大容量注射剂的风险分析和质量控制

浅谈大容量注射剂中间产品的质量控制郑光辉刘记妹（广东怡翔制药有限公司，广东广州511325）摘要：针对大容量注射剂中间产品的各个生产环节，通过原辅料的质量控制、纯化水与注射用水的质量控制、与药液接触的内包材的质量控制、中间产品的质量检验控制、活性炭的合理使用、灭菌温度与时间的控制等措施，以确保最终的注射剂成品质量满足临床使用要求，保证患者的用药安全。

关键词：大输液；中间产品；质量控制；原辅料；内包材0引言大容量注射剂又称大输液，它是一种一次性将大量的药液以一定速度的静脉滴注等方式直接进入患者体内的一种注射剂，具有疗效确切可靠、起效迅速、吸收过程短、无首过效应、生物利用率高等特点。

同时，大输液也可以作为各种注射剂载体，通过静脉滴注等方式，使药物快速、持续地发挥有效作用。

但是，由于它直接一次性将大量药液输入患者体内，避开了人体的正常生理屏障，因此会给患者带来极大的安全隐患，一旦用药不当或产品质量有异常，就会对患者的用药安全造成严重的后果。

GMP要求药品质量管理应贯穿于产品的整个生命周期。

要想确保产品合格和患者用药安全，就必须对大输液生产的各个环节进行严格的质量控制。

基于大输液的一些特点，结合笔者多年来的生产经验和GMP要求，本文将重点阐述如何控制大输液生产中的产品质量。

1原辅料的质量控制1.1原辅料的选择原辅料质量对大输液产品质量影响较大[1]。

大输液生产企业用到的原辅料必须通过合法合规渠道购进，并且经过国家药监部门批准，要求对方提供诸如《营业执照》、GMP/GSP证书、产品质检报告、质量标准等证照和资料信息，尽量选择市场口碑好、规模大的一些供应商，建立长期稳定的供应关系，必要时对生产厂家进行现场质量审计。

市场有变化或产品质量出现异常时，对需要更换的供应商进行质量评估和风险评估，同时做好使用变更后的原辅料生产出的产品稳定性考察工作，并到国家药监部门对变更的供应商进行备案。

1.2原辅料的使用为保证产品质量，制剂生产企业应对每批进厂的原辅料进行检验，尤其要严格控制原料的含量、水分、重金属、颜色、酸碱度等指标，要求各质量指标不得低于《中国药典》（2015版）的检验要求，必要时制剂生产企业可制定高于法定标准或物料质量标准的企业内控标准。

1目的：描述公司大容量注射剂车间进行风险评估所使用的方法及所获结果；风险评估所获结果能够评估确认车间相关潜在风险，以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。

因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。

2.范围包括大容量注射剂车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。

据此，验证主计划范围如下：2.1安装在该车间的工艺设备（包括其相关控制系统）。

主要工艺设备如下：配料罐、精洗灌装机、脉动真空灭菌柜、干热灭菌柜、水浴灭菌柜、胶塞清洗机、轧盖机、包装设备。

2.2生产产品所使用的新关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、氮气、压缩空气、空调系统3风险评估进行风险评估所用的方法使用FMEA工具。

3.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

3.2 风险判断：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。

3.2.1风险严重性等级划分：高：如果没有进行适当控制和规避，就会造成无法接受、无法解释、无法补救的严重后果的风险。

中：有一定的危害性，但是可以采用相应措施补救的风险。

低：危害性比较低，可以采取相应措施予以控制和规避的风险。

3.2.2风险可能性等级划分：高：该类风险经常发生，频率比较高。

中：该类风险有时发生，频率一般。

低：该类风险较少发生，频率比较低。

3.3.3 可发现性等级划分;低：不存在能够检测到错误的机制中：通过应用每批的常规手动控制或分析，可检测到错误高：自动控制装置到位，监测错误或错误明显3.3风险评价：高风险：此为不可接受风险。

必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。

验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。

中等风险：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。

所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。

低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。

大容量注射剂的质量检查项目一、引言随着医疗技术的不断发展，大容量注射剂在临床上的应用越来越广泛。

但是，由于其容量大、药物复杂，质量检查难度较高。

因此，对于大容量注射剂的质量检查项目需要进行详细的探讨。

二、外观检查外观检查是大容量注射剂质量检查的首要项目。

包括以下几个方面：1. 瓶身：瓶身应该无裂纹、无污染、无变形等缺陷；2. 瓶塞：瓶塞应该无裂纹、无变形等缺陷；3. 悬挂钩：悬挂钩应该完整，不能有裂纹；4. 标签：标签应该清晰明了，不易脱落。

三、容积误差检测1. 容积误差是指实际注入液体与标称容积之间的偏差值。

在每批次生产时都需要进行检测。

2. 检测方法：取样品10支进行称重和计算实际容积，计算出平均值和标准偏差。

四、pH值检测1. pH值是指溶液的酸碱度，是影响药物稳定性和安全性的重要因素。

2. 检测方法：取样品10支进行测定，计算出平均值和标准偏差。

五、透明度检测1. 透明度是指药液的透明程度，是反映注射剂质量好坏的重要指标之一。

2. 检测方法：取样品10支进行检测，计算出平均值和标准偏差。

六、微生物限度检测1. 微生物限度是指在一定体积内允许存在的微生物数量。

大容量注射剂中微生物污染会对患者造成极大危害。

2. 检测方法：采用菌落计数法进行检测。

取样品10支进行检测，计算出平均值和标准偏差。

七、金属杂质检测1. 金属杂质会对人体造成伤害。

因此，大容量注射剂中金属杂质含量需要严格控制。

2. 检测方法：采用原子吸收光谱法进行检测。

取样品10支进行检测，计算出平均值和标准偏差。

八、总结以上是大容量注射剂质量检查项目的详细介绍，这些项目都是为了保证大容量注射剂的质量和安全性。

在生产过程中，需要严格按照相关规定进行操作，确保每批次产品符合标准要求。

同时，在使用过程中也需要注意药品的保存和使用方法，避免对患者造成不必要的伤害。

注射剂质量风险管理知识注射剂质量风险管理是指对注射剂生产、运输、存储和使用过程中可能出现的质量风险进行有效的管理和控制，以确保注射剂的质量安全。

首先，注射剂生产过程中应严格执行GMP（Good Manufacturing Practice）要求，确保每个环节的操作符合标准。

包括原料采购、生产设备的维护和清洁、生产操作的规范等。

同时，应建立质量控制系统，对每个生产步骤进行记录和检验，并留存样品供后期检测和追溯。

其次，注射剂的运输过程中需要注意温度、湿度、光照等因素的控制。

药物的质量易受环境条件的影响，特别是在运输过程中，如果无法保持合适的环境条件，可能会导致药物的质量受损。

因此，运输过程中应选择合适的包装材料和保护措施，确保药物质量的稳定性和安全性。

注射剂在存储过程中也需要进行有效的管理和控制。

药物的存储环境应符合标准，避免受到高温、潮湿、阳光直射等不利因素的影响。

同时，应制定合理的库存管理制度，保证存储的注射剂按期使用，避免质量问题的发生。

在注射剂的使用过程中，医务人员应严格按照操作规程进行操作，避免任意更换药物、过量使用、不当保存等情况发生。

此外，还需要定期对注射剂的使用情况进行回顾和评估，及时发现并排除潜在的质量问题。

最后，对于已经上市的注射剂，应建立完善的药物不良反应监测体系，及时收集和分析相关数据，发现质量问题后能够及时采取措施，保障患者的用药安全。

总之，注射剂质量风险管理是一个非常重要的环节，它涉及生产、运输、存储和使用等多个环节，需要各个环节的相关人员密切合作，共同确保注射剂的质量安全。

通过严格遵守标准和规程，采取有效的管理措施，可以降低质量风险，保障患者的用药安全。

（续）注射剂质量风险管理是一个综合性的工作，旨在确保注射剂的质量安全，防范可能的质量风险，并及时采取措施进行管理和控制。

在注射剂质量风险管理中，以下几个方面尤为重要。

首先，注射剂的原材料采购是关键的环节之一。

优质的原材料是保证注射剂质量的基础，因此在采购过程中，应严格遵守相关标准和规范，确保原材料的质量符合要求。

大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法一、大容量注射剂的剂型特点和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，导致：(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；(3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高；(4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌；(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；(6)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。

GMP的很多基本要求，以及对无菌制剂的特殊要求，对本剂型而言需要特别关注并从严掌握。

二、生产工艺流程大容量注射剂的生产工艺流程图（略）(一)原料称重在D级区进行。

应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。

称量器具的量程应适用。

同一批产品使用的多种原料应集中存放。

应由中间控制人员对称好的物料及重量进行双重复核。

技术先进的企业已采用计算机化的自动物料识别一重量控制系统代替人工复核。

(二)配制1．浓配和稀配我国大部分企业采用浓配一稀配两步。

通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的杂质，如细菌内毒素。

但该工艺有明显的缺点：①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去；②容易污染洁净区和空调净化系统。

从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。

2．一步配制法目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺，而采用不加活性炭的一步配制工艺。

一步配制法避免了传统工艺的风险。

采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶，使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。

原料生产企业还应采取防止微生物污染的措施，能稳定可靠地供应微生物和细菌内毒素污染受控的原料。

配制投料过程中应通过收集核对物料标签等措施进行投料复核，保证原辅料按要求加入。

大容量注射剂工艺风险点
本次风险评估结论：主要高风险点存在于配料、洗瓶、胶塞清洗、灌装、灭菌、注射用水系统，生产中应做为检查监控的重点，车间质监员应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在每批的生产中检查记录。

对所有已知的风险均采取了针对性措施：硬件方面从设计、安装杜绝风险的发生，软件方面通过文件规定、培训、检查监控来降低风险。

所有工艺设备和设施是为消除、控制上述风险设计并建设的。

所有生产设备和工艺都经过了验证，并规定了再验证周期。

公司的管理团队有丰富的注射剂生产管理经验和专业技术知识，有能力控制各种偶发的质量风险，保证有质量风险的产品不流入市场，产品的质量风险是完全可以控制的。

大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法一、大容量注射剂的剂型特点和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，导致：1发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；2降卑微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；3厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、本钱高；4生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌；5工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；6大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。

GM以上并至少保持1小时，可以杀灭生长态的微生物。

但该方法无法保证杀灭细菌芽孢，可靠性较差，已趋于淘汰。

②过热水灭菌采用的冷却介质即经过腔室-参加热交换器-冷却热交换器-腔室循环的纯化水。

在产品灭菌阶段该纯化水自身也被灭菌，在封闭状态下冷却后依然保持无菌，是最可靠的防止产品二次污染的设计。

③如果能对所有产品进行检漏，确保有密封缺陷的产品能被剔除，那么可不控制产品冷却水的微生物污染。

六灯检通过灯检剔除个别有异物的产品。

应通过生产工艺及其控制保证产品中有异物的概率很低。

灯检仅为防止有异物产品上市的最后措施。

七包装产品经贴标签、装箱后成为成品。

包装线最重要的是防止混淆。

应确保标签正确，批号、生产日期和有效期等信息准确。

产品数、标签消耗数等应合理平衡。

为防止混淆，包装区应防止无关人员进入。

三、工艺布局大容量注射剂因加工处理的物料量大，在布局时应注意生产现场有足够的空间满足人流和物流的合理流动。

布局图〔略〕传统灌封工艺包括洗瓶，灌装，加塞三个步骤。

通常洗瓶结束到密封完成需要数秒乃至数十秒的时间，来自环境的微粒和微生物污染的风险较大，应采用C级背景的局部A级保护暴露的容器和药液。

输液瓶经最终清洗后由A级层流保护的传送带送入灌装机。

欧盟GM40m3l药液，那么说明生产过程整体上微生物污染风险控制措施是有效的。

6微生物耐热性检查从灭菌原理可知，产品无菌保证水平不仅与灭菌前产品中的污染菌数量有关，也与污染菌的耐热参数相关。

可灭菌大容量注射剂(大输液)可灭菌大容量注射剂又名大输液、输液剂。

是指将配制好的药液灌入大于50ml的输液瓶或袋内，加塞、加盖、密封后用蒸汽热压灭菌而制备的灭菌注射剂。

常用的输液瓶的玻璃瓶和塑料瓶两种。

重点介绍玻璃瓶装的大容量注射剂的实施要求。

制剂管理要点1. 配制：本工序包括称量、浓配、稀配及半成品检验、过滤等过程。

(1) 称量1)配料前核对原辅料品名、规格、批号、生产厂及数量，并应具有原辅料检验报告单。

调换原辅料生产厂及特殊品种需有小样试制合格报告。

2)原辅料投料量的计算、称量及投料必须复核，操作人、复核人均应在原始记录上签名。

3)剩余的原辅料应封口贮存，在容器外标明品名、批号、日期、剩余量及使用人签名。

4)天平、磅秤每次使用前应校正，并定期由法定部门专人校验、做好记录。

(2) 配制及过滤1) 每个配制罐须标明配制液的全名、规格和批号。

2)板柜过滤机应每次过滤完毕，立即清洗，按清洁操作规程处理。

药液终端用孔径为0.45～0.65μm的滤膜过滤。

3)接触药液的一切容器具，使用前后都必须用注射用水清洗。

更换品种或停用一天以上时必须以清洁剂处理，再以注射用水洗涤至清洁。

4)使用微孔滤膜时先用注射用水漂洗至无异物脱落，并在使用前后作起泡点试验。

5)药液经含量、pH值半成品检验合格后方可精滤。

调整含量须重新测定。

精滤药液经澄明度检查合格后才能灌装。

6)使用的注射用水在80℃以上保温下其贮存时间不宜超过12h。

7)直接与药液接触的惰性气体，用前需经净化处理，其所含微粒量要符合规定的洁净度要求。

2. 洗瓶(1) 瓶子在准备室除去外包装后送至粗洗室。

(2) 选用适当的去污剂，用饮用水精洗，用纯水洗涤内外壁，再用澄明的纯水精洗，最后用孔径为0.45μm滤膜滤过的注射用水洗净。

(3) 定时检查洗瓶质量。

3. 灌装灌装机上盛装药液的容器、管道和管件使用前应以注射用水洗净，更换产品需用清洁剂处理。

软管应选用不落微粒者，特殊产品专用。

大容量注射剂生产过程中不溶性微粒的控制0 引言大容量注射剂也称大输液，属于临床上很常见的药物制剂，药物利用静脉滴注进入患者血液，因为过程中没有吸收作用，因此具有显著的效果。

然而假如静脉输液中夹杂了不溶性微粒等其他一些杂质，这对于患者的生命安全而言，会产生巨大的影响。

微粒的控制是输液质量控制的关键构成要素，在大输液的生产过程中必须被特别的注意[1] 。

1不溶性微粒的构成以及危害性大多数的不溶性微粒通常是一些无法代谢物质，一旦其直径在60um 之下，肉眼很难发现，即便是一些合格的产品中或多或少都会被微粒污染。

微粒的主要是由碳酸钙，氧化锌，以及玻璃屑等其他一些类似的物质构成。

因此其对于输液会产生一些不利反应，譬如热原反应，过敏反应以及其他静脉炎等相关的病症。

2输液生产中导致微粒污染的因素具体来看，其污染的主要因素可以从以下方面进行入手分析：首先是不合适的过滤装置以及操作措施，滤膜比较薄的情况，一旦滤膜两边的压力出现巨变的话，很容易使得滤膜出现破裂，降低过滤的成功率；其次是容器的因素，使用一些老旧的输液瓶以及容器没有清洗干净的话，都会出现一定程度的微粒污染。

另外胶塞的质量对于输液微粒的质量也有显著的影响。

尽管目前塑料输液袋主要由聚氯乙烯膜制作的，但是其中含有大量的增塑剂以及稳定剂，同时塑料具有透水性的特点，因此过程中也会产生较多的不利因素；最后是生产环境，灌装机上同药液相接触的容器，关键不干净，灌装间空气蕴含大量的尘粒，在一定程度对产品的质量造成影响[2] 。

3大输液中微粒的控制措施和手段具体可以以下方面入手进行控制：首先选择优良的原材料同时经过科学的处理，输液瓶在使用之前，必须使用一定的洗涤剂进行清洗，同时使用过滤膜将过滤的水对其进行清洗。

胶塞对于输液的微粒影响也比较大，因此在胶塞的选择上，应该选择一些化学稳定性强的卤化丁基胶塞。

现多为氯化或溴化丁基胶塞，在使用之前进行相关的处理。

一般用注射用水漂洗，在漂洗时防止过度清洗。

注射剂类药品生产风险防控检查的分析与改进对策摘要：注射剂类药品在临床应用较为广泛，是西药治疗疾病的主要方法。

正是因为注射剂类药品具有广泛的应用性，在生产的过程中要充分重视其安全风险和质量控制水平，全面防范注射剂类药品生产过程中可能存在的质量风险和不安全因素，才能保障注射剂类药品拥有良好的生产质量。

本研究主要探索在注射剂类药品生产过程中其相应的风险防控检查现状，并结合风险防控过程中存在的不足之处提出针对性的改善对策，希望能够为注射剂类药品的风险防控水平提升、保障注射剂类药品拥有更良好的药品质量提供指导和经验借鉴。

关键词：注射剂类药品；风险防控；质量控制引言：注射剂类药品在临床中使用的量非常大，而该药品在生产的过程中其工艺较为复杂，任何一个环节的质量管理不到位都会导致注射剂类药品在生产的过程中产生质量风险，也正是因为这些原因使得注射剂类药品成为了药品生产过程中的高风险品种。

因此为了进一步提升注射剂类药品的生产质量，结合注射剂类药品的生产特点和工艺实施情况，分析风险防控存在的不足之处，进而针对性地制定出风险防控的优化对策，为注射剂类药品的质量风险防控，提供指导和借鉴，对于促进注射剂类药品的生产质量提升有非常重要的现实意义。

一、注射剂类药品生产风险防控检查过程中存在的问题分析（一）药品无菌工艺模拟试验存在的不足在注射剂类药品生产的过程中，无菌工艺模拟试验是评价生产过程无菌水平的重要方法，该方法在实施的过程中就是借助于培养基或者是其他介质模拟用于注射剂类药品生产等相关制剂和原料分析其在生产过程中的无菌操作情况，并结合其结果分析无菌保障水平。

然而在部分企业进行注射剂类药品生产的过程中存在着所用的培养基方案设计不合理，或者是在进行工艺模拟的过程中相关的操作方法和污染防范调查不到位的现象。

较为常见的问题主要体现在采用培养基模拟灌装试验的过程中，没有充分结合灌装数量进行分析，导致灌装数量达不到实验模拟要求不能有效完成各项干预活动，最终使得在干预活动实施的过程中部分干预活动未进行灌装，所完成的灌装试验在取样方面存在的不合理现象，严重影响到研究结果的准确性。