信息传输等已经具备了一定程度的标准7化，并在临床实践中被广泛应用。
临床或影像科医师对医学8影像进行分析和诊断时，通常以主观判断及优势的病灶测量9为主，不需要系统性的量化评估也能满足临床对影像诊断的10需求。
但在临床试验中，影像检查及评估过程的差异可导致11相关测量误差增加、临床试验终点评估变异增大，最终影响12临床试验结果，因而临床试验影像程序的标准化在以影像评13估为主的临床试验中变得十分重要。
2019版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（二）：消化系统肿瘤用药（全文）一、索拉非尼sorafenib制剂与规格：片剂：0.2g适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。
合理用药要点：1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。
2.推荐服用剂量为每次0.4g、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每日一次，每次0.4g，口服。
3.与通过UGT1A1 途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。
与华法林合用时应定期检测INR 值。
4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。
5.TACTICS研究（NCT01217034）证实首次TACE 联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。
二、瑞戈非尼regorafenib制剂与规格：片剂：40mg适应证：1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。
3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF 治疗、抗EGFR 治疗（RAS 野生型）的转移性结直肠癌患者。
合理用药要点：1.用药前无需进行基因检测。
2.药品说明书推荐剂量为160mg口服，每日一次，建议与食物同服，用药 3 周停药 1 周。
基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg 起始剂量逐渐递增。
3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、丙氨酸氨基转移酶升高、门冬氨酸氨基转移酶升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。
抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则2007年5月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译百健艾迪艾尔斯制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.引言 (1)II.背景 (1)A.关于有效性的法规要求 (1)B.抗癌药物审批终点的回顾 (2)III.关于终点的一般性考虑 (3)A.总生存期 (5)B.基于肿瘤评价的终点 (5)1.无疾病生存期（Disease－Free Survival） (6)2.客观缓解率(Objective Response Rate) (7)3.肿瘤进展时间(Time to Progression)和无进展生存期(Progression-Free Survival) (8)a. TTP和PFS (8)b. PFS作为支持药物审批的终点 (8)c. PFS试验设计问题 (8)d. PFS的分析 (9)4.至治疗失败时间（Time-to-Treatment Failure） (9)C.涉及症状评估的终点 (9)1.特定症状终点(Specific Symptom Endpoint) (10)2.症状数据 (Symptom Data)面临的问题 (10)D.生物标记物 (Biomarkers) (11)IV.临床试验设计考虑 (11)A.单臂试验 (Single-Arm Studies) (11)B.非劣效性研究(Studies Designed to Demonstrate Noninferiority) (11)C.放疗保护剂和化疗保护剂(Chemotherapy Protectants)的试验设计 (12)V.结论 (12)附录1：肿瘤测量数据采集 (13)附录2：PFS分析中需考虑的问题 (14)附录3：PFS分析示范表 (16)附录4：肿瘤终点的独立审核 (18)抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则I. 引言本指导原则是计划制定的肿瘤研究终点系列指南中的第一部。
《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）》为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，近日，国家卫健委发布了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）》（以下简称《指导原则》）。
《指导原则》指出，抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性和患者治疗价值两大要素。
抗肿瘤药物临床应用是否合理，基于以下两方面：有无抗肿瘤药物应用指征；选用的品种及给药方案是否适宜。
抗肿瘤药物临床应用应遵循六大基本原则：一、病理组织学确诊后方可使用；二、靶点检测后方可使用；目前，根据是否需要做靶点检测，可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类（表1）。
表1 常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物三、严格遵循适应证用药；四、体现患者治疗价值；五、特殊情况下的药物合理使用；《指导原则》指出，特殊情况下抗肿瘤药物的使用应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师，充分遵循患者知情同意原则，并且应当做好用药监测和跟踪观察。
特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳根据，依次是：其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。
六、重视药物相关性不良反应。
呼吸系统肿瘤用药01 吉非替尼 gefitinib制剂与规格：片剂：250mg适应证：表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
合理用药要点：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。
2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。
3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。
4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。
索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者的临床观察及护理【中图分类号】r735.7 【文献标识码】a 【文章编号】1672－3783(2011)10－0123－01【摘要】目的:观察索拉非尼（sorafenib）治疗晚期肝细胞癌患者的不良反应及采取合理的护理措施减轻或避免其对患者的影响，以确保治疗的顺利进行。
方法:按标准操作规程对8例在我科参加索拉非尼治疗晚期肝细胞癌国际多中心随机双盲试验（bay43-9006 11849）的患者进行标本采集、药物分发、不良反应观察及处理。
结果: 最常见不良反应依次为手足综合症（50%）、腹泻（37%）、高血压（26%），其次还有疲乏、发热、脱发等。
结论:肝癌患者对索拉非尼耐受性良好，与索拉非尼相关的不良反应易被识别、可接受并可处理。
【关键词】肝细胞癌；索拉非尼；护理原发性肝癌(以下简称肝癌)是常见的恶性肿瘤。
在中国90％以上的原发性肝癌为肝细胞肝癌 (hepatocellular carcinoma，hcc)。
乙型肝炎病毒感染和乙型肝炎病史是原发性肝癌最主要的危险因素1］62．6万人，肝癌病死者高达59．8万人，位居全球恶性肿瘤发病率第6位，病死原因第 3位。
而新发肝癌病例中55％发生于中国2］我国肝癌病死率在各种癌症病死率中居第 2位2］hcc患者早期多缺少明显的症状和体征，缺多数hcc患者确诊时也属晚期，预后很差。
索拉非尼是目前唯一获欧盟药品监督管理局(emea)、美国食品药品监督管理局(fda)和我国国家食品药品监督管理局(sfda)等批准的用于晚期 hcc的系统治疗药物，两项重要的ⅲ期临床研究，即sharp研究和 oriental研究，证实索拉非尼能够显著延长晚期 hcc患者的 os(分别为44％和47％)和rivi、p(分别为73％和近1倍)，并且安全性良好，从而奠定了索拉非尼作为晚期肝癌系统治疗标准药物的地位。
但是，我国肝癌的发病原因和欧美不同，欧美国家主要是丙型肝炎病毒(hcv)和酒精性肝病，而我国主要以乙型肝炎病毒(hbv)为主；并且与饮水污染(蓝绿藻类毒素)密切有关，许多晚期患者往往存在基础性肝病(肝炎和肝硬化)，治疗非常棘手，预后较欧美患者更差。
药物肝毒性评价技术指导原则2007年10月 美国FDA发布草案 2009年6月 药审中心组织翻译安斯泰来制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景： (1)III. 药物肝毒性的信号和海氏法则 (3)IV. 药物肝毒性的临床评价 (6)A.一般考虑 (6)1. 肝功能异常或肝病患者 (6)2. 药物肝毒性的检测 (7)3. 确认 (7)4. 密切观察 (8)5. 决定停药 (8)6. 评价其他原因的资料 (9)7. 随访至消除 (10)8. 再暴露 (10)9. 研究机会 (11)B. 病例报告表 (12)C. 药物肝毒性的信号或急性肝功能衰竭的解释 (12)1. 肝脏AT异常的频率和强度 (12)2. 转氨酶和胆红素联合升高 (13)D. 药物肝毒性信号的分析 (14)1. 药物代谢评估 (14)2. 对照试验中肝脏相关不良事件的评估 (14)3. 评估整个临床试验数据库中的肝脏相关不良事件 (15)4. 临床试验数据库中海氏法则病例的评估 (15)5. 对药物肝毒性潜力的整体评估 (16)附录A：药物肝毒性的举例说明 (18)药物肝毒性评价技术指导原则I. 前言本指南旨在协助制药行业和进行新药开发的其他研究者评估药物导致严重肝损伤的潜力（即致命的或需要肝移植的情形）。
特别是本指南说明了在药物开发过程中，如何获得和评价预示这种药物引发的肝损伤（DILI）潜力的实验室测定指标。
这样的评价很重要，因为大多数引起严重DILI的药物并不经常导致严重DILI；包括多达几千例受试者暴露于一种新药的典型药物开发数据库也不会出现这样的病例。
然而，如果对临床和实验室数据进行评价，从而找到可能并不严重的较轻微损伤、但可预示能引起更严重损伤的证据的话，那么数据库确实经常可以提供药物引起严重DILI潜力的证据。
本指南提供了一种方法，可用于区别确定药物可能导致显著肝毒性的DILI信号与提示药物不具有这一潜力的信号。
晚期肝细胞癌临床试验终点技术指导原则2020年11月目录一、背景 (2)二、晚期肝细胞癌常用终点指标 (4)三、探索性试验设计及终点考虑 (9)四、关键注册试验设计及终点考虑 (14)五、结语 (18)一、背景肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全球第六大常见癌症，为癌症相关死亡原因的第四位。
中国HCC病例占全球病例的55%，为我国致死率第三位的高发肿瘤，由于HCC发病隐匿[1]，高达80%的患者在首次诊断时已属不可切除或发生转移的晚期阶段，总体上晚期HCC患者疾病进展迅速、预后较差，5年生存率仅12.1%[2]，我国晚期HCC 的中位生存时间不到1年[3,4,5,6]，改善生存状态一直是晚期HCC重要的治疗目标，因此，在治疗晚期HCC新药研发中，总生存期（overall survival,OS）一直是最常用的主要研究终点，为临床获益的金标准。
伴随新药研发进展，部分新药在早期研发阶段显示出了突破性的疗效，晚期HCC患者的OS不断延长，对晚期HCC 的临床试验设计和终点选择带来了挑战。
研究者和申办方都希望通过合理的替代指标和创新的试验设计来支持新药注册，包括替代终点、中间临床终点和采用其他创新终点的试验设计。
现有的指导原则内容尚不能涵盖和专门针对晚期HCC 的临床试验终点的选择与考虑，本文旨在阐述当前晚期肝细胞癌临床试验终点的一般性设计与审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在晚期HCC临床试验设计和终点选择方面提第3页/共20页供参考，提高研发效率，使患者早日获益。
本指导原则适用于支持晚期HCC适应症注册的临床试验设计及其终点选择。
本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（international conference for harmonization，ICH）所发布的E81、E92、E103和E174等指导原则，以及国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》和《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》等相关内容。
本指导原则所涉及的观点代表当前NMPA对晚期HCC 临床试验设计和终点选择的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，鼓励研发人员探索科学创新的终点和试验设计，并及时与NMPA的审评部门沟通和交流。
二、晚期肝细胞癌常用终点指标目前晚期HCC临床试验中广泛应用的研究终点主要包括三类，基于死亡事件的终点，如OS和OS率；基于肿瘤测量的终点，如客观缓解率（objective response，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、缓解持续时间（duration 1E8《General Considerations for Clinical Trials》2E9《Statistical Considerations in the Design of Clinical Trials》3E10《Choice of Control Group in Clinical Trials》4E17《General Principles for Planning and Design of Muti-Regional Clinical Trials》第4页/共20页of response，DOR）、至进展时间（time to progression，TTP）、无进展生存期（progression free survival，PFS）、至治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）等；基于症状评估的终点，如患者报告的终点（patient report outcome，PRO）和生活质量评分（quality of life，QoL）等。
上述终点的定义可参考NMPA已发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》和《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》。
（一）基于死亡事件的终点OS定义为从随机化至任何原因导致患者死亡的时间。
OS的判定精准可靠，不易偏倚，是当前晚期恶性肿瘤疗效评价的金标准。
既往晚期初治HCC患者的中位OS较短，常不足1年，因此OS是国际公认的晚期HCC关键注册临床试验的主要研究终点。
OS率定义为自随机化至指定时间点同一试验组内生存的受试者所占比例，为OS的中间临床终点。
在晚期HCC临床试验中，通常做为次要终点。
OS率对风险效应评估的敏感性受到时间点的影响，稳健性低于时间事件终点。
但随着当前免疫治疗的进展和对其作用特点认识的不断深入，发现某些免疫治疗的有效性在ORR方面并不突出，但部分获益患者可能长期生存，因此，1年或2年OS率已经逐渐成为重要的研究终点，以综合评价晚期HCC的长期生存获益。
第5页/共20页（二）基于肿瘤测量的终点1.实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）由于HCC治疗药物和病灶影像学评估的特殊性，在传统RECIST标准上，部分改良的RECIST标准被用于晚期HCC的疗效评估，如mRECIST或iRECIST等，结合HCC 的疗效评估和访视，衍生出ORR、DCR、PFS、TTP和TTF 等替代终点。
1.1实体瘤RECIST标准（目前为1.1版本）：该标准是基于细胞毒类药物对肿瘤疗效的评价而建立的，通过测量肿瘤的大小变化评估疗效，是目前广泛应用于实体瘤的疗效评价标准。
1.2mRECIST标准（改良RECIST标准）：在抗血管生成类新药研究中发现药物可以使肿瘤内部发生液化坏死，但肿瘤的体积并没有发生显著变化，因此采用传统的RECIST标准难以全面、精准地反映肿瘤组织对治疗的反应。
在2000年EASL和AASLD专家组共同制订了改良的疗效评价标准[7]，将功能成像技术与解剖学成像技术结合，采用动态CT 或MRI时动脉期显示造影剂摄取病灶，以存活肝脏肿瘤作为主要评估对象，排除坏死肿瘤的干扰，从而更加精准识别肿瘤的反应。
目前此标准在晚期HCC以抗血管生成为主要作第6页/共20页用的多靶点新药疗效评估中，已经逐渐推广应用。
1.3iRECIST标准（免疫治疗疗效评价标准）：由于免疫检查点抑制剂的使用起效缓慢而持久，采用传统RECIST标准可能低估免疫治疗的获益，不能客观评价其药物治疗的反应，从而引入的特定反映免疫治疗的疗效评价标准，尤其通过肿瘤负荷的变化反映肿瘤缓解或进展的关键问题。
由于iRECIST标准尚需更大样本和更长期的研究数据确证，加之可能会单药对比标准治疗和/或联合其他治疗，以及随机研究中对照组往往为现有的标准治疗，因此iRECIST标准多用于免疫治疗组中对假性进展的判定。
随着目前免疫治疗的研发进展，在实体瘤的免疫治疗评价中，以RECIST1.1的评价标准为基础，开发了免疫改良的疗效评价标准（imRECIST），将新病灶合并到总肿瘤负荷中进行评估，以允许在后续评估时确认影像学进展。
2.客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）由于ORR不包括疾病稳定（stable disease,SD）的病例，排除了疾病自然病程的影响，可以较为可靠地反映药物的近期抗肿瘤活性。
目前晚期HCC治疗手段仍以抗血管靶向药、免疫治疗和化疗为主，多项大型随机对照临床试验结果表明，由于现第7页/共20页有治疗的ORR多数较低（常低于30%），与OS的相关性不高，因此，ORR通常仅用在早期研究中评价疗效，通常不作为支持注册的关键临床研究的主要研究终点或者独立的主要研究终点。
3.无进展生存时间（PFS）和至疾病进展时间（TTP）无进展生存时间（PFS）与TTP相比，包括了任何原因导致的死亡，与OS的相关性较高，且不受后续治疗影响，是其他实体瘤随机对照设计临床试验的常用替代终点。
既往晚期HCC患者的总生存期不到1年[3,4,5,6]，PFS仅为3-6个月，新药对PFS有限的改善往往难以预测能否转化为可靠的总生存获益；另外，晚期HCC患者可以因为药物毒性、基础肝病或疾病进展等因素引起的肝功能恶化或相关并发症等导致死亡，因此，在早期研究中未显示出十分显著的PFS 获益前提下，较少采用PFS作为支持提前申报注册的关键研究的主要研究终点[8]。
4.至疾病进展时间（TTP）晚期HCC患者可以因为药物毒性、基础肝病或疾病进展等因素引起的肝功能恶化或相关并发症等导致死亡，虽然TTP可能比较精准地反映治疗的近期获益，但是由于TTP排除了死亡，与生存获益的相关性较低，因此不是晚期HCC 常用的主要研究终点，但在早期临床研究、中期或局部晚期第8页/共20页HCC局部治疗，如经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）的临床试验，以局部疗效为主要临床获益时，TTP也可作为重要的研究终点。
5.至治疗失败时间（TTF）至治疗失败时间（TTF）包括了全因治疗失败，虽然包括了死亡，但因晚期HCC患者存在基础肝病和可能一般状况较差，患者自身因素和药物作用等会共同影响TTF，降低了TTF与生存获益的相关性，因此，TTF通常不作为晚期HCC的主要研究终点。
（三）基于症状评估的终点患者的症状改善是直接的临床获益，肝细胞癌常用的生活质量量表，包括EORTC QLQ-C30、HCC专属问卷（QLQ-HCC18）和EQ-5D-3L/5L等，可对患者的症状改善进行评估；但是受到晚期HCC的基础肝病、疾病进展、治疗药物的毒性、量表的设计以及访视数据删失等多种因素的影响，因此，当前情况下，采用症状改善评估作为唯一主要研究终点，其结果的可靠性和稳健性尚不足以支持确证新药的有效性，可以作为次要研究终点。
三、探索性试验设计及终点考虑早期临床试验在新药临床研发过程中起着十分重要的作用，通过对晚期HCC肿瘤生物学特征和病理生理过程的深第9页/共20页入研究，结合药物的作用机制以及非临床研究结果，借鉴同类靶点药物的临床研发经验，选定适合的人群和最能体现新药作用特点的有效性研究终点进行探索性试验。
一方面为后续的关键试验的研究设计和终点选择提供重要依据，另一方面也能通过早期试验数据的有效性和安全性结果，决定加速临床试验或及时终止研发。
（一）人群选择关于诊断和基线肝功能方面，应选择经过病理组织学/细胞学检查确诊，或符合国家卫生健康委员会制定的《原发性肝癌诊断治疗规范》、《美国肝病学会(AASLD)2018肝癌诊断治疗指南》、《欧洲肝病学会EASL肝癌诊断治疗指南》和《中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌诊疗指南》等权威临床实践指南的临床诊断标准的HCC患者。
